Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 4/2006 » Mastocytozy u dzieci i dorosłych – rozpoznawanie i postępowanie
- reklama -
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Nowa Medycyna 4/2006, s. 83-87
*Dorota Czelej, Janusz Urban, Dorota Wojnowska, Aldona Pietrzak, Grażyna Chodorowska, Bartłomiej Wawrzycki, Joanna Bartosińska

Mastocytozy u dzieci i dorosłych – rozpoznawanie i postępowanie

Mastocytosis in children and adults – diagnosis and management
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej AM im. prof. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grażyna Chodorowska
Streszczenie
Mastocytosis are heterogenous group of diseases, characterised by infiltrations of mast cells in different tissues. Diagnosis can be made on the basis of Darier´s sign and typical histological findings. In childhood mild – course disease is most often, usually involving only the skin (cutaneous mastocytosis) and show spontaneous remission after a few years. In adults systemic mastocytosis occur more freuquently with other tissues involvement, particurarly bone marrow. Rarely, mastocytosis with neoplastic proliferation of mast cell line or other bone marrow cell lines, appear. Punctate mutations on SCF receptor are often observed, especially in systemic disease. In mild-course mastocytosis drugs, that are able to prevent mastoscytes´ degranulation are administered and antihistaminics, that decrease symptoms of the disease. Very important profilactis is avoidance of histaminoliberatotrs. Patients with agressive forms of disease are treated on Haematological Departments.
Wstęp
Mastocytozy stanowią heterogenną grupę chorób, w której wspólną cechą jest występowanie nacieku z komórek tucznych w jednym lub kilku narządach. Najczęściej zajęta jest skóra, ale nacieki mogą zajmować także szpik kostny, układ chłonny oraz narządy miąższowe, dając obraz mastocytozy układowej (systemic mastocytosis, SM) (1, 2). W większości mastocytoz u dzieci jedynym zajętym narządem jest skóra, rzadko występują postacie układowe (1). Mastocytoza dziecięca zwykle pojawia się w pierwszym roku życia, a w 18-31% przypadków zmiany obecne są u noworodków (1). W mastocytozach, w obrębie zajętych narządów, stwierdzany jest naciek złożony z komórek tucznych. Czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój, różnicowanie, proliferację i apoptozę mastocytów jest mastocytowy czynnik wzrostu, (mast cell growth factor, MCF), znany jako czynnik wzrostu komórek pnia (stem cell factor, SCF) (3-5). Należy on do cytokin regulujących różnicowanie, proliferację i apoptozę komórek pnia, m.in. mastocytów i działa poprzez transmembranalny receptor tyrozynowy c-kit, którego aktywność podlega wielostopniowej regulacji (5). U chorych z układowymi mastocytozami stwierdzono częste występowanie punktowych mutacji strukturalnych w pozycji 816, mutacji punktowych w obszarach regulacyjnych oraz innych zaburzeń genetycznych, defektów chromosomalnych i polimorfizmu genów (3, 4). U około 80% chorych z mastocytozą układową i niektórych ze skórną mastocytozą występuje mutacja c-kit D816V. Inne defekty są o wiele rzadsze, stwierdza się je u mniej niż 5% badanych chorych (3, 4). Defekt genetyczny może dotyczyć również innych linii komórkowych, wywodzących się z komórek pnia, które mogą ulegać rozrostowi nowotworowemu (4). Dzieje się tak w układowych mastocytozach związanych z rozrostem nie-mastocytowych linii komórek szpiku (4).
Na komórkach tucznych u chorych z SM wykazano również nieprawidłową ekspresję cząstki CD-2 (4). Cząstka ta jest naturalnym ligandem dla CD-58 (LFA-3) na mastocytach. Jedna z hipotez zakłada, że tworzenie połączeń między tymi cząstkami na mastocytach prowadzi do powstawania nacieków z komórek tucznych. (4).
W postaciach dziecięcych, ulegających samoistnej regresji prawdopodobnie inne czynniki warunkują rozwój choroby, ale stwierdzane są również mutacje punktowe receptora dla SCF (3).
Klasyfikacja mastocytoz została przedstawiona w tabeli 1.
Tabela 1. Podział kliniczny mastocytoz wg WHO (Valent i wsp 2005).
I. Mastocytozy skórne (cutaneus mastocytosis-CM)
– Mastocytoma (Mastocytoma of skin)
– Pokrzywka barwnikowa (Urticaria Pigmentosa UP- Maculopapular CM)
– Rozlana skórna mastocytoza (Diffuse cutaneus mastocytosis (DCM)
– Teleangiektasia macularis eruptiva perstans (TMEP)
II. Łagodne mastocytozy układowe z zajęciem szpiku kostnego (ISM)
– „tląca się” SM
– ograniczona mastocytoza szpiku (Isolated bone marrow mastocytosis)
III. Układowa mastocytoza związana z rozrostem nie-mastocytowych linii komórek szpiku(Systemic mastocytosis with an associated clona hematologic non mast cell lineale disease SM- AHNMD)
podpostacie SM-AML z ostrą białaczką szpikową
SM-MDS z zespołem mielodysplastycznym
SM-MPD z zespołem mieloproliferacyjnym
SM-HES z zespołem hypereozynofilowym
SM-CMML z przewlekłą białaczką metamielocytową
SM- NHL z chłoniakiem nie-ziarniczym
IV. Postać agresywna mastocytozy układowej (Aggresive systemic mastocytosis- ASM)
V. Białaczki mastocytowe (Mast cell Leukemia-MCL)
VI. Mięsak z komórek tucznych (Mast cell Sarcoma-MCS)
VII. Pozaskórna mastocytoma
Tradycyjnie mastocytozy dzieli się na dwie główne grupy, mastocytozy skórne (cutaneus mastocytosis CM): kiedy nacieki z komórek tucznych obecne są wyłącznie w skórze i mastocytozy układowe (systemic mastocytosis SM), w przebiegu których stwierdza się nacieki w skórze i w innych narządach (4). Łagodna układowa mastocytoza (indolent systemic mastocytosis, ISM) jest najczęstszą postacią układową choroby. Występują zmiany skórne zwykle typu pokrzywki barwnikowej. Przebieg kliniczny jest łagodny bez organomegalii i zaburzeń funkcji narządów, obecne są niewielkiego stopnia nacieki w szpiku oraz w innych narządach (4). Izolowana szpikowa mastocytoza jest rzadką odmianą ISM bez zmian skórnych i narządowych, która wymaga różnicowania z agresywnymi postaciami choroby. Postać tzw. „tlącej się mastocytozy układowej” (smouldering systemic mastocytosis, SSM) może przebiegać przez wiele lat skąpoobjawowo lub przechodzi w postać agresywną związaną z rozrostem mastocytowym (aggresive systemic mastocytosis, ASM) albo z rozrostem klonalnym nie-mastocytowych komórek pochodzących z pnia (systemic mastocytosis with an assotiated clonal haematologic non-mastcell lineare disease SM-AHNMD) (4). W tabeli 2 podano objawy chorobowe, które mogą wskazywać na możliwość rozwoju agresywnej postaci choroby. W grupie B zostały wymienione objawy zajęcia narządów bez upośledzenia ich funkcji, w grupie C objawy zaburzenia pracy narządów spowodowane obecnością nacieków (4).
Tabela 2. Wskaźniki ocena ryzyka rozwoju mastocytozy złośliwej (wg Valent i wsp, 2005).
Cechy z grupy B – oznaki wysokiego obciążenia MC i szerzenia się genetycznego defektu w różnych liniach komórek szpikowych
1. Naciek mastocytowy w szpiku>30% w histologii i całkowity poziom tryptazy we krwi->200 ng/ml
2. Wielkokomórkowy szpik z brakiem komórek tłuszczowych z dyskretnymi oznakami mielodysplazji bez obwodowej cytopenii lub kryteria wg WHO MDS lub MPD
3. Organomegalia: palpacyjnie hepatomegalia, splenomegalia lub limfoadenopatia (w TK lub USG> 2 cm) bez zaburzeń pracy narządów
Cechy z grupy C – oznaki zaburzenia pracy narządów zależne od nacieków mastocytowych (w większości przypadków konieczność biopsji)
1. cytopenia GRAN<1,000/Mikrol, Hb<10 g/dl lub PLT <100,000/mikrol
2. hepatosplenomegalia z wodobrzuszem i zaburzeniem pracy wątroby
3. palpacyjnie stwierdzana splenomegalia z hipersplenizmem
4. malabsorpcja z hipoalbuminemią i utratą ciężaru ciała
5. zmiany w układzie kostnym z wieloogniskową osteolizą i /lub nasiloną osteoporozą z patologicznymi złamaniami
6. inne zagrażające życiu organopatie spowodowane naciekami nowotworowymi z mastocytów.
Zmiany skórne w przebiegu mastocytoz
Najczęstszą postacią skórną mastocytozy zarówno u dzieci, jak i u dorosłych jest pokrzywka barwnikowa ( urticaria pigmentosa UP, maculopapular CM). Jest ona rozpoznawana u około 65% chorych ze zmianami skórnymi (1). Wykwitami typowymi dla tej postaci są różowoczerwone plamy, grudki lub rzadziej guzki o średnicy od kilku milimetrów do kilku centymetrów, rozsiane na całej skórze (ryc. 1-3). Pod wpływem różnych bodźców (tab. 3) w ich obrębie może wystąpić świąd, rumień i obrzęk, jako wyraz degranulacji komórek tucznych, określany objawem Dariera (1). U małych dzieci istnieje tendencja do tworzenia się pęcherzy w obrębie wykwitów (ryc. 4). Okolice dłoni, stóp oraz miejsca eksponowane na promienie słoneczne są przeważnie wolne od zmian. Początkowo wykwity są barwy różowej (ryc. 1), a następnie stopniowo ulegają przebarwieniu na kolor brunatnawy (ryc. 2). W okresie ustępowania zmian chorobowych trudniej jest wywołać objaw Dariera. Pokrzywka barwnikowa u dzieci na ogół ustępuje w okresie dojrzewania lub tuż po nim. Jedynie u nielicznych chorych przechodzi w postać przetrwałą (1, 2). Pokrzywka barwnikowa u dorosłych utrzymuje się przez wiele lat i najczęściej jest objawem mastocytozy układowej (4).
Ryc. 1. Pokrzywka barwnikowa u dziecka. Rozległe nacieki barwy żółto-czerwonej.
Ryc. 2. Pokrzywka barwnikowa u dziecka . Widoczne liczne ogniska przebarwień.
Ryc. 3. Dodatni objaw Dariera – reakcja pęcherzowa w obrębie ogniska mastocytozy pod wpływem pocierania.
Tabela 3. Objawy zaburzeń funkcji innych narządów w przebiegu mastocytozy wg Valent i wsp. (11).
Objawy ogólne Napadowy rumień, świąd skóry, spadek ciśnienia tętniczego, uporczywe bóle głowy, utrata masy ciała
Przewód pokarmowyBiegunka i/lub bóle brzucha, nadkwaśność i choroba wrzodowa żołądka, hepato- i splenomegalia
Układ chłonnyUogólniona limfoadenopatia, splenomegalia z hipersplenizmem
Szpik kostnyZespoły mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne, ogniskowe nacieki szpiku (obwodowe penie)
Układ kostnyOgniskowa osteoliza, osteoporoza, patologiczne złamania
Drugą postacią mastocytozy u dzieci jest mastocytoma ( mastocytoma), określana również znamieniem mastocytowym ( naevus mastocyticus). Jest to zwykle pojedynczy guz, o średnicy od kilku milimetrów do kilku centymetrów, zlokalizowany najczęściej na tułowiu lub na kończynach, w okolicy nadgarstków, rzadko w obrębie dłoni (1, 6). Weedon proponuje, żeby określenie mastocytoma zarezerwować dla guzów o średnicy większej niż 3 cm, natomiast mniejsze zmiany określać nazwą znamienia z komórek tucznych ( naevus mastocyticus) (6). Zmiany te najczęściej ustępują samoistnie przed okresem dojrzewania. Opisywano współistnienie mastocytoma z pokrzywką barwnikową (1). W piśmiennictwie znajdujemy również opisy wielu guzków typu mastocytoma (mastocytoma multiplex). W przypadku mastocytoma multiplex opisanym przez autorów Toruń B. i Urban J. u dziecka 5-cio miesięcznego obserwowano występowanie guzków od 7-go tygodnia życia. W dniu pierwszego badania stwierdzano 15 guzków wielkości od 0,5-2,5 cm (ryc. 3) (7).
Ryc. 4. Rozlana skórna masocytoza. Skóra dziecka przypomina „skórkę pomarańczy”, w miejscach ucisku doszło do wytworzenia rozległych pęcherzy wypełnionych treścią surowiczą.
Tabela 4. Czynniki powodujące degranulację komórek tucznych na podst. (Heide R i wsp., Longley J i wsp., Roszkiewicz J) w modyfikacji Czelej D i wsp.
Endogenne wyzwalacze histaminyCzynniki egzogenne
Składowe komplementu C3a, C4a, C5a stymulacja immunologiczna (za pośrednictwem IgE) cytokiny (np. IL-5, IL-8) neuropeptydy (np. neurotensyna A, ATP)bodźce fizyczne (ciepło, zimno, światło słoneczne, ucisk, pocieranie, wibracje) toksyny bakteryjne szczepienia jady (węża, pająka) i insektów biologiczne polipeptydy (uwalniane przez glisty, meduzy, krewetki) polimery np. dextran leki: kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, polimyksyna B, amfoterycyna B, d-tubokuraryna, skopolamina, dexametonium, galamina, rezerpina jodowe środki cieniujące ostre przyprawy alkohol, ser żółty, orzechy arachidowe
Rozlana skórna mastocytoza ( mastocytosis cutanea diffusa, MCD) jest rzadką postacią choroby. Najczęściej już przy urodzeniu lub w okresie noworodkowym obserwuje się erytrodermię z wyraźnym nacieczeniem całej skóry. Skóra dziecka może być pokryta drobnymi grudkami o wyglądzie „pomarańczowej skórki” albo szagrynowej z tworzeniem licznych grubych fałdów na tułowiu i kończynach oraz pęcherzy. Obserwowano również spontaniczne tworzenie pęcherzy z objawami krwotocznymi i nadżerkami (ryc. 5) (8). Pacjenci ci są szczególnie zagrożeni chorobą układową i wystąpieniem ciężkich powikłań np. wstrząsu anafilaktycznego (1, 9). Obserwowany jest żywy dermografizm. Z wiekiem zmiany łagodnieją, jednak rozlana hiperpigmentacja i dodatni dermografizm mogą utrzymywać się w wieku dorosłym (1).
Ryc. 5. Obraz histologiczny. Barwienie metachromatyczne uwidacznia liczne, drobne ziarnistości w obrębie komórek tucznych.
Teleangiektazja plamista wysypkowa trwała (teleangiectasia macularis eruptiva perstans, TMEP) jest rzadką postacią mastocytozy, która występuje głównie u dorosłych. Zmiany chorobowe zlokalizowane są na tułowiu, widoczne pod postacią czerwonych plam z obecnością trwałych rozszerzeń naczyń – teleangiektazji. Odczyn pokrzywkowaty (objaw Dariera) jest słabo zaznaczony. Ta postać choroby jest schorzeniem przewlekłym i opornym na leczenie (6, 9, 10).
Zajęcie innych narządów
W lokalizacji pozaskórnej najczęściej dochodzi do zajęcia szpiku, gdzie tworzą się wyraźnie odgraniczone, wieloogniskowe skupiska komórek tucznych. U 17-35% dorosłych z pokrzywką barwnikową występuje niespecyficzny naciek w szpiku (1, 4). Zajęcie układu kostnego może być powodem osteoporozy, osteolizy, złamań kości (4, 9). Sporadycznie opisywano zajęcie przewodu pokarmowego (jelita, wątroba, śledziona) i węzłów chłonnych (1). U dzieci obserwowano bezobjawową hepatosplenomegalię (1).
Objawy ogólnoustrojowe
Reakcje ogólnoustrojowe związane z degranulacją komórek tucznych: uogólniony, napadowy rumień, świąd skóry, spadek ciśnienia, silne bóle głowy (1, 2, 4). Najczęstszą reakcją obserwowaną ze strony przewodu pokarmowego jest biegunka i/lub bóle brzucha. Objawy te obserwowano u ponad 40% dzieci z pokrzywką barwnikową. Należy liczyć się również z możliwością wystąpienia nadkwaśności i choroby wrzodowej żołądka (1, 2).
Objawy związane z ciężkim uszkodzeniem szpiku to niedokrwistość, trombocytopenia i nawracające infekcje, związane z neutropenią (1, 2).
Rozpoznanie
W przypadku podejrzenia mastocytozy bardzo pomocny jest objaw Dariera – pod wpływem pocierania dochodzi do zaczerwienienia i obrzęku wykwitu z występowaniem niekiedy pęcherzyków lub pęcherzy (w następstwie degranulacji mastocytów następuje uwolnienie histaminy i innych mediatorów) (1). Pełne rozpoznanie opiera się na badaniu histopatologicznym zmiany chorobowej.
Objaw Dariera
Metodyka wykonywania: zmianę chorobową należy przez około 10 sekund drażnić mechanicznie przez pocieranie opuszką palca, a następnie obserwować wykwit przez około 5 min. W przypadku braku reakcji procedurę można powtórzyć pocierając ponownie wykwit wraz ze skórą otaczającą. Dodatni objaw Dariera polega na wystąpieniu świądu, rumienia i obrzęku skóry, a niekiedy również pęcherzyków lub pęcherzy, tylko i wyłącznie w obrębie wykwitu. (1) Próby nie należy wykonywać u dzieci z MCD (1).
Badanie histopatologiczne jest badaniem potwierdzającym rozpoznanie mastocytozy. Dodatkowe barwienie błękitem toluidyny lub błękitem alcjanu uwidacznia charakterystyczne, wybarwione metachromatycznie ziarnistości komórek tucznych (ryc. 6). W badaniu mikroskopowym w mastocytozach łagodnych obecne są liczne mastocyty w obrębie górnych warstw skóry właściwej, głównie wokół naczyń i w brodawkach skórnych. W warstwie podstawnej może być zwiększona zawartość melaniny (6). W mastocytozach dziecięcych typu mastocytoma i pokrzywki barwnikowej – komórki tuczne tworzą gniazda na granicy skórno-naskórkowej (1, 6, 9, 11, 12).
Oznaczenie poziomu tryptazy w surowicy krwi jest badaniem, które może być pomocne w ocenie stopnia progresji mastocytozy. Badania Sperr i wsp. wykazały znacznie podwyższony poziom tryptazy u chorych z układową postacią choroby, a szczególnie w przypadku nacieku nowotworowego w szpiku (13).
Zasady postępowania z pacjentem z mastocytozą
Jeśli mastocytoza wystąpi u pacjenta przed 5 r.ż, na ogół ma przebieg łagodny i wymaga jedynie unikania histaminoliberatorów i okresowo wykonania badań kontrolnych wymienionych w tabeli 5 (1).
Tabela 5. Zasady postępowania u chorych z mastocytozą łagodną.
1. Okresowa kontrola badań laboratoryjnych i badanie fizykalne.
2. Unikanie histaminoliberatorów.
3. Stosowanie leków.
Reakcja anafilaktoidalna w wywiadzieSkórne objawy miejscowe: silny rumień, świądSkórne objawy miejscowe+obj. choroby wrzodowej Skórne objawy miejscowe+ obj dyspeptyczneRozległa pokrzywka barwnikowa
Stosowanie epinefryny w autostrzykawkachLeki przeciwhistaminowe H1Blokery H1+ blokery H2Blokery H1+ kromoglikanyPUVA terapia
 Brak poprawy: sterydy miejscowo   
Leczenie
W przypadku wystąpienia świądu, objawów pokrzywkowych i rumienia należy zastosować przewlekle leki blokujące receptor H1 (clemastyna, cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna i inne) (1).
U pacjentów z objawami gastrycznymi (głównie nadkwaśnością i objawami choroby wrzodowej) i niewielką poprawą po leczeniu blokerami H1 należy dołączyć blokery H2 (cymetydyna, ranitydyna) (1).
U pacjentów z nasilonym świądem, rumieniem oraz biegunką w leczeniu należy dołączyć kromoglikan dwusodowy, którego działanie polega na stabilizacji błon komórkowych (1, 4, 10).
Pojedyncze ogniska pokrzywki barwnikowej i pojedyncze mastocytoma można próbować leczyć miejscowo sterydami pod okluzją z zachowaniem szczególnej ostrożności u dzieci (1, 10).
Korzystny wpływ leczniczy helioterapii w pokrzywce barwnikowej jest znany od wielu lat, stąd też u osób powyżej 12 r.ż. leczeniem z wyboru jest stosowanie PUVA – terapii, natomiast u dzieci młodszych można stosować selektywną fototerapię SUP (1, 10).
Podsumowanie
Mastocytozy stanowią bardzo zróżnicowaną grupę chorób, której poszczególne postaci różnią się przebiegiem, rokowaniem oraz prawdopodobnie etiopatogenezą. Pokrzywka barwnikowa jest najczęstszym objawem skórnym mastocytoz. U dzieci występuje najczęściej postać ograniczona do skóry, która ulega samowyleczeniu, natomiast u dorosłych może być objawem skórnym choroby układowej. Leczenie mastocytoz łagodnych polega na profilaktycznym unikaniu czynników prowokujących degranulację mastocytów, podawaniu leków objawowych ze wskazaniem na konieczność okresowej kontroli celem oceny progresji lub regresji choroby.
W pracy wykorzystano fotografie i ryciny autorstwa prof. dr. hab. Janusza Urbana.
Piśmiennictwo
1. Greendale G.A., et al.: The menopause. Lancet. 1999, 353: 571-580. 2. Wines N., Willsteed E.: Menopause and the skin. Australas J. Dermatol., 2001, 42: 149-160. 3. Bachmann G., Johnson R.W.: Menopause. [in:] http://www.emedicine.cm/med/topic3289.htm 4. Beral V., et al.: Evidence from randomized trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet. 2002, 360: 942-944. 5. Brincat M.P.: Hormone replacement therapy and the skin: beneficial effects: the case in favor of it. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79: 244-249. 6. Shah G.M., Maibach H.I.: Estrogen and skin. An overview. Am. J. Clin. Dermatol., 2001, 2 (3): 143-150. 7. Kanda N., Watanabe S.: Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology. J. Dermatol. Sci., 2005, 38: 1-7. 8. Ashcroft G.S., et al.: Estrogen accelerates cutaneous wound healing associated with an increase in TGF beta 1 levels. Nat. Med., 1997, 3: 1209-15. 9. Brincat M.P., et al.: Estrogens and skin. Climacteric. 2005, 8: 110-123. 10. Graham-Brown R.: Dermatologic problems of menopause. Clin. Dermatol., 1997, 15: 143-145. 11. Raine-Fenning N.J., et al.: Skin aging and menopause. Implications for treatment. Am. J. Clin. Dermatol., 2003, 4 (6): 371-378. 12. Wallach M.L., Smoller B.R.: Estrogen and progesterone receptors in androgenic alopecia versus alopecia areata. Am. J. Dermatopathol., 1998, 20: 160-63. 13. Pierard-Franchimont C., et al.: Climacteric skin aging of the face - a prospective longitudinal comparative trial on the effect of oral hormone replacement therapy. Maturitas. 1999; 32: 87-93. 14. Varila E., et al.: The effect of topical estradiol on skin collagen of postmenopausal women. Br.. J Obstet. Gynecol., 1995, 102 (12): 985-989. 15. Callens A., et al.: Does hormonal skin aging exist? A study of the influence of different hormone therapy regiment on the skin of postmenopausal women using non-invasive measurement techniques. Dermatology. 1996, 193: 289-294. 16. Haapsari K.M., et al.: Systemic therapy with estrogen or estrogen with progestin has no effect on skin collagen in postmenopausal women. Maturitas., 1997, 27: 153-162. 17. Schmidt J.B., et al.: Treatment of skin aging with topical estrogen. Int. J. Dermatol., 1996, 35: 669-674. 18. Varia E., et al.: The effect of topical estradiol on skin collagen of postmenopausal women. Br. J. Obstet. Gynecol., 1995, 102: 985-989. 19. Punnonen R.: Effect of castration and peroral estriol therapy on skin. Acta Obstet. Gynecol. Scand., (suppl) 1977; 21:1-44. 20. Ashcroft G.S., Ashworth J.J.: Potential role of estrogens in wound healing. Am. J. Clin. Dermatol., 2003, 4 (11): 737-743. 21. Holzer G., et al.: Effects and side effects of 2% progesterone cream on the skin of peri- and postmenopausal women. Exp. Dermatol., 2005, 14 (2): 156-157.
otrzymano: 2006-10-30
zaakceptowano do druku: 2006-11-27

Adres do korespondencji:
*Dorota Czelej
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej
AM im. prof. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie
ul. Radziwiłłowska 13, 20-080 Lublin
tel. (0-81) 534-96-55 dorotaczelej@poczta.onet.pl

Nowa Medycyna 4/2006
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -

Jak
stawałem się
chirurgiem
nowość!



Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies