Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 6/1999, s. 28-30
Zoulikha Jabiry-Zieniewicz, Jarosław Kawka
Androgenizacja pochodzenia jajnikowego i nadnerczowego
Androgenisation of ovarian and suprarenal origin
z I Katedry i Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Androgenisation is a common problem in women. It leads to multiple disturbances – from disturbances of the menstruation cycle through sterility and hirsutism to psychological problems requiring treatment. For that, very important is the correct diagnosis and treatment.
Najczęstszymi przyczynami podwyższonego poziomu androgenów u kobiet jest zespół wielotorbielkowatych jajników (polycystic ovarian syndrom – PCO) oraz wrodzony przerost nadnerczy (congenital adrenal hyperplasia – CAH).
PCO dotyczy około 5-7% kobiet w wieku rozrodczym. Opisany w 1935 roku przez Steina i Loeventhala w obrazie klinicznym obejmuje zaburzenia miesiączkowania (oligomenorrhoea do amenorrhoea włącznie), niepłodność, hirsutyzm. Mogą także występować inne obawy androgenizacji jak trądzik i łysienie. W klasycznej definicji zwracano uwagę na obustronne powiększenie jajników. Zespołowi temu często towarzyszy otyłość, cykle bezowulacyjne (stąd niepłodność), zaburzenia hormonalne i metaboliczne (hyperinsulinemia, zaburzenia gospodarki lipidowej, hiperprolaktynemia). Najczęściej kobiety z zespołem PCO zgłaszają się do lekarza z powodu zaburzeń miesiączkowania, w przypadku niemożności zajścia w ciążę, a także coraz częściej zaniepokojone nadmiernym owłosieniem. Rzadko zespół ten związany jest z pierwotnym brakiem miesiączki. Najmłodsza pacjentka, u której rozpoznano (potwierdzony histopatologicznie) zespół Steina-Loeventhala miała 12 lat.
Nieregularne cykle miesiączkowe występują u około 60-70% chorych i związane są z występowaniem cykli bezowulacyjnych, a co się z tym wiąże brakiem hormonalnej czynności ciałka żółtego. W tych przypadkach jedynie w 10 do 40% cykli dochodzi do owulacji, przy czym częstość owulacji zmniejsza się wraz z czasem trwania zaburzenia. U 20% pacjentek występuje amenorrhea (najczęściej wtórna).
Objawy androgenizacji występują szczególnie u chorych otyłych i dotyczą około 60% kobiet z PCO. Najczęściej występuje nieprawidłowe owłosienie o umiarkowanym nasileniu.
Powiększenie jajników nie jest stałym objawem i występuje u około 60% pacjentek. Badaniem ginekologicznym jest trudne do stwierdzenia szczególnie w przypadku często współistniejącej otyłości, poza tym jest to ocena subiektywna zależna od doświadczenia badającego. Także badaniem ultrasonograficznym nie zawsze stwierdza się powiększenie jajników.
Najczęściej w rozpoznaniu zespołu przyjmuje się łącznie kryteria wynikające z wywiadu, badania przedmiotowego, hormonalne i ultrasonograficzne. Rozstrzygające często jest dopiero badanie histopatologiczne.
Wywiad obejmuje: zaburzenia miesiączkowania, niepłodność. W badaniu można stwierdzić różne nasilone objawy androgenizacji, głównie hirsutyzm, a także trądzik oraz rzadziej obniżenie tonu głosu, przerost łechtaczki, zmiany sylwetki i proporcji ciała, czasami łysienie.
Wśród zmian hormonalnych najistotniejsze jest zwiększone wydzielanie LH co jest główną przyczyną wzmożonej jajnikowej produkcji androgenów. Oprócz wzrostu poziomu LH obserwuje się także zaburzenia rytmiczności pulsacji GnRH (wzrost częstości i amplitudy). Nieprawidłowe wydzielanie GnRH zaobserwowano u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania w okresie pokwitania, u których w późniejszym wieku rozwinął się zespół PCO. Wg Yena przyczyną zaburzeń prowadzących do rozwoju PCO może być nadczynność androgenna nadnerczy w ok-resie pokwitania związana z ogólnie pojętymi sytuacjami stresowymi. Zwiększone poziomy androgenów stymulują wzrost wydzielania LH, a ponadto w obwodowej tkance tłuszczowej ulegają aromatyzacji do estrogenów. Te z kolei poprzez wpływ na podwzgórze i przysadkę prowadzą do zaburzeń w cykliczności wydzielania LH i FSH. Wzmożone wydzielanie LH prowadzi w konsekwencji do stymulacji komórek tekalnych jajnika i zwiększonej produkcji androgenów jajnikowych (głównie andostendionu). W ten sposób błędne koło zamyka się. Jednak pozostaje nie wyjaśnione dlaczego nie wszystkie stany związane ze zwiększonym poziomem androgenów prowadzą do rozwoju objawów charakterystycznych dla PCO. Obecnie badania nad patogenezą i etiologią zespołu skupiają się nad badaniem mechanizmów regulacyjnych na poziomie jajnika, a także rolą gruczołów obwodowych nie związanych bezpośrednio z regulacją wydzielania hormonów płciowych. Stwierdzono, że w patogenezie zespołu PCO dochodzi do zaburzenia regulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych oraz zwiększonej aktywności takich czynników wzrostu w obrębie jajnika jak TGF-alfa (transformujący czynnik wzrostu alfa), EGF (nabłonkowy czynnik wzrostu), IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1), bFGF (podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów). Jednak nie ma zgodności czy zmiany te zachodzą pierwotnie na poziomie jajnika prowadząc następnie do nieprawidłowej czynności gruczołów obwodowych, czy też zachodzą wtórnie. W ostatnich la-tach duże zainteresowanie (także w związku z patogenezą zespołu PCO) zwraca się na zjawisko apoptozy. Terminem tym opisuje się procesy oraz zmiany funkcjonalne związane z naturalną śmiercią komórki. Zjawisku temu podlegają wszystkie komórki, a szybkość tych procesów zależy od wielu czynników. W jajniku apoptoza odgrywa prawdopodobnie rolę w procesie atrezji pęcherzyków oraz zanikaniu ciałka żółtego. Dzięki badaniom na zwierzętach oraz badaniom pęcherzyków jajnikowych uzyskiwanych w procesie zapłodnienia pozaustrojowego zidentyfikowano czynniki zwiększające zdolność przeżycia oocytów (gonadotropiny, estrogeny, IGF1, bFGF, EGF, TGFα) oraz indukujące apoptozę (m.in. GnRH, androgeny). Zrozumienie procesów związanych z apoptozą pozwala lepiej zrozumieć procesy zachodzące w jajniku, także w przypadku zespołu PCO. Poznanie mechanizmów powodujących przeżywalność pęcherzyków jajnikowych i ich wzrost może otworzyć nowy rozdział w leczeniu androgenizacji pochodzenia jajnikowego.
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się: wzrost LH, wzrost często testosteronu i androstendionu oraz siarczanu dehydroepiandrosteronu. Poziom FSH może pozostawać w granicach normy lub częściej jest obniżony, co powoduje, że stosunek LH/FSH zmienia się na korzyść LH. Proponowane przyjęcie jako kryterium diagnostycznego stosunku LH/FSH powyżej 2, obecnie jest coraz częściej kwestionowane i niekonieczne do rozpoznania zespołu PCO. Białko wiążące hormony płciowe (SHBG) szczególnie u kobiet otyłych jest często obniżone. Można także zaobserwować podwyższenie stężenia hormonu wzrostu, prolaktyny oraz insuliny. Dodatkowo u pacjentek z PCO występuje względny lub bezwzględny hyperestrogenizm. Obraz hormonalny u pacjentek z PCO może być bardzo różnorodny i nie ma ustalonych jednoznacznych kryteriów rozpoznawczych. W niektórych postaciach z bardzo wysokimi poziomami testosteronu, poziomy FSH, LH oraz DHEA-S mogą być prawidłowe.
Podobnie kryteria rozpoznania ultrasonograficznego są niejednoznaczne. Typowy obraz drobnotorbielowatych jajników obejmuje: powiększenie gonad (najczęściej ocenia się powierzchnię, ewentualnie objętość jajników), pogrubiałą osłonkę białawą i powiększenie oraz zwiększenie echogeniczności zrębu jajnika. Istotnym objawem w USG jest także duża liczba drobnych pęcherzyków zlokalizowanych obwodowo lub na przekroju całego jajnika. Jako diagnostyczną dla zespołu PCO przyjmuje się objętość jajników powyżej 10 cm3 (średnio 12 cm3), powierzchnia powyżej 5,5 mm2. Przyjmuje się, że liczba pęcherzyków w jajniku drobnotorbielkowatym wynosi powyżej 10, a ich średnica poniżej 8 mm lub według niektórych autorów poniżej 5 mm. Monitorując ultrasonograficznie owulację nie stwierdza się selekcji i wzrastania pęcherzyka dominującego – cykle bezowulacyjne. Podkreśla się jednak, że brak typowego obrazu w badaniu USG nie wyklucza istnienia zespołu PCO. W ciężkiej postaci w obrębie nie powiększonych jajników mogą występować jedynie pojedyncze drobne pęcherzyki. Dużą rolę w diagnostyce ultrasonograficznej odgrywa indywidualne doświadczenie badającego. Jednak pamiętać należy, że postawienie rozpoznania wyłącznie na podstawie badania USG jest błędem.
Duża różnorodność objawów klinicznych oraz niejednoznaczne wyniki badań dodatkowych powodują, że większość autorów wyróżnia różne postacie kliniczne, niektórzy wręcz uważają, że pojęcie PCO obejmuje kilka zespołów chorobowych o odmiennej etiologii i patogenezie. Wyróżnia się między innymi następujące postacie: HAIR-AN typ A i B, odpowiadający klinicznie występowaniu hyperandrogenizmu, insulinooporności oraz rogowaceniem ciemnym. Typ A dotyczy młodych dziewcząt z genetycznie uwarunkowaną zmniejszoną ilością receptorów insulinowych w tkankach obwodowych, typ B natomiast związany z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom insulinowym i rozpoznawany jest u kobiet starszych. W obu postaciach dochodzi do wzrostu wydzielania insuliny, która stymuluje w jajniku IGF-1, stymulującego produkcję i uwalnianie androgenów w komórkach tekalnych jajnika. Coraz częściej używa się także określenia androgenizacja pochodzenia jajnikowego (w odróżnieniu od nadnerczowej – CAH), w czym zawiera się także klasyczny zespół PCO, ale także i inne postacie.
Należy pamiętać, że wtórnie do zaburzeń hormonalnych występujących w zespole PCO pojawiają się zaburzenia metaboliczne (hiperlipidemia, niekorzystny profil lipoprotein – ¨ HDL, ¨ LDL). Wraz z hiperinsulinemią stwarza to zwiększone ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Względny nadmiar estrogenów oraz brak działania gestagennego (cykle bezowulacyjne) trwający wiele lat może prowadzić w późniejszym wieku do przerostu błony śluzowej macicy i rozwoju raka endometrium, a także być przyczyną zmian mastopatycznych w sutku. Z tych powodów kobiety ze stwierdzonym zespołem wielotorbielkowych jajników wymagają leczenia niezależnie od chęci posiadania dziecka czy też względów kosmetycznych.
W zależności od celu leczenia przyjmuje się różne schematy postępowania. Należy pamiętać, że rezultaty leczenia niezależnie od zamierzonego celu są lepsze im wcześniej postawiono rozpoznanie i wdrożono postępowanie lecznicze. Dotyczy to w szczególności leczenia niepłodności związanego z PCO, hirsutyzmu (im bardziej zaawansowany tym trudniej uzyskać znaczący efekt kosmetyczny), a także zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego, przerostom endometrium oraz zmianom mastopatycznym sutka. W przypadku chęci zajścia w ciążę stosuje się leki indukujące owulację oraz laparoskopię. U kobiet nie planujących aktualnie potomstwa konieczne jest odtwarzanie prawidłowego rytmu krwawień poprzez podawanie gestagenów lub hormonalnych leków antykoncepcyjnych.
Zespół PCO należy różnicować głównie z przerostem nadnerczy. Wrodzony przerost nadnerczy (CAH – congenital adrenal hyperplasia) związany jest z występowaniem bloków enzymatycznych na szlaku biosyntezy hormonów kory nadnerczy (glikokortykoidów oraz mineralokortykoidów). Zespół ten uwarunkowany jest genetycznie. Najczęściej niedobór enzymatyczny dotyczy 21-hydroksylazy, rzadziej 17-hydroksylazy, 11-hydroksylazy oraz dehydroge-nazy 3β-hydroksylowej. Klasyczny przerost nadnerczy ujawnia się po porodzie lub w dzieciństwie i obejmuje przede wszystkim objawy związane z zaburzeniami elektrolitowymi, występowaniem nadciśnienia tętniczego, a także maskulinizację i hirsutyzm. Może być przyczyną różnicowania z zespołem policystycznych jajników wymaga tzw. opóźniony lub niepełny przerost nadnerczy (late-onset-CAH). Ujawnia się on w wieku późniejszym i nie towarzyszą mu zaburzenia w stężeniu mineralokortykoidów. Stwierdza się natomiast hirsutyzm, oligomenorrhoea, rzadziej przerost łechtaczki, łysienie. 4-6% pacjentek z objawami androgenizacji to późno ujawniający się wrodzony przerost nadnerczy. W badaniach hormonalnych obserwuje się wzrost stężenia LH oraz mniejszy FSH, poziom testosteronu jest nieco podwyższony lub w normie, wzrasta natomiast poziom wolnego testosteronu, może wzrastać poziom DHEAS. Rozpoznanie stawia się na podstawie oznaczenia poziomu 17-hydroksyprogesteronu w surowicy. Wartości przekraczające 10 ng/ml pozwalają postawić rozpoznanie. Gdy wartości mieszczą się w przedziale od 2 do 10 ng/ml należy w celu różnicowania wykonać test z ACTH. W przypadku wzrostu 3-krotnego poziomu 17-OH-progesteronu rozpoznajemy CAH. Leczenie polega na podawaniu dexometazonu, a przejściowo także leków antyandrogennych.
Guzy wirilizujące nadnerczy i jajników występują rzadko i charakteryzują się nagłym początkiem i szybkim narastaniem hirsutyzmu oraz maskulinizacji. Wzrost stężenia testosteronu powyżej 2 ng/ml powinien skłonić do poszukiwania guza hormonalnie czynnego w obrębie jajników lub nadnerczy (oznaczenie 17-ketosterydów, 17-hydroksykosterydów, ocena USG jajników i nadnerczy).
Piśmiennictwo
1. Azziz R.: The hyperandrogenic-insulin-resistant acanthosis nigrans syndrome: therapeutic resonanse. Fertility and sterility, 1994, 61:570. 2. Barnes R.B. et al.: Ovarian hyperandrogenism as a result of congenital adrenal virilizing disorders: Evidence for perinatal Masculinisation of neuroendocrine functionin women. Journal of clinical endocrinology and metabolizm 1994, 79:1328. 3. Buyalos R.P. et al.: The relationship between circulating, obesity and hyperinsulinemia on serum insulin-like growth factor binding protein-1 in the polycystics ovarian syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 1995, 172:932. 4. Fruzzetti F. et al.: Ovarian influence on adrenal androgen secretion in polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 1994, 63:734. 5. Grotowski W. i wsp.: Rola apoptozy komórek ziarnistych w procesie atrezji pęcherzyków jajnikowych. Ginekologia Polska 1997, 68:317. 6. Ibanez L. et al.: Source Localization of Androgen Excess in Adolescent Girls. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolizm, 1994, 79:1778. 7. Jabiry-Zieniewicz Z.: Zaburzenie miesiączkowania u kobiet otyłych. Nowa Medycyna 1995, 8:38. 8. Katz E. et al.: Effect of systemic hyperandrogenism on the adrenal response to adrenocorticotropin hormone. Fertility and Sterility, 1994, 61:567. 9. Morris R.S. et al.: Prorenin is elevated in polycystic ovary syndrome and may reflect hyperandrogenism, Fertility and sterility, 1995, 64:1099. 10. Rittmaster R.S.: Clinical Relevance of Testosteron and Dihydrotestoterone Metabolism in Women, Am. J. Med., 1995, 98:175. 11. Warenik-Szymankiewicz A.: Zespoły androgenizacji u kobiet. Kliniczna perinatologia i ginekologia, 1996, 16:45. 12. Yann R. et al.: Ultrasound assessment of ovarian stroma hypertrophy in hyperandrogenism and ovulation disorders: visual analysis versus computerised cuantification, Fertility and Sterility, 1995, 64:307.
Nowa Medycyna 6/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna