Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 4/1999, s. 37-40
Katarzyna Jaskóła, Marek P. Nowacki
Chemioterapia paliatywna w przypadkach raków jelita grubego
Palliative chemotherapy in large bowel cancer
z Kliniki Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Marek P. Nowacki
Współczesna koncepcja leczenia raków jelita grubego zakłada, że powinny one być postrzegane jako choroba nowotworowa, ponieważ już w czasie ustalenia rozpoznania, aż w 25-50% przypadków stwierdza się uogólnienie nowotworu w postaci przerzutów, lub mikroprzerzutów odległych. Tak więc naturalny przebieg raka jelita grubego cechuje duża skłonność do wczesnego przerzutowania. Ponadto raki jelita grubego, a zwłaszcza odbytnicy, wykazują dużą skłonność do powodowania nawrotów miejscowych. Często w warunkach typowej praktyki klinicznej obserwuje się niepowodzenia leczenia zarówno na skutek ujawnienia się przerzutów odległych, jak i wznowy miejscowej. Częściowym wytłumaczeniem takiego biologicznego zachowania raków jelita grubego jest możliwość szerzenia się różnymi drogami. I tak raki te mogą się szerzyć miejscowo w obrębie jelita, naciekać przez ciągłość narządy sąsiednie oraz rozprzestrzeniać się innymi drogami, a mianowicie: drogą naczyń chłonnych i krwionośnych, czy wzdłuż włókien nerwowych (tzw. szerzenie perineuralne). Mogą również szerzyć się po powierzchni otrzewnej trzewnej i ściennej. Nawet w przypadkach bezobjawowych klinicznie, przy niewielkim zaawansowaniu miejscowym (mała masa guza, nie zajęte węzły chłonne) mogą wytwarzać przerzuty odległe. Do najczęstszych umiejscowień przerzutów odległych można zaliczyć takie narządy jak: wątroba, węzły chłonne jamy brzusznej, płuca i otrzewna. Rzadziej przerzuty odległe stwierdza się w takich umiejscowieniach jak: jajniki, nadnercza, opłucna, mózg i kości. Mimo że zdaniem wielu autorów u 3/4 chorych na raka jelita grubego możliwe jest radykalne leczenie chirurgiczne, to jednak u ponad 50% operowanych dochodzi do uogólnienia choroby. Ponieważ 95% wznów raka jelita grubego występuje w ciągu 5 lat od operacji, najbardziej miarodajnym parametrem pozwalającym ocenić wyniki leczenia jest odsetek 5-letnich przeżyć. Zależy on przede wszystkim od stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w czasie zabiegu operacyjnego (1). O powadze rokowania w przypadkach tych nowotworów świadczą następujące liczby: spośród operowanych radykalnie tylko 30-50 % ma szansę przeżyć 5 lat, zaś po zabiegach paliatywnych tylko niespełna 10% operowanych przeżywa 2 lata. Średnie przeżycie pacjentów w okresie uogólnienia choroby wynosi 6-9 miesięcy. Nadal w przypadkach raków jelita grubego leczenie operacyjne i to zarówno radykalne, jak i paliatywne odgrywa główną rolę, jest niejako leczeniem z wyboru, jednakże coraz częściej zwłaszcza w przypadkach uogólnionych istotną rolę może również odgrywać chemioterapia zwana wówczas chemioterapią paliatywną.
Rola chemioterapii paliatywnej w przypadkach raków jelita grubego, w ostatnich latach była przedmiotem wielu doświadczeń klinicznych. Badania te wykazały niekwestionowany, korzystny wpływ tego leczenia na jakość życia, natomiast nie przyniosły jednoznacznych statystycznie danych odnośnie wpływu tego leczenia na czas przeżycia. Wydaje się jednak, że wydłużenie przeżycia jest możliwe w przypadkach, w których leczenie podjęto w okresie klinicznie bezobjawowym (2, 3).
Wskazania do chemioterapii paliatywnej
Podjęcie leczenia palitywnego należy rozważyć zarówno w przypadkach uogólnienia rozpoznanego synchronicznie z guzem pierwotnym, jak i w przypadkach przerzutów i/lub wznów miejscowych w odległym czasie od leczenia pierwotnie radykalnego (przerzuty metachroniczne). Do leczenia można zakwalifikować pacjentów w dobrym stanie ogólnym (według skali WHO wydolność <2), w wieku poniżej 70-75 lat, u których leczenie chirurgiczne przerzutów odległych nie jest możliwe. Należy dążyć do podejmowania leczenia w przypadkach, w których możliwe jest nie tylko udokumentowanie przerzutów, ale i monitorowanie leczenia za pomocą technik obrazowania jak: RTG, KT, USG, MR i/lub oznaczenia antygenu rakowo-płodowego (CEA). Ponadto, w prowadzeniu chemioterapii paliatywnej, podobnie jak w leczeniu adjuwantowym, bardzo istotna jest dobra współpraca lekarzy i pacjentów.
Sposoby prowadzenia chemioterapii paliatywnej
W przeciwieństwie do sposobu prowadzenia leczenia uzupełniającego, w którym konieczne jest rozgraniczenie raków odbytnicy od raków wywodzących się z innych części jelita grubego, w leczeniu raków zaawansowanych takie rozgraniczenie wydaje sie nie mieć praktycznego uzasadniania.
Po wykonaniu badań wyjściowych, mających na celu ocenę stanu zaawansowania choroby, podaje się 2 lub 3 kursy chemioterapii. Następnie ocenia się skuteczność leczenia. Leczenie kontynuuje się do czasu wyczerpania odpowiedzi terapeutycznej. Jednak nie tylko progresja choroby jest wskazaniem do zakończenia chemioterapii. Również stwierdzenie pogorszenia jakości życia bezwzględnie nakazuje zaprzestanie chemioterapii. Jeżeli leczenie powoduje więcej dolegliwości, niż sama choroba należy rozważyć jego zakończenie.
Chemioterapia paliatywna I rzutu
Większość schematów stosowanych w chemioterapii raka jelita grubego w stadium rozsiewu oparta jest o różne kombinacje 5-fluorouracylu (5-Fu), najczęściej modulowanego przez leukoworynę (kwas folinowy-folinic acid-FA, citrovorum factor-CF), (4). 5-Fluorouracyl, lek przeciwnowotworowy zsyntetyzowany przez Heidelberga i współpracowników w roku 1957, (5), jest do chwili obecnej uważany za najbardziej skuteczny lek w leczeniu raka jelita grubego. 5-FU jest cytostatykiem należącym do grupy antymetabolitów – antagonistów pirymidyny. Jego działanie zależy od fazy cyklu komórkowego, a swój wpływ wywiera tylko na komórki będące w fazach G1-S cyklu komórkowego, po przekształceniu do odpowiednich muklotydów: fluorourydynomonofosforanu (FUTP) i 5-fluoro-2-dezoksyurydynomonofosforanu (FUMP). 5-fluorouracyl jest najczęściej podawany drogą dożylną, ponieważ po podaniu doustnym jego biodostępność waha się u różnych chorych w bardzo szerokich granicach. W czasie przeszło 30-tu lat stosowania 5-Fu, wypracowano wiele schematów podawania. Może być podawany za pomocą krótkiego wstrzyknięcia dożylnego „z ręki” (bolus iv), krótkiego wlewu dożylnego, lub wydłużonej infuzji. Cystotatyk ten stosowany jest zwykle przez 5 kolejnych dni, w rytmie co 28 dni, lub też w rytmie cotygodniowym. 5-FU może być podawany samodzielnie (monoterapia), lub łącznie z innymi lekami przeciwnowotworowymi, lub też z tak zwanymi biochemicznymi modulatorami, do których między innymi zaliczamy leukoworynę, czy interferon a (6, 7). Działanie modulatorów, stosowanych w praktyce klinicznej od lat 80., powoduje intensyfikację działania 5-FU i zwiększa wrażliwość niektórych raków jelita grubego opornych na działanie samego 5-FU. Najczęściej stosowanym biochemicznym modulatorem 5-FU jest lekoworyna (8). Zwiększa ona cytotoksyczność działania 5-FU poprzez nasilenie inhibicji syntetazy tymidylowej. Stosowana wraz z 5-FU w schematach chemioterapii wielolekowej, niewątpliwie zapewnia większą aktywność terapeutyczną, ale kosztem nasilenia objawów ubocznych (9). Do najczęstszych działań niepożądanych 5-FU zalicza się biegunkę, uszkodzenie błon śluzowych i toksyczność hematologiczną (nadir: 9-14 dzień). Do rzadziej występujących skutków ubocznych należy neurotoksyczność charakteryzująca się ostrym zespołem móżdżkowym z ataksją, oczopląsem i dysmetrią (u mniej niż 1% chorych), kardiotoksyczność przy dużych dawkach 5-FU (powyżej 1000 mg/na dobę). Objawy uboczne mające mniejsze znaczenie kliniczne to: osłabienie, nudności, objawy oczne, zwiększone wypadanie włosów. 5-FU podawany w rytmie cotygodniowym charakteryzuje się mniejszym ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych w porównaniu do schematu podawania przez 5 kolejnych dni co 4-5 tygodni (10, 11). Jak już wspomniano 5-FU jest najczęściej stosowany wraz z kwasem folinowym (FA). Schemat 5-FU + FA jest obecnie standardowym programem chemioterapii, w wybranych przypadkach zaawansowanych raków jelita grubego. Stanowi on ramię kontrolne w badaniach klinicznych III fazy, w których ocenie podlegają nowe sposoby leczenia. W schemacie tym stosuje się 5-FU w dawce 370-425 mg/m2/d przez 5 kolejnych dni, w rytmie co 4-5 tygodni, lub też leki te podaje się w cotygodniowych odstępach czasu.
Chemioterapia 5-FU + FA pozwala uzyskać 20-30% obiektywnych remisji w tym tylko kilka całkowitych, ze średnim przeżyciem około 11 miesięcy oraz poprawą jakości życia leczonych. Jak już wspomniano wcześniej, odsetek odpowiedzi jest większy u pacjentów, u których rozpoczyna się leczenie w okresie, gdy nie występują jeszcze objawy kliniczne związane z nowotworem. Obecnie wartość chemioterapii I rzutu w raku jelita grubego w okresie uogólnienia nie jest kwestionowana, jednakże uzyskiwane wyniki należy uznać za nadal niezadowalające.
Chemioterapia paliatywna II rzutu
W przypadku niepowodzenia chemioterapii I rzutu opartej na podawaniu 5-FU + FA, jeszcze do niedawna nie istniało leczenie alternatywne. W wybranych przypadkach, używając innych sposobów modulowania, lub podawania 5-FU, uzyskiwano wprawdzie krótkotrwałe remisje, zazwyczaj jednak nie przekraczające 10-15%. Wyjątkowo duży odsetek remisji (44%) można uzyskać przez podawanie 5-FU w ciągłym wlewie kroplowym, jednakże i ten sposób leczenia nie wpływa na wydłużenie przeżycia (12).
W 1998 roku stwierdzono, że cytostatykiem, który może być rekomendowany jako standardowe leczenie II rzutu w przypadku niepowodzenia chemioterapii 5-FU + FA jest Irinotekan. Od momentu zsyntetyzowania 5-FU w roku 1957, Irinotekan jest pierwszym cytostatykiem otwierającym nowe możliwości leczenia chorych na raka jelita grubego w okresie uogólnienia (13-15). Irinotekan (Campto, CPT-11) należy do nowej grupy cytostatyków tj. inhibitorów topoizomerazy. Stosowany jako leczenie Irzutu w uogólnionym raku jelita grubego, umożliwia odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych rzędu 20-30%, jeśli podawany jest po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu, obiektywną korzyść z tego leczenia odnosi ok. 15% chorych. Nadal prowadzone są badania nad różnymi kombinacjami podawania CPT-11, natomiast w praktyce zaleca się obecnie pojedynczą infuzję dawki 350mg/m2, podawaną co trzy tygodnie. Irinotekan jest cytostatykiem wykazującym wiele niepożądanych objawów ubocznych (14). Do najczęściej występujących zaliczamy wczesny zespół cholinergiczny, występujący w czasie infuzji, lub do 24 godzin po niej, obserwowany u 75-85% pacjentów. Zespół ten obejmuje kurczowe bóle brzucha, biegunkę, wzmożone pocenie, nadmierne wydzielanie śliny, łzawienie oraz inne objawy związane z pobudzeniem układu cholinergicznego. Ostry zespół cholnergiczny ustępuje samoistnie, lub po podaniu siarczanu atropiny. U pacjentów, u których wystąpił, przed podaniem kolejnego kursu leczenia, należy zastosować premedykację atropiną. CPT-11 wykazuje również toksyczność hematologiczną przejawiającą się przede wszystkim supresją układu białokrwinkowego. Neutropenia w stopniu 3 i 4 wg WHO występuje aż u 26-46% leczonych i jest głównym czynnikiem ograniczającym dawkę leku. Jednak gorączkę neutropeniczną obserwuje się rzadko (u poniżej 5% chorych), ponieważ neutropenia jest krótkotrwała. Tzw. opóźniona biegunka zdefiniowana jako występująca po ponad 2 godzinach od infuzji irinotekanu, występuje u ponad 80% leczonych. Średnio rozpoczyna się 5 dni po leczeniu i jej średni czas trwania wynosi 5 dni. Aż u 40% chorych osiąga ona 3 i 4 stopień toksyczności wg WHO. Lekiem z wyboru w przypadku wystąpienia biegunki jest Loperamid w wysokich dawkach (2 mg co godziny), (16). Leczenie loperamidem należy zastosować bezpośrednio po wystąpieniu pierwszego luźnego stolca. Leczenie powinno być kontynuowane jeszcze przez 12 godzin po ustąpieniu biegunki, jednak leczenie to nie powinno być prowadzone dłużej jak 48 godzin. Jeżeli biegunka utrzymuje się powyżej 48 godzin od momentu rozpoczęcia leczenia loperamidem, pacjent powinien być hospitalizowany celem uzupełnienia płynów. Inne objawy niepożądane, mające jednak mniejsze znaczenie kliniczne to nudności i wymioty (wczesne i opóźnione u około 70% chorych). Wymioty w 3 i 4 stopniu wg WHO stwierdza się u 20% chorych i tylko wyjątkowo są one przyczyną przerwania leczenia. Jednakże u chorych ze współwystępującą biegunką znacznie zwiększają ryzyko odwodnienia. Uważa się, że podawanie leków przeciwwymiotnych jest konieczne u 50% leczonych, jednak w świetle przeprowadzonych badań, profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych nie jest uzasadnione.
Utratę włosów i osłabienie obserwowano u 80% pacjentów, przy czym utrata włosów u 50% była całkowita.
Na uwagę zasługuje fakt, że rozpoczęły się już kontrolowane badania kliniczne, w których Irinotekan podaje się razem z 5-FU, a te próby jednoczesnego stosowania uzasadnione są brakiem oporności krzyżowej między tymi cytostatykami.
Lekiem, z którym wiąże się bodaj największe nadzieje na przyszłość jest Oxaliplatyna (Eloxatin). Jest to nowa III-rzędowa pochodna platyny. Mimo, iż jest pochodną cisplatyny nie jest z nią krzyżowooporna, wykazuje inną aktywność przeciwnowotworową i odmienny profil objawów niepożądanych (17, 18). Wykazuje aktywność terapeutyczną zarówno jako lek pierwszego rzutu, jak i II-rzutu po niepowodzeniu chemioterapii 5-FU + FA. Oxaliplatyna podawana w monoterapii jako leczenie I-ego rzutu pozwala na uzyskanie co najmniej 20-30% obiektywnych remisji, natomiast w przypadku podawania po niepowodzeniu chemioterapii 5FU, odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi 10-15%. Oxaliplatyna stosowana w monoterapii wykazuje więc porównalną aktywność terapeutyczną z irinotecanem. Wykazano jednak, że gdy po niepowodzeniu chemioterapii 5-FU + LV, podaje się Oxaliplatynę łącznie z 5-FU, odsetek obiektywnych odpowiedzi zwiększa się do 30%. We Francji program Oxaliplatin + 5-FU + FA stosowany jest w leczeniu uogólnionego raka jelita grubego zarówno jak leczenie I rzutu, jak i po niepowodzeniu leczenia 5-FU + FA. W pierwszej sytuacji klinicznej odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi nawet 50% (19, 20).
Do najczęstszych objawów niepożądanych tego leku należą nudności, wymioty, uszkodzenie szpiku, oraz neurotoksyczność, przejawiającą się w postaci neuropatii obwodowej. U większości pacjentów leczonych Oxaliplatyną stwierdza się hypomagnezemię wymagającą suplementacji magnezu. Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do cisplatyny, oxaliplatyna nie jest nefrotoksyczna.
Nadzieje budzą również doustne pochodne fluoropirymidolowe takie jak np. Capecitabina (Xeloda), UFT, czy S-1. Leki te stanowią bardzo atrakcyjną nową grupę leków przeciwnowotworowych (21-23). Ich działania można porównać do ciągłego wlewu kroplowego, ponieważ zapewniają stałe niewielkie stężenie 5-FU w surowicy, co zwiększa ekspozycję komórek nowotworowych na działanie cytostatyku i zmniejsza ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne przemawiają przede wszystkim za ich wyższą aktywnością terapeutyczną, przy jednoczesnej niższej toksyczności. Poza tym należy podkreślić, że doustna forma leczenia jest powszechnie akceptowana przez chorych, umożliwia lepszą jakość życia i wydatnie zmniejsza koszty leczenia.
Do nowych leków o udowodnionej aktywności w raku jelita grubego w okresie rozsiewu zalicza się również Tomudex (raltitrexed). Jest lekiem nowej generacji antymetabolitów kwasu foliowego i swoistym inhibitorem syntatazy tymidylowej. Skuteczność leczenia Tomudexem jest porównywalna ze skutecznością „złotego standardu” (5-Fu+FA) i co bardzo ważne lek ten w stosunku do standardu, wykazuje mniej niepożądanych objawów ubocznych i jest znacznie wygodniejszy w użyciu (24).
Ostatnio (1998) rozpoczęto międzynarodowe, wieloośrodkowe badania kliniczne mające ocenić rolę tego leku w leczeniu uzupełniającym.
Piśmiennictwo
1. Moertel C.G.: Chemotherapy for colorectal cancer. N. Eng. J. Med. 1994, 330:1136-1142. 2. Stcheithamer W. et al.: Randomized comparison of combination chemoterapy plus suportive care with supportive care alone in patients with matastatic colorectal cancer. BMJ, 1993, 306;752-755. 3. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group: Expectancy of Primary Chemotherapy in Patients with Advanced Asymptomatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial. J. Clin. Oncol. 1992, 10:904-911. 4. Curreri A.A. et al: Clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res. 1958, 18:478. 5. Heidelberger C. et al.: Fluorinated pyrimidine. A new class of tumour inhibitory compounds. Nature, 1957, 179:663-666. 6. Hines J.D. et al.: Treatment of advanced stage colorectal adenocarciname with fluorouracil and high-dose leucovorin: a pilot study. J. Clin. Oncol. 1988, 6:142. 7. Erlichman C. et al.: A randomized trial of fluorouracil and folinic acid in patients with metastatic colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1988, 6:469. 8. Poon M.A. et al.: Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1991, 9:1969. 9. Mayer R.J. et al.: Escalating bolus dose 5-fluorouracil for metastatic colorectal carcinoma. Proc ASCO, 1980, 21,415:c-380. 10. Leichman C.G. et al.: Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1995, 13:1303-1311. 11. Buroker T.R. et al.: Randomized comparison of two shedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1994, 12:14-20. 12. Vogelzang N.J.: Continuous infusion chemotherapy: a critical review. J. Clin. Oncol. 1984, 2:1289. 13. Creemers G.J. et al.: Topoisomerase I inhibitors: topotecan and irinotecan. Cancer Treat. Rev. 1994, 20:73-96. 14.Abigerges D. et al.: Phase I and pharmacologic studies of the comptothecin analog CPT-11 administered every 3 weeks in cancer patients. J. Clin. Oncol. 1995, 13:210-221. 15. Rothenberg M.L. et al.: Irinotecan, CPT-11 as a second-line therapy for patients with 5-Fu - refractory colorectal cancer. Proc. Ann. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994, 13:198 a578. 16.Abigerges D. et al.: Irinotecan (CPT-11) high-dose escalation using intensive high – dose loperamide to control diarrhea. J. Nat. Cancer Inst. 1994, 86:446-449. 17. Extra J.M. et al.: Phase I study of oxaliplatin in patients with advanced cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990, 25:299-303. 18. DeGramont A. et al.: Oxaliplatin with high dose leucovorin and 5-fluorouracil 48 hour continuous infusion in protracated metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer, 1997, 33:214-219. 19. Gerard B. et al.: Oxaliplatin combined to 5-FU and folinic acid as second – or third line treatment in patients with advanced colorectal cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:288a. 20. Bertheault-Cvitkovic F. et al.: Biweekly intesified ambulatory chronomodulated chemotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 1996, 14:2950-2958. 21. Pazdur R. et al.: Phase II trial of uracil and tegafur plus oral leucovorin: an effective oral regimen in the treatment of metastatic colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1994, 12:2296-3000. 22. Horikoshi N.: S-1, new oral fluoropyrimidine, is very active in patients with advanced gastric cancer (early phase II study). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996, 15:a206. 23.Shirasaka T.: Metabolic characteristics and antitumor activity of BOF-A2, a new 5-fluorouracil derivate. Gan To Kagaku Rhoyo, 1990, 17:1051-1058. 24. Harper P.: Advanced colorectal cancer: results of the latest raltitraxed (Tomudex) comparative study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, 16:a802.
Nowa Medycyna 4/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna