© Borgis - Nowa Medycyna 4/2006, s. 66-70
*Janusz Fornalski
Gojenie się ran z bliznowaceniem – metody terapeutyczne
Wound healing with hypertrophic scars – treatment metods
NZOZ Poradnia Dermatologiczna Tomaszów Lubelski
Kierownik Poradni: lek. med. Janusz Fornalski
Streszczenie
Hypertrophic scars and keloids are mostly an aestethic problems. In some cases they can impair function of affected region and therefore need treatment. Although the basis for keloid and hypertrophic scar formation has not been fully delineated, an imbalance of matrix degradation and collagen biosynthesis resulting in excess accumulation of collagen in the wound has been postulated to be the primary biochemical features of these skin lesions. Fibroblasts construct new extracellular matrix components, initiate collagen synthesis, and provide wound edge tension through contractile proteins, actin, and desmin. Keloid and hypertrophic scar-derived fibroblasts produce increased amounts of collagen per cell compared with normal fibroblasts. Thus, suppression of the overwhelming and uncontrolled fibroblast activity in keloids and hypertrophic scars may be essential in therapeutic approaches to this abnormal wound response.
Choosing a treatment modality depends upon careful clinical evaluation of the scar and knowledge of the healing properties of the patient.
Hypertrophic scars and keloids can be treated with either surgical or non surgical techniques. Most popular nonoperative treatment techniques of scar management are application of silicone gell, pressure, intralesional triamcinolone acetonide injections, cryosurgery, radiotherapy. Additional treatment modalities are intralesional injections 5-FU, Mo or Verapamil.
Podstawowym zadaniem skóry jest ochrona całego organizmu przed działaniem czynników środowiska.
Utrata integralności lub większej partii skóry jako efekt uszkodzenia lub choroby może prowadzić do znacznych zaburzeń a nawet śmierci. Naczelnym celem leczenia rany jest szybkie jej zamknięcie i wytworzenie funkcjonalnej i satysfakcjonującej estetycznie blizny. Niekiedy jednak powstają blizny przerosłe, które w skrajnych przypadkach mogą powodować dysfunkcję narządów. Jak przebiega prawidłowe gojenie i co doprowadza do przerostu blizn?
Biologia gojenia się ran na powierzchni skóry i błon śluzowych
Powstawanie blizny jest dynamicznym, interaktywnym procesem, w którym biorą udział rozpuszczalne mediatory, komórki krwi, macierz pozakomórkowa i komórki tkanki łącznej. W powstawaniu blizny wyróżniamy trzy fazy, które nakładają się w czasie: zapalną, powstawania tkanki i modelowania tkanki.
Stan zapalny
Uszkodzenie tkanki wywołuje rozerwanie naczyń krwionośnych z następowym krwawieniem. Skrzep przywraca hemostazę i tworzy prowizoryczną macierz zewnątrzkomórkową potrzebną do migracji komórek. Płytki krwi nie tylko uczestniczą w formowaniu czopa hemostatycznego, ale wydzielają szereg mediatorów niezbędnych do wygojenia rany takich jak: płytkopochodny czynnik wzrostu, który uaktywnia makrofagi i fibroblasty. Niemniej jednak obecność płytek nie jest niezbędna w procesie naprawy uszkodzeń skóry. Szereg naczynioaktywnych mediatorów i czynników chemotaktycznych jest generowanych przez koagulację i uszkodzone bądź pobudzone komórki tkanki łącznej i aktywuje szlak dopełniacza. Te substancje wywołują początkowo poprzez diapedezę, a następnie chemotaksję, migrację leukocytów do miejsca zranienia.
Napływające neutrofile oczyszczają miejsce rany z obcych elementów i bakterii, a wyładowane tymi substancjami tworzą strup lub są fagocytowane przez makrofagi. W odpowiedzi na specyficzne chemoatraktanty takie jak: fragmenty białek macierzy zewnątrzkomórkowej, TGFβ ( transforming growth factor β) i chemotaktyczną proteinę monocytów, te ostatnie naciekają na brzegi rany i stają się aktywowanymi makrofagami, które uwalniają czynniki wzrostu takie jak: PDGF ( platelet-derived growth factor) i VEGF ( vascular endothelial growth factor), które inicjują formowanie struktury tkanki. Makrofagi wiążą się ze specyficzną proteiną macierzy poprzez swój integrynowy receptor. Zapoczątkowuje to stymulację makrofagów do fagocytozy mikroorganizmów i fragmentów macierzy (1, 2).
Przyleganie do macierzy pozakomórkowej stymuluje monocyty do przejścia metamorfozy w makrofagi zapalne albo naprawcze. Przyleganie indukuje monocyty i makrofagi do uwalniania: czynnika stymulującego klony CSF1 – cytokinę niezbędną do przeżycia tych komórek, TNFα – silną cytokinę prozapalną i PDGF – silny czynnik chemotaktyczny i mitogenny dla fibroblastów. Inne ważne cytokiny aktywowane przez monocyty i makrofagi to: TGFα, interleukina 1, TGFβ i insulinopodobny czynnik wzrostu (2). Monocyto i makrofagopochodne czynniki wzrostu są na pewno niezbędne do inicjacji i rozprzestrzeniania się formowania nowych tkanek w obrębie rany, ponieważ pozbawione makrofagów zwierzęta wykazują defekt leczenia ran. Zatem makrofagom przysługuje rola nadrzędna pomiędzy procesem zapalnym a naprawczym.
Epitelizacja
Reepitelizacja rany zaczyna się w kilka godzin po uszkodzeniu. Komórki naskórkowe z przydatków skóry takich jak mieszki włosowe szybko przechodzą do skrzepu i podścieliska w obrębie rany. W tym samym czasie w komórkach ulega przebudowie charakterystyczny fenotyp poprzez zanik wewnątrzkomórkowych tonofilamentów, rozpad większości desmosomów, które warunkowały fizyczne przyleganie pomiędzy komórkami oraz formowanie filamentów aktynowych, dzięki którym możliwy jest ruch komórek. Ponadto komórki skóry i naskórka nie przylegają dłużej do siebie, ponieważ ulegają zanikowi połączenia hemidesmosomalne pomiędzy naskórkiem i błoną podstawną, dzięki czemu możliwe jest horyzontalne przemieszczanie się komórek naskórka. Ekspresja receptorów integrynowych na komórkach naskórka umożliwia im różnorodne oddziaływanie z białkami macierzy pozakomórkowej takimi jak: fibronektyna i vitronektyna, które są przemieszane w podścielisku brzegów rany z kolagenem typu I. Migrujące komórki epidermalne odseparowują w obrębie rany wysuszony skrzep od pozostałych tkanek.
Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej, która jest potrzebna, jeżeli komórki naskórka migrują pomiędzy skórą właściwą a skrzepem fibrynowym, zależy od produkcji kolagenazy przez komórki epidermalne. Aktywator plazminogenu aktywuje kolagenazę 1 i przez to ułatwia degradację kolagenu i innych białek macierzy zewnątrzkomórkowej.
Jeden do dwóch dni po uszkodzeniu komórki naskórka w obrębie brzegów rany zaczynają proliferować. Istnieje szereg możliwych czynników stymulujących do migracji i proliferacji komórki naskórka w trakcie reepitelizacji, jednak żadnemu nie przypisuje się roli dominującej. Nieobecność pokrewnych linii komórkowych w brzegu zranienia może sygnalizować migrację i proliferację komórek. Miejscowe uwalnianie czynników wzrostu i zwiększona ekspresja ich receptorów może stymulować te procesy. Wiodące działanie wykazują: EGF, TGFα i KGF(keratinocyte growth factor). Komórki epidermalne potrzebują do prawidłowego funkcjonowania przywrócenia na nowo trwałego powiązania z błoną podstawną i poniżej położoną skórą właściwą.
Tworzenie tkanki ziarninowej
Nowy zrąb, często nazywany tkanką ziarninową, zaczyna zarastać przestrzeń rany około 4 dnia po zranieniu. Zaopatrują go liczne nowe kapilary. Makrofagi, fibroblasty oraz naczynia krwionośne przemieszczają się w obręb rany w tym samym czasie. Makrofagi stanowią stałe źródło czynników wzrostu, niezbędnych do stymulowania fibroplazji i angiogenezy. Fibroblasty produkują nową substancję międzykomórkową, niezbędną do podtrzymania wzrastających komórek, a naczynia krwionośne zapewniają tlen i składniki odżywcze, konieczne do podtrzymania szybkiego metabolizmu komórek.
Czynniki wzrostu a szczególnie PDGF I TGFβ 1, w połączeniu z cząstkami macierzy prawdopodobnie stymulują fibroblasty tkanek otaczających do proliferacji i ekspresji potrzebnych receptorów integrynowych i migracji w obręb rany. Rzeczywiście PDGF przyspiesza gojenie się ran odleżynowych oraz owrzodzeń cukrzycowych, a FGF był stosowany z dobrymi rezultatami w leczeniu odleżyn.
Elementy strukturalne nowo powstałej macierzy komórkowej określanej jako macierz tymczasowa biorą udział w formowaniu tkanki ziarninowej tworząc rusztowanie dla przemieszczających się komórek. Te elementy zawierają fibrynę, fibronektynę i kwas hialuronowy. Zależność między pojawieniem się fibronektyny i właściwego receptora integrynowego, który wiąże fibronektynę, fibrynę albo obie na fibroblastach jest czynnikiem limitujący formowanie ziarniny. Fibroblasty są odpowiedzialne za syntezę, gromadzenie i remodeling substancji zewnątrzkomórkowej. Odwrotnie, substancja międzykomórkowa ma dodatni lub ujemny wpływ na zdolność fibroblastów do syntezy, gromadzenia, remodelingu i ogólnie oddziaływania z macierzą.
Przemieszczanie się komórek do wnętrza skrzepu po krzyżujących się włóknach fibryny lub w obrębie ciasno splecionej macierzy międzykomórkowej wymaga aktywnego systemu proteolitycznego, który może torować szlak dla migrujących komórek. Wypełniają tę funkcję różnorodne, związane z fibroblastami enzymy takie jak plazmina.
Po przemieszczeniu się w obręb rany fibroblasty zaczynają syntezę macierzy zewnątrzkomórkowej. Tymczasowa substancja międzykomórkowa jest stopniowo zastępowana kolagenem, możliwe jako rezultat aktywności TGF β1 (2).
Jednocześnie bogata w kolagen macierz zostaje odkładana w obrębie rany, fibroblasty przestają produkować kolagen a bogatokomórkowa tkanka ziarninowa zostaje zastąpiona przez relatywnie ubogokomórkową bliznę. Komórki w obrębie blizny na skutek nieznanego sygnału ulegają apoptozie. Dysregulacja tego procesu przejawia się chorobami włóknienia takimi jak bliznowacenie i twardzina.
Neowaskularyzacja
Tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest nieodzowne do podtrzymania nowo utworzonej tkanki ziarninowej. Angiogeneza jest całościowym procesem przebiegającym w obrębie macierzy zewnątrzkomórkowej rany i polegającym na migracji i mitogenym stymulowaniu komórek endotelialnych.
Indukcję angiogenezy początkowo wiązano z FGF ( fibroblast growth factor). Obecnie aktywność angiogenną stwierdzono w odniesieniu do VEGF, TGFβ, angiogeniny, angiotropiny, angioproteiny 1 i trombospondyny. Niskie stężenie tlenu i wysoki poziom kwasu mlekowego mogą stymulować angiogenezę. Wiele z tych cząstek wywiera modulujacy wpływ poprzez stymulację makrofagów oraz komórek endotelialnych do produkcji FGF i VEGF. Zaktywowane komórki naskórka w obrębie rany produkują znaczne ilości VEGF. FGF najsilniejszy efekt angiogenny wykazuje w pierwszych 3 dniach od powstania rany, natomiast VEGF jest najważniejszy podczas formowania ziarniny, czyli między 4 a 7 dniem tworzenia blizny (1).
Dodatkowo do aktywności czynników angogennych są niezbędne: odpowiednia substancja miedzykomórkowa oraz receptory śródbłonkowe na tymczasowej macierzy. Angiogeneza zdaje się zależeć od aktywności receptorów fibronektyny na komórkach śródbłonka, zewnątrznaczyniowa fibronektyna może działać jako kanał do migracji komórek endothelium do wnętrza rany. Aktywność proteaz jest niezbędna dla angiogenezy.
Seria zdarzeń wiodących do angiogenezy wydaje się przedstawiać następująco. Uszkodzenie powoduje destrukcję tkanki i doprowadza do hipoksji. Czynniki angiogenne takie jak kwaśny i zasadowy FGF są natychmiast uwalniane z makrofagów i produkcja VEGF przez komórki epidermalne jest stymulowana przez hipoksję. Enzymy proteolityczne uwalniane do tkanki łącznej powodują degradację białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Fragmenty tych białek stymulują migrację monocytów krwi obwodowej do miejsca zranienia, gdzie stają się zaktywowanymi makrofagami i uwalniają czynniki angiogenne. Szereg makrofagopochodnych czynników angiogenezy takich jak zasadowy FGF stymuluje komórki endotelialne do uwalniania aktywatora plazminogenu i prokolagenazy. Aktywator plazminogenu konwertuje plazminogen do plazminy a prokolagenazę do aktywnej kolagena-zy, następnie te zaś powodują rozkład błony podstawnej. Defragmentacja błony podstawnej pozwala komórkom śródbłonka stymulowanym czynnikami angiogenezy do migracji i formowania nowych naczyń krwionośnych w obrębie uszkodzenia. Zaraz po wypełnieniu miejsca zranienia tkanką ziarninową angiogeneza ustaje i liczne z nowo powstałych naczyń ulegają zanikowi jako efekt apoptozy. Ta programowana śmierć komórek jest regulowana prawdopodobnie przez szereg elementów macierzy takich jak trombospondyna 1 i 2 i czynników antyangiogennych typu angiostatyna, endostatyna czy angioproteina 2. Zwiększona aktywność kaspazy 9 i 3 powoduje zwiększenie apoptozy komórek, co w efekcie jest jednym z czynników powstawania keloidów (3).
Kontrakcja blizny i przebudowa substancji zewnatrzkomórkowej
Kurczenie się blizny jest wynikiem doskonale zorgaznizowanych interakcji pomiędzy komórkami, substancją zewnątrzkomórkową i cytokinami. W okresie drugiego tygodnia zdrowienia fibroblasty nabywają cech miofibroblastów z charakterystycznymi, dużymi wiązkami mikrofilamentów zawierajacych aktynę rozmieszczonymi wzdłuż błony cytoplazmaycznej oraz w obrębie połączeń międzykomórkowych. Pojawienie się miofibroblastów koreluje z rozpoczęciem procesu kurczenia się blizny, związanym z upakowywaniem tkanki łącznej. Kontrakcja blizny wymaga stymulującego działania TGFβ1 i β2 oraz płytkopochodnego czynnika wzrostu (1, 2).
Przebudowa kolagenu w trakcie przejścia od tkanki ziarninowej do blizny zależy od proporcji procesu syntezy do katabolizmu kolagenu. Degradacja kolagenu w obrębie blizny jest kontrolowana przez szereg enzymów proteolitycznych, nazywanych metaloproteinazami macierzy, które są wydzielane przez makrofagi, komórki nabłonka i endothelium, jak również przez fibroblasty.
Blizna osiąga jedynie ok. 20% swojej ostatecznej wytrzymałości w przeciągu pierwszych trzech tygodni, w trakcie których kolagen jest nagromadzany stosunkowo szybko i jest przemodelowywany poprzez kontrakcję blizny. Następnie wzrost wytrzymałości blizny przebiega znacznie wolniej. Związane jest to głównie z wolniejszym wytwarzaniem kolagenu, a przede wszystkim z wolniejszą jego przebudową, przejawiającą się tworzeniem większych pęczków i sieciowaniem. Ostatecznie blizna wykazuje maksymalnie ok. 70% wytrzymałości prawidłowej skóry.
Nieprawiłowe gojenie się ran
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Fritsch C., et al.: Photodynamic Therapy in Dermatology. Archives of Dermatology, 1998, 134(2). 2. Ceburkov O., Gollnick H.: Photodynamic therapy in dermatology. Eur. J. Dermatol., 2000, 10: 568-76. 3. Kormeili T., et al.: Topical photodynamic therapy in clinical dermatology. British Journal of Dermatology 2004, 150(6). 4. Babilas P., et al.: Photodynamic therapy in dermatology - an update, Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine, 2005, 21(3). 5. Morton C.A., et al.: Guidelines for Topical Photodynamic Therapy: Report of a Workshop of the British Photodermatology Group. British Journal of Dermatology. l 2002, 14. 6. Podbielska H., et al.: Diagnostyka i terapia fotodynamiczna. Jeleńska-Hombek W. (red) Urban &Partner, Wrocław 2004.7. Wennberg A.M., et al.: Treatment of superficial basal cell carcinomas using topically applied delta-aminolaevulinic acid and a filtered xenon lamp. Archives of Dermatological Researches, 1996, 288(10). 8. Dijkstra A.T., et al.: Photodynamic therapy with violet light and topical ä-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen´s disease and basal cell carcinoma. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2001, 15(6). 9. Szeimies R.M., et al.: Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for actinic keratosis: A prospective, randomized study. Journal of the American Academy of Dermatology, 2002, 47(6). 10. Baas A.E., et al.: Photodynamic therapy with meta-tetrahydroxyphenylchlorin for basal cell carcinoma: a phase I/II study. British Journal of Dermatology, 2001, 145(1). 11. Armenakas A., Geronemus R.G.: Laser-Mediated Photodynamic Therapy of Actinic Keratoses. Archives of Dermatology, 2003, 139(10). 12. Salim A., et al.: Therapeutics Randomized comparison of photodynamic therapy with topical 5-fluorouracil in Bowen´s disease. British Journal of Dermatology, 2003, 148(3). 13. Marmur E., et al.: A Review of Laser and Photodynamic Therapy for the Treatment of Nonmelanoma Skin Cancer. Dermatologic Surgery, 2004, 30(2). 14. Coors E.A., Von Den Driesch P.: Topical Photodynamic Therapy for Patients With Therapy-Resistant Lesions of Cutaneous T-Cell Lymphoma. Journal of the American Academy of Dermatology, 2004, 50(3): 363-367. 15. Shieh S., et al.: Photodynamic therapy for the treatment of extramammary Paget´s disease. British Journal of Dermatology, 2002, 146(6). 16. Gawlik J., i wsp.: Terapia fotodynamiczna alternatywą w leczniu wybranych nienowotworowych chorób skóry. Terapia Dermatologia, 2005, 3(165). 17. Wang X.L,. et al.: Topical 5-aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminata. British Journal of Dermatology, 2004, 151(4). 18. Zaleska A., Kołłątaj M.: Terapia fotodynamiczna w trądziku pospolitym. Dermatologia Estetyczna, 2002, 4(19). 19. Pollock B., et al.: Topical aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris: a study of clinical efficacy and mechanism of action. British Journal of Dermatology, 2004, 151(3). 20. Kaszuba A., Trznadel-Budźko E.: Postępy w dermatologii dziecięcej w 2004 roku, Medycyna Praktyczna Pediatria, 2005, 0.
