© Borgis - Nowa Medycyna 3/2007, s. 42-46
*Anna Szponar, Adam Borzęcki, Aneta Urbańska, Anna Bronikowska-Kolasa
Brodawki płciowe – etiopatogeneza, diagnostyka i leczenie
Genital warts – etiopathogenesis, diagnostics and treatment
Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Med-Laser
Kierownik Zakładu: dr n. med. Adam Borzęcki
Streszczenie
Anogenital papillomavirus infections are caused by high-risk HPV associated with a variety of epithelial lesions, including cervical intraepithelial cancer or by low-risk HPV responsible for genital warts, including condylomata acuminata and giant condyloma acuminatum (Buschke-Lowenstein tumor) as well as recurrent respiratory papillomatosis.
Cervical infection with oncogenic type of HPV is well known to cause cervical cancer if untreated. Various factors, especially immunosupression increase the persistence and severity of infection and can promote progression to cancer. As a prevention of these HPV-related diseases very efficient vaccine was developed. Quadrivalent vaccine protects against both high- and low-risk types of HPV. This article reviews the prevention, diagnosis and treatment of HPV infections and its clinical manifestations, with particular regard to condylomata acuminata.
Kłykciny kończyste należą do grupy brodawek lokalizujących się w okolicy narządów płciowych. W grupie tej znajdują się ponadto brodawki olbrzymie – guzy Buschke i Lowensteina, będące formą destrukcyjną oraz odmiana płaska kłykcin – zazwyczaj wywoływana przez wirusy onkogenne HPV 16 i HPV 18. Sprowadza je to do wspólnego mianownika pod względem etiologicznym z rakiem szyjki macicy oraz rakami głowy i szyi – 30% z nich powiązanych jest z infekcją HPV 16 i 18. Pierwotną manifestacją choroby jest niewielka grudka barwy czerwonej. W przypadku nadmiernego rogowacenia zmiana przybiera zabarwienie białawe. Po krótkim czasie pojawiają sie nowe wykwity, które łącząc się, prowadzą do powstania tworu kalafiorowatego. Zmiana ma zatem charakter złożony, gdyż tworzą ją liczne pojedyncze brodawczaki. Wykwit nie musi zachowywać kształtu pierwotnej grudki – gdy rozwija się w okolicy poddawanej uciskowi, na przykład między pośladkami czy w pachwinach, dochodzi wówczas do bocznego spłaszczenia i powstania zmiany określanej w anglojęzycznej literaturze mianem „koguciego grzebienia”.
Wymienia się charakterystyczne umiejscowienia, w których istnieją wyjątkowo korzystne warunki do rozwoju brodawczaków. Zaliczane są tu okolice odbytu, gdzie ze względu na ciepłe i wilgotne środowisko najczęściej obserwuje się duże zmiany kalafiorowate. U kobiet wymieniane są wargi sromowe mniejsze, ujście pochwy i pochwa. Bruzda zażołędna stanowi najczęstszą lokalizację u mężczyzn, często zajęta jest również żołądź i ujście cewki moczowej (1). Natomiast zmiany w obrębie trzonu zwykle nie są kłykcinami, a jedynie małymi brodawkami zwykłymi płaskimi. Do zakażenia predysponować mogą współistniejące choroby, stany zapalne odbytu, przewlekłe upławy bądź stulejka.
Tempo wzrostu brodawek płciowych jest zróżnicowane. Wpływ wywierają – ogólnoustrojowe upośledzenie odporności, maceracja skóry, ciąża, które mogą nasilać także rozprzestrzenienie zmian. Wykwity niewielkich rozmiarów często pozostają bezobjawowe, wieksze zazwyczaj powodują ból, krwawienie, świąd (2, 3).
Czynnikiem etiologicznym brodawek płciowych są wirusy HPV6, HPV11, HPV42, HPV43, HPV44, pozbawione właściwości onkogennych, odpowiedzialne ponadto za powstawanie brodawczaków krtani, kłykcin gigantycznych Buschke-Lowensteina oraz kłykcin płaskich szyjki macicy. Typy HPV 16 i HPV 18 pozostają związane z rakiem szyjki macicy (4). Według aktualnych doniesień, zakażenie wirusem HPV typu onkogennego jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy. U mężczyzn natomiast przetrwałe, wieloletnie zakażenie onkogennym typem HPV predysponuje do rozwoju śródnabłonkowej neoplazji penisa (PIN) i raka penisa (5, 6, 7).
Kłykciny kończyste cechuje bardzo wysoka zakaźność. Do zarażenia najczęściej dochodzi drogą kontaktów płciowych. Obecnie należą do najczęstszych chorób przenoszonych tą drogą – około 1% aktywnych seksualnie osób dorosłych do 49 roku życia miało lub obecnie ma brodawki narządów płciowych. Najwyższą częstość ich występowania zaobserwowano u kobiet i mężczyzn między 18 a 28 rokiem życia (5, 8, 9, 10,11), przy czym ryzyko infekcji wzrasta wraz ze wzrostem liczby partnerów seksualnych oraz częstością odbywanych stosunków, zwłaszcza z partnerem już zakażonym. Największym niezależnym czynnikiem ryzyka jest liczba partnerów płciowych podczas ostatnich 2 lat (5, 11, 12). Jednakże badania wykazały, iż niektóre kobiety były zdolne przekazać wirusa już po kilku kontaktach, podczas gdy inne mogły nie przekazywać go wcale. Wydaje się, że znaczenie mają tu następujące czynniki: liczba kopii wirusa, czas trwania ekspozycji, częstość ekspozycji i osobnicze predyspozycje gospodarza (2, 3, 9).
Człowiek jest jedynym znanym rezerwuarem wirusa papilloma. Wirusy te namnażają się w różnicującym się nabłonku płaskim, a więc zakażają tylko aktywne, proliferujące komórki skóry i błon śluzowych (6, 13). Okres wylęgania wynosi 1-6 miesięcy, choć czas inkubacji może być dłuższy. Wirusy wnikają do komórek podstawnych dzięki zaistniałemu urazowi komórek nabłonka prącia lub sromu (np. otarcie). Zakażenie wirusem HPV błon śluzowych przebiegać może w postaci utajonej, subklinicznej i klinicznej. Manifestacja kliniczna to widoczne gołym okiem brodawczaki, natomiast infekcje latentne są możliwe do wykrycia jedynie przy pomocy testu na obecność DNA HPV. W diagnostyce zakażeń subklinicznych niezastąpioną rolę odgrywa badanie kolposkopowe i cytologiczne. Po odbytym stosunku płciowym nierzadko wirus wchodzi w fazę utajenia, która może trwać od kilku miesięcy do kliku lat, żadne zmiany histologiczne nie są wówczas widoczne, a DNA HPV pozostaje w jądrach komórek podstawnych (2, 3, 9). Większość infekcji HPV ma postać utajoną (8, 9). Zadziałanie pewnych bodźców, takich jak mikrourazy czy zakażenia innymi patogenami, prowadzi do pobudzenia proliferacji keratynocytów i aktywacji replikacji HPV. W badaniu molekularnym wykrywa się DNA HPV na błonach śluzowych u 15-20% osób bez cech klinicznych zakażenia. U ponad 50% istnieją swoiste przeciwciała przeciw białkom kapsydu wirusa. Wskazuje to wyraźnie, że jedynie 25% populacji nie ma cech klinicznych, wirusologicznych ani immunologicznych zakażeń genitalnymi typami HPV (14).
Zmiany o charakterze kłykcin kończystych rozpoznać można gołym okiem, zaś wyraźne uwidocznienie wykwitów uzyskuje się, stosując 3-5% roztwór kwasu octowego, który rozjaśnia śluz i odwadnia komórki, przez co obszary dysplazji i nowotworzenia ulegają na krótki czas zbieleniu. Poza powyższymi metodami, wśród badań służących rozpoznawaniu zmian związanych z HPV znajduje się badanie histopatologiczne oraz rektoskopia. Pozwala ona na stwierdzenie obecności zmian w odbytnicy, wyjątkowo częstych przy manifestacji wykwitów w okolicy okołoodbytniczej (15). Przy występowaniu zmian w okolicy ujścia cewki, obowiązkowym badaniem staje się uretroskopia (16).
Infekcje HPV same w sobie nie powodują złośliwej transformacji zajętych komórek. Znaczną rolę odgrywają kofaktory – promieniowanie ultrafioletowe, palenie papierosów, niedobór kwasu foliowego, ciąża, niedobory odporności, zakażenie Chlamydia trachomatis, wirusem opryszczki (HSV2). Pacjenci w trakcie terapii immunosupresyjnej oraz z defektem odporności komórkowej, zwłaszcza zakażeni wirusem HIV mają wyższy wskaźnik częstości zakażeń HPV i słabo reagują na leczenie (8, 12). Z kolei u osób immunokompetentnych istnieje wyraźna tendencja do samoistnego ustępowania. Z dużym prawdopodobieństwem można stwierdzić, że hormonalna antykoncepcja także działa na zasadzie kofaktora i może intensyfikować proces nowotworzenia (2, 9, 10). Na istotną rolę kokancerogenów wskazuje znaczna rozpiętość czasowa między szczytem zakażeń HPV (18-25 r.ż.) a szczytem zapadalności na raka szyjki macicy (45-50 r.ż.) (17, 18). Proces transformacji nowotworowej jest bardzo powolny i wymaga obecności dodatkowych sprzyjających czynników.
Epidemiologiczny związek między zakażeniem typami onkogennymi wirusa HPV a rozwojem nowotworów narządów płciowych jest bardzo duży i w przypadku raka szyjki macicy wynosi 95-99,7%, a dla raka odbytu 88% (2,19). Rak szyjki macicy zajmuje drugie co do częstości miejsce wśród złośliwych nowotworów u kobiet. Rocznie stwierdzanych jest 500 tys. nowych zachorowań, a 50% spośród chorych kobiet umiera z tego powodu (20). W Polsce rocznie stwierdza się 4 tys. przypadków raka szyjki macicy i prawie 2 tys. zgonów spowodowanych tą chorobą. Ujmując powyższe dane obrazowo, codziennie z powodu raka szyjki macicy umiera 5 kobiet (21). Wobec tak zatrważających danych, wielkie i uzasadnione nadzieje budzi wprowadzona niedawno szczepionka przeciw genitalnym typom HPV. Jej struktura oparta jest o rekombinowane białko L1HPV (VPL) i nie zawiera żadnego elementu genomu wirusowego. Działanie szczepionki polega na indukcji swoistych przeciwciał poprzez wywieranie wpływu na antygeny kapsydu HPV. Ogranicza tym samym zakażenie HPV i zmniejsza ryzyko wystąpienia zmian przednowotworowych.
Już pierwsze badania, opublikowane w 2002 r., były bardzo obiecujące. Analizowano skuteczność działania szczepionki monowalentnej przeciwko HPV16, podawanej w 3 dawkach. Grupa badawcza liczyła 2392 osoby (kobiety w wieku 16-25 lat). W wyniku zastosowanego szczepienia, u 99,7% kobiet wystąpiła serokonwersja. W grupie szczepionych kobiet po 17-miesięcznej obserwacji nie stwierdzono ani jednego przypadku zmian typu CIN (22). Kolejne badania przeprowadzone były w oparciu o grupę 1113 kobiet w wieku 15-25 lat i wykazały dużą skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciw HPV 16 i HPV18 zarówno w zapobieganiu infekcjom incydentalnym (91,6%), utrzymującym się (100%) jak i zmianom cytologicznym (93,5%). Aktualnie wprowadzona szczepionka czterowalentna wykazała się w badaniach 100% skutecznością kliniczną przeciw HPV6/11/16/18, zapobiegając zarówno występowaniu brodawek płciowych, jak i zmian na szyjce macicy. Dowiodło tego opublikowane w 2005 r. badanie FUTURE II (23, 24).
Czterowalentna szczepionka przeciw HPV stosowana jest w zapobieganiu wystąpienia dysplazji szyjki macicy dużego i średniego stopnia (CIN2/3), raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych sromu dużego i średniego stopnia (VIN2/3) oraz brodawek zewnętrzych narządów płciowych. Stwierdzono, że najkorzystniejsze jest szczepienie kobiet przed potencjalną ekspozycją na zakażenie HPV, a więc przed inicjacją seksualną. Stąd zalecane jest rutynowe podawanie szczepionki dziewczętom w wieku 11-12 lat, choć może być podawana wcześniej – u dziewcząt od 9 r.ż. oraz u chłopców w wieku 9-15 lat. Pełny cykl szczepień obejmuje podanie domięśniowe 3 dawek szczepionki według schematu 0+2+6 mies.
Szczepieniom poddane mogą zostać również kobiety, u których uzyskano pozytywny bądź wątpliwy wynik badania cytologicznego, pozytywny wynik testu molekularnego Hybrid Capture 2 oraz pacjenci z istniejącymi kłykcinami kończystymi. Dane pochodzące z badań klinicznych nie wykazują, by szczepionka czterowalentna miała leczniczy wpływ na aktualne zmiany nabłonkowe, obecne zakażenie HPV ani istniejące kłykciny kończyste. Można natomiast oczekiwać pełnego efektu profilaktycznego względem pozostałych typów HPV zawartych w formule szczepionki. Dotychczas najdłuższy okres obserwacji zaszczepionych pacjentów wynosi 5 lat – w tym okresie wykazano pełną skuteczność szczepionki. Nie jest nadal określone, czy niezbędne nie okażą się dawki przypominające (25).
Nieodłącznym aspektem są potencjalne niekorzystne konsekwencje szczepień przeciwko HPV. Szczepionka radykalnie zmniejsza ryzyko rozwoju raka szyjki macicy, lecz nie eliminuje go całkowicie. Istotą tego zjawiska jest jej walentność – zapobiega zmianom nowotworowym wywoływanym przez HPV16 i HPV18, odpowiadającym za 70% raków szyjki macicy, lecz nadal pozostaje dość znaczny margines raków związanych z innymi typami wirusa. Zapobiegać im można poprzez regularne badania profilaktyczne (cytologia), które jednak mogą zostać zaniedbane przez złudne poczucie bezpieczeństwa u osób szczepionych.
W kontekście aktualnie wprowadzanych szczepień przeciwko HPV, interesujący wydaje sie być wymiar socjologiczny. Za główną przeszkodę uważany jest opór rodziców nastolatków wobec szczepienia przeciw chorobom przenoszonym drogą płciową, co miałoby spowodować angażowanie ich dzieci w ryzykowne zachowania seksualne. Dane empiryczne nie potwierdzają tych obaw.
Zwraca uwagę motywacja pacjentów do szczepień – podkreślają oni znaczenie protekcji przeciw brodawkom płciowym, które odbierane są jako realne ryzyko (szczyt zachorowań – 20-25 r.ż.) w przeciwieństwie do ewentualnego, odległego w czasie raka szyjki macicy (26).
Wobec metod leczniczych postawione zostały jasno określone wymagania. Tym bardziej, że żadna z nich nie charakteryzuje się 100% skutecznością. W wyniku leczenia nie powinny powstawać blizny, nie może też być ono zbyt bolesne i agresywne. Jedynie zmiany, wobec których istnieje ryzyko progresji w kierunku nowotworzenia – guzy Buschke-Lowensteina, brodawki u osób z obniżoną wydolnością układu immunologicznego – leczy się ze zwiększoną intensywnością (1, 27).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Braun-Falco O., et al.: Dermatologia pod red. Gliński W., Wolska H., Zaborowski P., 54-56. 2. Koutsky L.A., Kiviat N.B.: Genital human papillomavirus. In: Holmes K.K., Mardh P.A., Sparling P., et al. (eds.). Sexually transmitted diseases. 3rd ed. McGraw-Hill. New York, 1999: 347-359. 3. Sonnex C.: Human papillomavirus infection with particular reference to genital disease. J. Clin. Pathol., 1998: 51, 9: 643-8. 4. Majewski S., Jabłońska S.: Human papillomavirus-associated tumors of the skin and mucosa. J. Amer. Acad. Dermatol., 1977: 36: 659-85. 5. Hippenlainen M., et al.: Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy males:a study on Finnish conscripts. Sex. Transm. Dis., 1993: 20, 6: 321-8. 6. Bonnez W., Reichman R.C.: Papillomaviruses. In: Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. (eds). Mandell, Douglas and Bennet´s. Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone. Philadelphia,1990: 1387-1400. 7. Barasso R., et al.: High prevalence of papillomavirus-associated penile intraepithelial neoplasia in sexual partners of women with cervical intraepithelial neoplasia. N. Engl. J. Med., 1987: 317, 15: 916-23. 8. Fazel N., et al.: Clinical, histopathologic and molecular aspects of cutaneous human papillomavirus infections. Dermatol. Clin., 1999: 17: 521-536. 9. Carr J., Gyorfi T.: Human papillomavirus. Epidemiology, transmission and pathogenesis. Clin. Lab. Med., 2000: 20: 235-255. 10. Koutsky L.: Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am. J. Med. 1997: 102, 5A: 3-8. 11. Rubben A., et al.: Clinical features and age distribution of patients with HPV 2/27/57-induced common warts. Arch. Dermatol. Res., 1997: 289: 337-340. 12. Shah K.V.: Human papillomaviruses (including wart viruses). In: Gorbach S.L., Barlett J.G., Blacklow N.R. (eds). Infectious Diseases. 2nd ed. WB Saunders Co. Philadelphia, 1998: 2099-2103. 13. Spaczyński M.: Onkologia ginekologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner. Wrocław, 1997. 14. Bauer H.M., et al.: Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR-based method. JAMA 1991: 265: 472-477. 15. Sedlacek T.V.: Advances in the diagnosis and treatment of human papillomavirus infections. Clin. Obstet. Gynecol., 1999: 42, 2: 206-220. 16. Muller U., et al.: Laser Therapy of Human Papilloma Virus Associated Genital Warts. Med. Laser. Appl., 2001, 16: 244-247. 17. Maiman M., et al.: Human immunodeficiency virus infection and cervical neoplasia. Gynecol. Oncol., 1990: 38: 377-382. 18. Mościcki A.B., et al.: Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamosus intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001: 285: 2995-3002. 19. Kotloff K.L., et al.: Detection of genital human papillomavirus and associated cytological abnormalities among college women. Sex Transm. Dis., 1998: 25, 5: 243-250. 20. Ferlay J., et al.: GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No. 5 version 2.0, IARC Press, Lyon 2004. 21. Majewski S., Sikorski M.: Przełom w pierwotnej profilaktyce raka szyjki macicy i innych zmian związanych z zakażeniami HPV. 22. Koutsky L.A., et al.: A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. New. Engl. J. Med., 2002: 347: 1645-1651. 23. Villa L., et al.: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet. Oncol., 2005: 6: 271-278. 24. Koutsy L.A. (for the FUTURE II Steering Commitee): Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine (Gardasil) reduces cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 risk. Congress of the Infectious Diseases Society of America, San Francisco, October 2005. 25. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zakażeń HPV dotyczące stosowania czterowalentnej szczepionki profilaktycznej przeciw HPV typów 6, 11, 16, 18. 26. Sikorski M., Majewski S.: Praktyczne aspekty implementacji szczepień przeciw HPV. 27. Szepietowski J.: Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 28. Majewski S., Jabłońska S.: New immunomodulator – imiquimod for the treatment of HPV-associated tumors of genital mucosa and the skin. Przegląd Dermatologiczny, 2003, 90: 47-53. 29. Fife K.H., et al.: Treatment of external genital warts in men using 5% imiquimod cream applied three times a week, once daily or three times a day. Sex Transm. Dis., 2000, 28: 226-231. 30. Majewski S., Pniewski T.: Zmiany okolic narządów płciowych odbytu u dzieci wywołane przez wirusy brodawczaka ludzkiego i mięczaka zakaźnego – profilaktyka i leczenie. Dermatologia, WS 2/IV/2003: 14-17. 31. Kaspari M., et al.: Application of imiquimod by suppositories (anal tampons) efficiently prevents recurrences after ablation of anal canal condyloma. British Jornal of Dermatology, 2002, 147: 757-759. 32. Reid R.: Physical and surgical principles governing carbon dioxide laser surgery on the skin. Dermatol. Clin., 1991, 9: 297-316. 33. Gay C., et al.: Carbon dioxide laser vaporisation of genital condyloma in pregnancy. Gynecol. Obstet. Fertil, 2003, 31, 3: 214-219. 34. Beutner K.R., Ferenczy A.: Therapeutic Approaches To Genital Warts. Am. J. Med., 1997, 102: 28-37. 35. Ralph M., Richart, et al.: Kłykciny kończyste-postępowanie. Ginek Po Dyplomie, 1999, 2: 5-17.
