Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 4/1999, s. 23-27
Katarzyna Jaskóła, Marek P. Nowacki
Chemioterapia uzupełniająca w przypadkach raków okrężnicy
Adjuvant chemotherapy in colon cancer
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Rak jelita grubego, najczęstszy nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego jest poważnym i narastającym problemem zdrowotnym zarówno w Polsce, jak i w innych krajach Europy oraz w Stanach Zjednoczonych. W 1995 roku stanowił on w naszym kraju 9,9% wszystkich nowotworów złośliwych w populacji żeńskiej i 8,8% w populacji męskiej. W roku 1995 zanotowano ponad 9500 nowych przypadków. Roczne tempo wzrostu zarejestrowanej zachorowalności ocenia się na 3,5%.
Mimo postępu w dziedzinie chirurgii, chemioterapii i radioterapii, rokowanie w raku jelita grubego nadal jest poważne i zależy przede wszystkim od stopnia zaawansowania kliniczno-patologicznego. Tylko we wczesnych stopniach zaawansowania rokowanie jest stosunkowo dobre, ale nawet w I stopniu przerzuty rozwijają się u 15% chorych (1). Odsetki przeżyć 5-letnich pozostają w różnych krajach na poziomie 30-50%. Wyniki leczenia wPolsce daleko odbiegają od wyników uzyskiwanych w krajach rozwiniętych.
U ponad 50% operowanych radykalnie dochodzi w różnym czasie do rozsiewu choroby, a ponad 40% chorych, u których rozpoznano raka jelita grubego ostatecznie umiera z tego powodu.
Mimo, że leczenie chirurgiczne pozostaje nadal leczeniem z wyboru i tylko ono daje możliwość wyleczenia, to jednak szansę na poprawę wyników odległych stwarza leczenie uzupełniające, zwłaszcza chemio- i chemioradioterapia, stosowane w różnych sytuacjach klinicznych i w rożnych sekwencjach czasu.
Rak jelita grubego jest schorzeniem ogólnoustrojowym, ponieważ bardzo wcześnie w jego przebiegu dochodzi do uogólnienia procesu nowotworowego. Chemioterapia uzupełniająca, obejmująca swoim zasięgiem cały ustrój, ma na celu niszczenie krążących komórek nowotworowych i mikroprzerzutów obecnych w czasie podjęcia leczenia operacyjnego (2).
Omawiając leczenie uzupełniające raków jelita grubego, konieczne jest rozgraniczenie raków odbytnicy od raków wywodzących się z innych części jelita grubego. Potrzeba takiego rozróżnienia wynika z odmiennych cech biologicznych tych nowotworów, a powodujących, że główną przyczyną niepowodzeń w leczeniu raków okrężnicy są przerzuty odległe, raków zaś odbytnicy nawroty miejscowe. I tak, aż 80% niepowodzeń w leczeniu raków okrężnicy stanowią przerzuty odległe. U 35% chorych, jako pierwszy objaw niepowodzenia leczenia, przerzuty występują w wątrobie, a u 20% w płucach. U 18% operowanych stwierdza się nawrót śródotrzewnowy, u 13% – w przestrzeni zaotrzewnowej, a przy tym umiejscowieniu przerzutów w większości przypadków, towarzyszą im również nawroty o innym umiejscowieniu. Tak zwana „czysta” wznowa miejscowa po radykalnym leczeniu chirurgicznym u chorych na raka okrężnicy występuje u 4,4-19% operowanych i zależy od pierwotnego stopnia zaawansowania miejscowego. Natomiast w przypadkach raków odbytnicy nawrót miejscowy stanowi główną przyczynę niepowodzeń leczenia sięgając nawet 60% wszystkich niepowodzeń. W połowie przypadków wznowie miejscowej towarzyszą również przerzuty odległe. U około 25% tych chorych rozwijają się przerzuty do wątroby lub płuc, a u 10-20% dochodzi do wznowy w obrębie jamy brzusznej. Przytoczone powyżej fakty, uzasadniają celowość i pierwszoplanową rolę chemioterapii w przypadkach raków okrężnicy, w przypadkach zaś raków odbytnicy radio-, lub chemioradioterapii.
Pierwsze badania kliniczne dotyczące chemioterapii uzupełniającej w raku jelita grubego przeprowadzono pod koniec lat 50. Zaliczamy do nich między innymi badanie kliniczne Dixona i wsp. prowadzone w latach 1957-1960 oraz badania kliniczne Dwighta i wsp. (1957-1960). W obu tych badaniach po operacjach stosowano Thiotepę. W badaniu Dwighta i wsp., prowadzonym w latach 1961-1964 podawano floksurydynę. Wymienione wyżej doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w czasie wolnym od choroby i całkowitym przeżyciu pacjentów, u których stosowano chemioterapię adjuwantową w porównaniu do chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie. Badania te obejmowały bardzo niejednorodną grupę chorych, a mianowicie zarówno chorych na raka okrężnicy jak i odbytnicy, pacjentów w różnym stopniu zaawansowania klinicznego, po operacjach radykalnych jak i paliatywnych. Również badania kliniczne dotyczące chemioterapii uzupełniającej, które przeprowadzono w latach 70. nie były zachęcające. U pacjentów, u których stosowano 5-FU i methyl CCNU przez rok po leczeniu chirurgicznym, nie wykazano wydłużenia okresu wolnego od choroby i całkowitego przeżycia w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie chirurgicznie. Natomiast badania kliniczne prowadzone w latach 80. wykazały celowość stosowania chemioterapii adjuwantowej. Pierwszym schematem chemioterapii adjuwantowej, w przypadku którego wykazano wydłużenie czasu wolnego od choroby i całkowitego przeżycia był schemat 5-FU + lewamizol podawany przez 12 miesięcy po leczeniu chirurgicznym (3, 4).
W kwietniu 1990 roku Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych wydał zalecenie, że wszyscy chorzy, poza uczestniczącymi w badaniach klinicznych, u których w badaniu materiału operacyjnego stwierdzono stopień C wg podziału Dukesa, powinni być przez rok leczeni programem 5-FU + lewamizol. Podstawą do wydania tych rekomendacji, była praca Moertela, opublikowana w roku 1990. W tym badaniu, obejmującym ponad 1000 pacjentów, Moertel i wsp. porównali grupę pacjentów leczonych uzupełniająco przez rok po radykalnej operacji 5-FU + lewamizol z grupą pacjentów leczonych wyłącznie chirurgicznie. Badanie to wykazało, że u chorych na raka jelita grubego w stopniu C wg podziału Dukesa leczenie uzupełniające zmniejsza liczbę nowotworów o 41%, a śmiertelność o 33%. Mechanizm, dzięki któremu lewamizol poprawia skuteczność 5-FU do dzisiaj nie jest jasny. Wydłużenie całkowitego przeżycia u pacjentów, u których stosowano chemioterapię uzupełniającą po resekcji raka jelita grubego wykazały również inne randomizowane badania kliniczne takie jak badanie NSABP IMPACT, czy NCCTC. W badaniu „The International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT)” stosowano 5-FU w dawce 370-400 mg/m2/d przez 5 kolejnych dni co 28 dni przez 6 miesięcy. W badaniu „North Central Treatment Group (NCCTC)” stosowano leukoworynę w dawce 20 mg/m2/d. Wyniki obu tych doświadczeń klinicznych były podobne. Ponieważ wyniki tych badań wykazały, że rezultaty 12-miesięcznej terapii 5-FU + lewamizol są porównywalne z 6-miesięcznym leczeniem uzupełniającym 5-FU + leukoworyna, obecnie „złotym standardem” chemioterapii adjuwantowej jest 6-miesięczna chemioterapia 5-FU modulowana leukoworyną.
Mechanizm działania leukoworyny jest znany. Leukoworyna (kwas folinowy, FA; citrovorum factor,CF) zwiększa cytotoksycznie działanie 5-FU przez nasilenie blokowania syntetazy tymidylowej.
Schemat 5-FU + FA, jeśli stwierdzono niekorzystne czynniki rokownicze powinien być stosowany przez 6 miesięcy, o ile chorzy ci nie uczestniczą w badaniach klinicznych i nie stwierdza się u nich przeciwwskazań do chemioterapii. Program ten stanowi obecnie ramię kontrolne w wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy i zastąpił prawie całkowicie schemat 5-FU + lewamizol stosowany przez rok po operacji. Tak więc w przypadkach raków okrężnicy, podobnie jak w przypadkach raków piersi u kobiet, leczenie przez 6 miesięcy stało się standardem zapewniającym wysoką skuteczność, możliwie niskie koszty leczenia i jego umiarkowaną toksyczność.
Obecnie najczęściej w leczeniu uzupełniającym raków jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) stosuje się program:
FA w dawce 20 mg/m2/d + 5-FU w dawce 370-425 mg/m2/d przez 5 kolejnych dni, co 28 dni przez 6 miesięcy. Rzadziej stosowany jest program z dużymi dawkami leukoworyny: FA 200 mg/m2/d + 5-FU 370 mg/m2/d.
Wskazania do stosowania chemioterapii uzupełniającej
Najogólniej można powiedzieć, że poznano już dobrze niekorzystne czynniki rokownicze z którymi związane jest duże ryzyko wystąpienia przerzutów odległych i wznowy miejscowej. Wyniki przytoczonych powyżej badań uzasadniają celowość stosowania adjuwantowej chemioterapii u pacjentów w stopniu zaawansowania C1 i C2 wg podziału Astlera-Collera, lub C wg podziału Dukesa. U pacjentów w stopniu B, rola chemioterapii uzupełniającej nie jest jednoznacznie określona. Wprawdzie jedno z badań wieloośrodkowych („Intergroup”), u pacjentów w stopniu zaawansowania B2, leczonych uzupełniająco 5-FU + lewamizol, wykazało zmniejszenie ryzyka rozsiewu o 31%, to jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna.
Ponieważ u pacjentów w stopniu zaawansowania B2 ryzyko wystąpienia nawrotu jest mniejsze w porównaniu do pacjentów w stopniu C, wskazuje to na konieczność przeprowadzenia dalszych badań na znacznie liczebniejszych grupach chorych w stopniu B.
Obecnie zaleca się rutynowe stosowanie chemioterapii uzupełniającej u wszystkich chorych w stopniu zaawansowania C1 i C2, o ile nie występują przeciwwskazania do chemioterapii. Ponadto, zdaniem niektórych autorów chemioterapia adjuwantowa wskazana jest również w następujących przypadkach:
U tych spośród pacjentów w stopniu zaawansowania B, u których występuje większe ryzyko rozsiewu. Należą do tej grupy pacjenci u których wystąpiła samoistna lub jatrogenna perforacja guza, operację wykonano ze wskazań naglących (krwotok, niedrożność, perforacja), stwierdzono niski stopień zróżnicowania nowotworu (G3), szerzenie perineuralne, utkanie raka anaplastycznego, lub śluzotwórczego oraz pacjenci w młodym wieku w stopniu zaawansowania B ze średnim ryzykiem rozsiewu.
Należy podkreślić, że dyskusje nad doskonaleniem wskazań do leczenia adjuwantowego nadal trwają. Postuluje się między innymi uwzględnienie przedoperacyjnego stężenia antygenu karcinoembryonalnego, wyników badań genetycznych, czy najnowszych zdobyczy technik molekularnych. Nadal dyskutowany jest również czas rozpoczęcia chemioterapii pooperacyjnej. Przyjęto, że zarówno w przypadku raków okrężnicy, jak i raków odbytnicy, leczenie uzupełniające rozpoczyna się 4-6 tygodni po operacji, to znaczy w czasie kiedy został zakończony proces gojenia, ponieważ leki cytostatyczne mogą zaburzyć ten proces.
Objawy uboczne programu 5-FU + FA
Schemat chemioterapii 5-FU + CF podawany przez 5 kolejnych dni w rytmie co 4-5 tygodni jest schematem powodującym u 20-30% chorych umiarkowane, lub nawet ciężkie powikłania toksyczne. Najczęstsze objawy niepożądane tego programu to: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (u 14-28% leczonych), biegunka (u 12-18% leczonych), leukopenia (u 20-29% leczonych), (5-9). Do rzadziej występujących objawów ubocznych należą toksyczne uszkodzenie centralnego i obwodowego układu nerwowego (u mniej niż 1% leczonych) oraz kardiotoksyczność. Inne objawy uboczne, mające mniejsze znaczenie kliniczne to: wypadanie włosów, nudności, wymioty, objawy oczne, osłabienie. U mniej niż 6% leczonych niepożądane następstwa osiągają 4 stopień toksyczności. Śmiertelność związana z tym leczeniem jest mniejsza niż 1%.
Inne sposoby podawania 5-FU w chemioterapii
Wykazano, że 5-FU podawany we wlewie kroplowym wykazuje większą aktywność terapeutyczną, ponieważ ten sposób podawania leku pozwala na ekspozycję większego odsetka komórek nowotworowych na cytostatyk. Ponadto, ma mniej działań niepożądanych, a przede wszystkim powoduje mniejszą toksyczność hematologiczną (10). Nadal trwają badania kontrolowane III fazy dotyczące tego sposobu podawania 5-FU w chemioterapii uzupełniającej (5-FU podawany w ciągłym wlewie dożylnym vs 5-FU podawany w krótkim wstrzyknięciu dożylnym).
Chemioterapia lokoregionalna
Oprócz badań nad chemioterapią systemową, czyli dożylnego podawania cytostatyków, prowadzi się nadal badania nad innymi drogami podawania, dążąc do uzyskania największej możliwej koncentracji leku w siedlisku nowotworu. Metody te nazywane są metodami leczenia lokoregionalnego i polegają na podawaniu cytostatyków dootrzewnowo, do dorzecza żyły wrotnej, lub do tętnicy zaopatrującej odpowiedni narząd, np. do tętnicy wątrobowej.
Chemioterapia dootrzewnowa
Celowość prowadzenia chemioterapii bezpośrednio do jamy otrzewnej wynika z faktu, że w niektórych przypadkach przyczyną niepowodzenia leczenia są przetrwałe wszczepy w otrzewnej, a jak wiadomo przenikanie cytostatyków podanych ogólnie (w tym również 5-FU) do jamy otrzewnej jest ograniczone. Ten sposób prowadzenia chemioterapii uzupełniającej nadal pozostaje metodą eksperymentalną. Dotychczasowe badania wykazują, że wskazania do tego sposobu podawania chemioterapii są bardzo ograniczone, i że korzyści z tego leczenia może odnieść tylko wyselekcjonowana grupa chorych, to znaczy pacjenci z małą objętością guza (5, 11).
Chemioterapia do żyły dorzecza wrotnego
Zainteresowanie tym sposobem prowadzenia chemioterapii uzupełniającej wynika z następujących faktów: głównym siedliskiem przerzutów raka jelita grubego jest wątroba (aż u 25% chorych jest to jedyne miejsce występowania przerzutów), 5-FU metabolizowany jest w wątrobie, początkowe odżywianie mikroprzerzutów pochodzi z dorzecza żyły wrotnej, a dopiero wraz ze wzrostem guza, zaczyna przeważać unaczynienie pochodzące z układu tętniczego, a wtedy tylko 10% unaczynienia pochodzi z układu wrotnego. Jest to jednak leczenie bardzo kosztowne, obciążone ryzykiem wystąpienia nieodwracalnych zmian w wątrobie i drogach żółciowych. Dotychczasowe badania wskazują na to, że ta forma chemioterapii jest metodą o skuteczności porównywalnej z chemioterapią systemową (12, 13).
Nowe cytostatyki stosowane w leczeniu uzupełniającym
1.Tomudex (Raltitrexed), który reprezentuje nową generację antymetabolików kwasu foliowego jest specyficznym inhibitorem syntetazy tymidylowej. Badania kontrolowane III fazy porównujące Tomudex ze standardowym leczeniem 5-FU + FA, u pacjentów z rakiem jelita grubego w okresie uogólnienia, wykazały wprawdzie, że skuteczność obu schematów leczenia była podobna, to jednak toksyczność leczenia była niższa w grupie chorych leczonych Tomudexem. Obecnie prowadzone jest wieloośrodkowe badanie EORTC, które ma na celu wykazanie potencjalnej roli Tomudexu w leczeniu adjuwantowym raka jelita grubego.
Lekami, z którymi wiąże się również nadzieję na poprawę wyników są Oxaliplatyna (Eloxatin), Irinotekan (Campto, CPT 11) oraz doustne pochodne fluoropirymidynowe.
2. Oxaliplatyna. Jest to nowa trzeciorzędowa pochodna platyny, wykazująca dużą aktywność w przypadku zaawansowania raka jelita grubego. Rozpoczęły się wielośrodkowe randomizowane doświadczenia kliniczne III fazy porównujące standardową chemioterapię uzupełniającą 5-FU + FA, z podawaniem łącznego stosowania Oxaliplatyny z 5-FU i FA (14, 15).
3. Irinotekan. Przedstawiciel nowej grupy cytostatyków - inhibitorów topoizomerazy I, o udowodnionej skuteczności w leczeniu raka jelita grubego w okresie rozsiewu. Rozpoczęły się badania kliniczne mające na celu ustalenie roli Irinotekanu w leczeniu adjuwantowym (16, 17).
4. Doustne pochodne fluoropirymidynowe (np. Capecitabina, UFT, S-1). Doustne pochodne fluoropirymidynowe są od wielu lat stosowane w leczeniu uzupełniającym w Japonii. Obecnie są prowadzone randomizowane, wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy, w których leki te są stosowane w połączeniu z doustną leukoworyną. Badania te mają na celu ocenę nie tylko ich aktywności przeciwnowotworowej, ale również jakości życia pacjentów i kosztów leczenia.
Inne metody leczenia
Do innych metod leczenia adjuwantowego należy zaliczyć immunoterapię. Obecnie najbardziej rozpowszechnionym sposobem postępowania, ale nadal będącym przedmiotem badań klinicznych, jest stosowanie mysich przeciwciał monoklonalnych A17-1A (Panorex). Przesłankami do ich użycia w leczeniu adjuwantowym było wykazanie skuteczności w leczeniu przypadków uogólnionej choroby (18) oraz wykazanie największej skuteczności przy małej objętości guza i aktywności niezależnej od fazy cyklu komórkowego. Dotychczasowe badania pozwalają na stwierdzenie, że leczenie Panorexem nie jest obarczone poważnymi działaniami niepożądanymi. Doświadczenia kliniczne III fazy porównujące skuteczność systemowej chemioterapii 5-FU + LV z immunoterapią Panorexem są w toku. Ponieważ immunoterapia i chemioterapia różnią się mechanizmem działania, ich łączne stosowanie może być bardziej korzystne, a co z tego wynika, stać się w przyszłości jednym z powszechnie uznanych sposobów leczenia uzupełniającego.
Piśmiennictwo
1. O´Conell M.J.: Surgical adjuvant therapy of colorectal cancer. Educational Book 30th ASCO Annual Meeting. Dallas 1994. 2. Martin DS: The Scientific basis for adjuvant chemotherapy. Cancer Treat. Rev. 1981, 8:169. 3. Moertel Ch.G. et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N. Engl. J. Med. 1990, 322-352. 4.Moertel Ch.G. et al.: The intergroup study of fluorouracil plus levamisol and levamisole alone as adjuvant therapy for stage C colon cancer. A final report Proc ASCO. 1992, 11:161-457. 5. Brodsky J.T., Cohen A.M.: Peritoneal seeding following potentialy curative resection of colonic carcinoma:implication for adjuvant therapy. Dis. Colon. Rectum, 1991, 34:723. 6. Leichman C.G. et al.: Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1995, 13:1303-1314. 7. Poon M.A. et al.: Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1988, 7:1407-1417. 8. Buraker T.R. et al.: Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovarin in the treatment of advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1994, 12:14-20. 9. Poon M.A. et al.: Biochemical modulation of fluorouracil with leucovarin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficancy in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1991, 9:1967-1972. 10. Vogelzang N.J.: Continuous infusion chemotherapy; a critical review. J. Clin. Oncol. 1984, 2:1289. 11.Sugarbaker P.H.: Mechanism of relapse for colorectal cancer: implications for intraperitoneal chemotherapy. J. Surg. Oncol. 1991, s2:36-41. 12. Taylor I. et al.: A randomized controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer. Br. J. Surg. 1985, 72: 359-63. 13. Wolmark N. et al.: Long term results of the efficiency of perioperative portal vein infusion of 5-FU for treatment of colon cancer: NSABP C-02. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994, 13:5-61. 14. Extra J.M. et al.: Phase I study of oxaliplatin in patients with advanced cancer. Cancer chemoter Pharmacol, 1990, 25:299-303. 15. De Gramont A. et al.: Oxaliplatin with high dose lencovorin and 5-fluorouraxil 48 hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer, 1997, 33:214-219. 16.Conti J.A. et al.: Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1996, 14:709-715. 17. Von Hoff D.D. et al.: Irinotecan Therapy for patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Overall results of FDA-reviewed pivotal US clinical trials. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:228a. 18. Riethmuller G. et al.: Effective adjuvant treatment of resected colorectal cancer Dukes C with murine monoclonal antibody. Ann. Hematol. 1993, 675:a102.
Nowa Medycyna 4/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna