Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 1/1999, s. 14-18
Bożena Tarchalska-Kryńska
Leki przeciwhistaminowe H1 stosowane w terapii chorób alergicznych
H1, antihistamines used in treatment of allergic diseases
z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Andrzej Członkowski
Po raz pierwszy pojęcie alergii zostało użyte przez austriackiego pediatrę Clemensa von Pirqueta w 1906 roku. Alergia jest pojęciem szerokim i używana jest w przypadku, gdy występuje nadmierna reakcja na określone substancje, które są obojętne dla zdrowych ludzi. Klasyczną reakcją atopową jest sezonowy alergiczny nieżyt nosa (pyłkowica, gorączka sienna).
W większości krajów z każdym dziesięcioleciem lawinowo narasta liczba alergików. W USA 20% populacji cierpi na alergiczny nieżyt górnych dróg oddechowych. W Europie częstość występowania tego schorzenia jest nieco mniejsza i waha się w różnych krajach między 9 a 15% (w Polsce określa się ją na 10%). Choroby alergiczne są obecnie czwartą grupą chorób, po nowotworach, chorobach układu krążenia i AIDS.
ZASADY LECZENIA CHORÓB ALERGICZNYCH
W chorobach alergicznych najwłaściwsze postępowanie terapeutyczne to wyeliminowanie lub jak największe ograniczenie kontaktu z czynnikami uczulającymi.
Łatwo to dokonać, jeśli związane są one ze zwierzętami domowymi, pierzem, dafniami do karmienia rybek itp. W innych przypadkach można tylko starać się zmniejszyć ilość antygenów. Na poduszki i materace nakładać specjalną pościel nie przepuszczającą roztoczy, stosując preparaty usuwające je (Acarosan), zamykać okna w dni słoneczne i wczesnym rankiem w sezonie pylenia roślin itp.
Najczęściej jednak stosujemy leki w celu zmniejszenia objawów choroby (farmakoterapia objawowa). Podstawową grupę takich leków stanowią leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H1. Mechanizm ich działania polega na konkurencyjnym i odwracalnym łączeniu się z receptorem H1, co znosi objawy wywołane histaminą, jednym z bardziej znaczących mediatorów reakcji atopowej. Jednakże nie hamują wszystkich objawów tej reakcji, zwłaszcza uogólnionej, kiedy i inne mediatory mają duże znaczenie. W przypadku alergicznych nieżytów nosa nie mają wpływu na obrzęk błon śluzowych (blokadę nosa) (1).
Skuteczność leków przeciwhistaminowych jest największa w odczynach alergicznych górnych dróg oddechowych np. pyłkowicy (katar sienny) lub w ostrej pokrzywce, w innych chorobach i reakcjach alergicznych znacznie mniejsza. Stosowane są one wtedy wraz z innymi lekami np. glikokortykosteroidami, adrenomimetykami. W astmie oskrzelowej ich efekt terapeutyczny wynika jedynie z poprawy oddychania przez nos, przy współistnieniu objawów atopii z górnych i dolnych dróg oddechowych.
Leki przeciwhistaminowe H1 można podzielić na dwie generacje różniące się między sobą głównie farmakokinetyką oraz selektywnością (2, 3).
PIERWSZA GENERACJA LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH H1
Pierwsza generacja leków przeciwhistaminowych, to bardzo liczna grupa o różnej budowie chemicznej, są to pochodne: etanoloaminy, etylenodiaminy, piperydyny, fenotiazyny. Do tej grupy leków zarejestrowanych w Polsce należą: antazolina (Phenazolinum), difenhydramina (Benzhydramunum hydrochloricum), prometazyna (Diphergan), klemastyna (Clemastin), rimetiniden (Fenistil), cyproheptadyna (Peritol), hydroksyzyna (Hydroxizinum), ketotifen (Pozitan, Zaditen).
Niektóre z leków o silnym działaniu przeciwhistaminowym mają inne zastosowanie, niż odczyny alergiczne np. dimenhydrinat (Avomarin) podawany jest w kinetozach, cinnarizyna (Cinnarizin) stosowana w zaburzeniach krążenia mózgowego.
Leki pierwszej generacji mają zbliżoną siłę działania blokującego receptor H1 i wykazują dodatkowe działania blokujące inne receptory (nie są selektywne). Blokują one receptory cholinergiczne (mają wyraźne działanie atropinowe), jak również receptory serotoninergiczne, dopaminergiczne i adrenergiczne. Te dodatkowe działania są najczęściej przyczyną działań niepożądanych, ale niekiedy mogą być korzystne np. w chorobach alergicznych skóry.
Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji mają podobną kinetykę. Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Działanie ich pojawia się po 15-30 min po podaniu, szczyt działania po 1 h. Dobrze przechodzą do ośrodkowego układu nerwowego. Wszystkie ulegają szybkiej biotransformacji w wątrobie i tylko w niewielkim odsetku wydalane są nie zmienione przez nerki. Nie kumulują się, ich okres półtrwania (t0,5) wynosi przeważnie 3 h, co wymaga częstego ich podawania (co 4-6 h). Wyjątek stanowi tu klemastyna, której t0,5 wynosi 10 h i powinna być podawana co 12 h.
DZIAŁANIA NIEPOŻąDANE LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH PIERWSZEJ GENERAcJI
Działania niepożądane leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji (mimo dużej skuteczności) ograniczają ich stosowanie. Dotyczy to zwłaszcza działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, powodującego senność, otępienie i zaburzenia koordynacji ruchowej. Nasilenie tych objawów wykazuje dużą zmienność osobniczą (od 20 do 60%) i może utrudniać normalną aktywność życiową w stopniu większym niż same objawy choroby.
W czasie przyjmowania leków pierwszej generacji nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych.
Druga grupa działań niepożądanych wynika z działania cholinolitycznego tej generacji leków. Wywołują suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia (są przeciwwskazane w jaskrze), trudności w oddawaniu moczu (są przeciwwskazane w przeroście gruczołu krokowego).
Leki te wykazują również działanie na serce, mogą wywołać zaburzenia rytmu. Jeden lek z tej grupy – antazolina, jest również lekiem antyarytmicznym (obecnie bardzo rzadko stosowanym).
Skórne objawy uczuleniowe dotyczą najczęściej pochodnych etylenodiaminy. Ponieważ stosuje się je u ludzi ze skazą atopową (alergiczną), częstość uczuleń jest większa, niż w całej populacji.
Inne działania niepożądane tej grupy leków to: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, drżenia mięśniowe, zawroty głowy, szumy w uszach. Niektóre leki z pierwszej generacji leków przeciwhistaminowych, jak np.: meklizyna, cylkizyna, tenalidyna, częściej niż pozostałe mogą wywołać uszkodzenie szpiku.
Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji wykazują interakcje z lekami działającymi depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Największe znaczenie kliniczne ma interakcja z anksjolitykami (benzodiazepinami), lekami nasennymi i alkoholem.
Ostre zatrucia lekami przeciwhistaminowymi pierwszej generacji występują najczęściej u dzieci i przy próbach samobójczych. Objawiają się pobudzeniem ruchowym, ataksją, halucynacjami i drgawkami. Często przypominają zatrucia atropiną: występuje gorączka, rozszerzenie źrenic i zaczerwienienie twarzy. W następnej fazie zatrucia pojawia się śpiączka, niewydolność oddechowa i niewydolność krążenia.
ZASTOSOWANIE LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH PIERWSZEJ GENERACJI
Ze względu na możliwość pozajelitowego podawania leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, zastosowanie ich sprowadza się do wszelkich reakcji alergicznych przebiegających gwałtownie (4, 5). W odczynach alergicznych nie wymagających stosowania leku pozajelitowo a jedynie doustnie, zostały one właściwie zastąpione lekami przeciwhistaminowymi drugiej generacji.
Leki z tej grupy wykazują większą skuteczność, niż druga generacja leków przeciwhistaminowych w chorobach alergicznych, w których stres nasila objawy. Dotyczy to zwłaszcza chorób skóry, w których występuje duży świąd i działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy jest wtedy bardzo korzystne.
Niektóre leki przeciwhistaminowe o silnym działaniu ośrodkowym i cholinolitycznym stosowane są w hamowaniu objawów związanych z uszkodzeniem błędnika np. dimenhydrinat (Aviomarin), promazyna (Diphergan).
Przeciwwskazania dla leków pierwszej generacji to: jaskra, przerost gruczołu krokowego, nadwrażliwość na leki, stany uszkodzenia szpiku.
PREPARATY ZŁOŻONE, ZAWIERAJĄCE LEKI PRZECIWHISTAMINOWE PIERWSZEJ GENERACJI
Aby zmniejszyć działanie leków przeciwhistaminowych na ośrodkowy układ nerwowy, wytworzono preparaty o przedłużonym działaniu. Przez zwolnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym nie powodują one wysokich, krótkotrwałych stężeń w surowicy krwi, z którymi związana jest duża dystrybucja leku do ośrodkowego układu nerwowego i wywoływanie senności.
W skład większości preparatów o przedłużonym działaniu wchodzą dodatkowo leki sympatykomimetyczne. Leki sympatykomimetyczne obkurczają naczynia błony śluzowej nosa i dają przejściową poprawę jego drożności. Z sympatykomimetyków najczęściej występują pseudoefedryna lub fenylefryna. Preparaty tego typu stosowane mogą być jedynie sporadycznie (nie przez dłuższy czas) w nieżytach alergicznych nosa. W Polsce takim lekiem jest Disophrol zawierający pseudoefedrynę (sympatykomimetyk) i deksbromfenyraminę (lek przeciwhistaminowy pierwszej generacji).
Takie preparaty zawierające dodatkowo lek przeciwgorączkowy (przeciwbólowy) paracetamol, są bardzo często na świecie stosowane w leczeniu objawowym w zakażeniach górnych dróg oddechowych.
Preparaty przeciwhistaminowe o przedłużonym działaniu nie powinny być podawane dzieciom przed 12 rokiem życia, ponieważ ich biodostępność jest niedostosowana dla małych dzieci. Preparaty zawierające dodatkowo sympatykomimetyki nie powinny, lub z bardzo dużą ostrożnością powinny być stosowane u ludzi w wieku podeszłym i z chorobami serca.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE H1 DRUGIEJ GENERACJI
Stosowanie leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, mimo ich dużej skuteczności w znoszeniu objawów alergicznych, jest często ograniczone z powodu ich silnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy. Dotyczy to zwłaszcza takich chorób jak sezonowy nieżyt nosa (pyłkowica), kiedy konieczne jest przyjmowanie leków znoszących objawy choroby ale nie hamujących ogólną aktywność życiową chorego.
W początkach lat 80-tych wprowadzono do lecznictwa pierwsze leki przeciwhistaminowe H1, które nie przechodzą lub słabo przechodzą przez barierę krew-mózg, mają powinowactwo wyłącznie do receptorów H1 i długi biologiczny okres półtrwania.
Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji można podzielić na trzy grupy:
I. Leki długodziałające stosowane doustnie:
1) działające wyłącznie jako antagoniści receptora H1:
– astemizol (Hismanal, Astemizol),
– ebastyna;
2) wykazujące dodatkowe działanie na komórki alergicznego zapalenia:
– cetiryzyna (Zyrtec),
– loratadyna (Claritine),
– terfenadyna,
– azelastyna.
II. Leki podawane miejscowo na błony śluzowe:
– lewokabastyna (Histimet),
– azelastyna.
III. Leki o krótkim działaniu:
– akrywastyna.
Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji są lekami selektywnymi, w stężeniach terapeutycznych blokują wyłącznie receptory H1, największym powinowactwem do tych receptorów posiada astemizol, który bardzo silnie wiąże się z receptorem H1.
Selektywność i złe przechodzenie do ośrodkowego układu nerwowego tej grupy leków spowodowały, że pozbawione są działań niepożądanych pierwszej generacji, zwłaszcza senności. Podczas ich przyjmowania dopuszczone jest prowadzenie pojazdów mechanicznych.
Dodatkowe działanie na elementy komórkowe fazy alergicznego zapalenia, niektórych leków tej generacji jest intensywnie badane, ponieważ mogłoby to rozszerzyć wskazania dla leków przeciwhistaminowych do stosowania ich zapobiegawczo w chorobach alergicznych, a nawet w astmie (6, 7, 8). Jednak jak dotąd nie ma dostatecznych dowodów, że stwierdzane w badaniach in vitro działania mają znaczenie kliniczne (9, 10). Pierwsza generacja leków takiego działania nie posiada.
Lewokabastyna i azelastyna są lekami przeciwhistaminowymi drugiej generacji, które podawane są miejscowo na błony śluzowe nosa i do worka spojówkowego. Takie podawanie minimalizuje niekorzystne działanie ogólne leku i wywołuje szybko efekt terapeutyczny (analogicznie, jak w astmie oskrzelowej leki podawane bezpośrednio do drzewa oskrzelowego).
Skuteczność leków przeciwhistaminowych drugiej generacji w hamowaniu objawów alergicznych jest podobna, ale występują dość znaczne różnice osobnicze i dlatego dobiera się je indywidualnie. Leki te różnią się między sobą kinetyką (tab. 1), co ma znaczenie również w wyborze leku.
Tabela 1. Parametry kinetyczne absorpcji i eliminacji leków przeciwhistaminowych drugiej generacji.
 tmax (h)t0,5 leku (h)t0,5 z metabolitem (h)
Cetiryzyna0,97-10-
Loratadyna1,58-1117-24
Terfenadyna1-24,517-23
Astemizol32413 dni
Azalastyna4-52535-42
Ebastyna3-6-13-16
(czynna postać)
Akrywastyna0,81,4-22,3
tmax – czas, po którym pojawia się maksymalne stężenie w surowicy krwi;
t0,5 – czas półtrwania leku.

Wszystkie leki drugiej generacji wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego. Pokarm przedłuża wchłanianie astemizolu, ale jest to lek, który powinien być podawany długotrwale (nie jednorazowo) i dlatego zwolnienie jego wchłaniania nie ma znaczenia klinicznego.
Większość leków tej generacji jest metabolizowana w wątrobie z wytworzeniem czynnych metabolitów. Ebastyna jest lekiem, którego działanie farmakologiczne jest związane z metabolitem (tzw. prodrug) (11). Wyjątkiem wśród leków tej grupy jest cetiryzyna, która w 60-70% wydalana jest niezmieniona przez nerki. Z tego powodu wskazana jest zwłaszcza przy uszkodzeniach wątroby. W niewydolności nerek jej okres biologicznego półtrwania może ulec wydłużeniu.
Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji są lekami, których efekt występuje bardzo szybko, po podaniu pozajelitowym w ciągu 15 min, po doustnym w ciągu 30 min. Leki drugiej generacji nie są podawane pozajelitowo, a ich działanie po doustnym podaniu również występuje później. Najszybciej z tej grupy działa cetiryzyna. Działanie astemizolu rozwija się bardzo powoli i pełny efekt osiąga po paru dniach stosowania (3-5 dni). Dlatego nie jest lekiem do stosowania w nagle występujących odczynach alergicznych. W tych sytuacjach najlepiej zastosować leki z pierwszej generacji, a jeśli już z drugiej – to cetiryzynę.
W przypadku podawania leków przeciwhistaminowych drugiej generacji odczyny skórne na histaminę i alergeny (tzw. testy skórne alergiczne) ulegają zahamowaniu na okres dłuższy niż w przypadku pierwszej generacji tych leków. W badaniach Alminda i wsp. (12) odczyn skórny na histaminę powracał po różnym czasie od odstawienia leków przeciwhistaminowych. W przypadku loratadyny i cetiryzyny zahamowanie to utrzymuje się do 7 dni, w przypadku terfenadyny do 11 dni, a przy astemizolu – aż do 28 dni.
Okres 6 tygodni odstawienia astemizolu jest niezbędny dla potwierdzenia nadwrażliwości, przy pomocy testów skórnych. Wynika to z parametrów kinetycznych leku. Czas wynoszący 3 okresy półtrwania leku (wraz z jego czynnymi metabolitami), po którym stężenie leku jest rzędu 12,5% stężenia w stanie stacjonarnym jest już na tyle niskie, że najczęściej nie ma znaczenia klinicznego.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE DRUGIEJ GENERACJI LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH
W porównaniu z pierwszą generacją leków przeciwhistaminowych, która w 20-60% wywołuje objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, druga generacja takie działanie najczęściej wykazuje w nieistotnie większym niż placebo. Jednak osobnicze zmienności są tu dość znaczne. Dlatego przy pierwszym zastosowaniu leku z tej grupy należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia u leczonego senności, ma to duże znaczenie u osób prowadzących pojazdy mechaniczne. Z leków tej grupy, astemizol wykazuje najmniej objawów senności, a u dzieci niekiedy daje nadmierne pobudzenie.
Osobnicze różnice w oddziaływaniu na leki przeciwhistaminowe (w tym działania niepożądane) mogą zależeć od indywidualnych zmian kinetyki tych leków: zaburzeń wchłaniania z przewodu pokarmowego, zmian szybkości biotransformacji w wątrobie, dystrybucji do tkanek (w tym ośrodkowego układu nerwowego). W chorobach alergicznych, częściej niż u zdrowych ludzi, występuje fenotyp wolnej acetylacji, co powoduje, że jest to grupa u której częściej występują działania niepożądane na leki (13).
Cetiryzyna stosowana w jednorazowej dawce wieczorem wykazywała większą skuteczność ale i w większym stopniu senność niż podawana rano (1). Różnica ta może być związana z lepszym przechodzeniem przez barierę krew-mózg wieczorem leku lub z większą wrażliwością receptorów H1 w tym czasie. W przypadku cetiryzyny sprawność enzymów mikrosomalnych wątroby nie ma znaczenia, ponieważ głównie jest wydalana w postaci nie zmienionej przez nerki.
Terfenadyna stosowana wieczorem silniej niż rano, hamuje odczyny skórne na histaminę (14). Odczyn skórny na histaminę, w tych badaniach, był największy o 23 h, a najmniejszy o 11 h.
Bardzo wyraźne działanie cholinolityczne charakterystyczne dla pierwszej generacji tych leków nie występuje w czasie podawania drugiej generacji. Nie ma przeciwwskazań dla ich stosowania w jaskrze i przeroście gruczołu krokowego (zwłaszcza astemizolu).
Działanie kardiodepresyjne może wystąpić przy stosowaniu: terfenadyny > astemizolu > ebastyny > loratadyny (15, 16). W przypadku terfenadyny działanie to występowało już w badaniach przedklinicznych w stężeniach terapeutycznych. W przypadku innych leków dopiero po przedawkowaniu lub przy interakcji z lekami hamującymi enzymy mikrosomalne wątroby. Wszystkie wymienione wyżej leki obciążone działaniem kardiodepresyjnym są metabolizowane przez izoenzym 3A (4) cytochromu P450 (17).
Mechanizm działania niepożądanego na mięsień sercowy związany jest z wpływem wyżej wymienionych leków na kanały potasowe. W zapisie EKG widoczne jest wydłużenie odcinka QT, aż do zaburzeń rytmu.
W przypadku astemizolu może wystąpić wzrost apetytu i przyrost masy ciała. Mechanizm tego działania nie jest znany.
Lewokabastyna, która jest stosowana miejscowo do nosa lub worka spojówkowego może powodować podrażnienia błon śluzowych. Nie należy jej podawać przy obecności miękkich soczewek kontaktowych.
Interakcje leków przeciwhistaminowych drugiej generacji o dużym znaczeniu klinicznym dotyczą leków hamujących izoenzym 3A (4) cytochromu P450. Dotyczy to zwłaszcza leków przeciwgrzybiczych pochodnych imidazoliny, zwłaszcza ketokenazolu i itrakonazolu, oraz erytromycyny, które znacząco hamują metabolizm terfenadyny, astemizolu, ebastyny i częściowo laratadyny. W wyniku tej interakcji wzrasta kardiotoksyczność leków przeciwhistaminowych.
Leki indukujące cytochrom P450 jak: rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, glikokortykosteroidy będą nasilały metabolizm leków przeciwhistaminowych metabolizowanych przez ten enzym. Nie ma jednak danych, co do klinicznych efektów tej interakcji.
Przeciwwskazaniami dla leków przeciwhistaminowych drugiej generacji jest nadwrażliwość na nie i zalecona jest duża ostrożność przy podawaniu terfenadyny i astemizolu u ludzi z wydłużonym odcinkiem QT w zapisie EKG.
Piśmiennictwo
1. Tarchalska-Kryńska B.: Próby obiektywizacji oceny farmakoterapii w nieżytach górnych dróg oddechowych z uwzględnieniem parametrów klinicznych i morfologicznych. Praca habilitacyjna, Warszawska Akademia Medyczna, 1995, 55-100. 2. Woodward J.K.: Pharmacology and toxicology of nonclassical antihistamines. Cutis 1988, 42: 5-9. 3. Woodward J.K.: Pharmacology of antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86:606612. 4. Wyatt R.: Anaphylaxis. How to recognize, treat, and prevent potentially fatal attacks. Postgraduate Medicine. 1996, 100:87-98. 5. Prussin C., Kaliner M.: Anafilaksja. AAI-PK. 1996, 1:3-6. 6. Campoli-Richards D.M. et al.: Cetirizine. Areview of its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma, and chronic utricaria. Drugs, 1990, 40:762-781. 7. Roman I.J., Danzing I.R.: Loratadine. A review of recent findings in pharmacology, pharmacokinetics, efficacy and safety, with a look at its use in combination with pseudoephedrine. Clin. Rev. Allergy. 1993, 11:89-110. 8. Weck A.L. et al.: The effect of terfenadine on the immunodiate and late-phase reactions mediated by immunoglobulin E. Int. Arch. Allergy Immunol. 1993, 101: 326-332. 9. Leprevost C. et al.: Inhibition of eosinophil chemotaxis a new antiallergic compound (cetirizine). Int. Arch. Allergy Appel. Immunol. 1988, 87:9-12. 10. Walsh G.M. et al.: Effects of cetirizine on human eosinophil and neutrophil activation in vitro. Int. Arch. Allergy Appel. Immunol. 1991, 95: 158-162. 11. Mattila M.J. et al.: Lack of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions of the antihistamine ebastine with ethanol in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992, 43:179-184. 12. Almind M. et al.: Duration of the inhibitory activity on histamine-induced skin weals of sedative and non sedative antihistamines. Allery. 1988, 43:593-596. 13. Patkowski J. i wsp.: Fenotyp acetylacji w chorobach alergicznych i w nadwrażliwości na leki. Pol. Tyg. Lek. 1992, 47:845-848. 14. Reinberg et al.: Circadian reactivity rhythmus of human skin to histamine or allergen and the adrenal cycle. J. Allergy. 1965, 36:273-283. 15. Hey J.A. et al.: Cardiotoxic and drug interaction profil of the second generation antihistamines ebastine and terfenadine in an experimental animal model of torsade de pointes. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1996, 46:3-7. 16. Hey J.A. et al.: Comparative analysis of the cardiotoxicity proclivities of second generation antihistamines in an experimental model predictive of adverse clinical ECG effects. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1996, 46, 3-8. 17. Yun Ch. et al.: Oxidation of the antihistaminic drug terfenadine in the human liver microsomes: role of cytochrome P-450 3(A)4 in N-dealkylation and C-hydroxilation. Drug Metab. Dispos. 1993, 21:403-409.
Nowa Medycyna 1/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna