Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 6/1999, s. 52-54
Ewa Barcz, Paweł Kamiński, Longin Marianowski
Współczesne poglądy na patogenezę endometriozy
Current opinions on endometriosis pathogenesis
z I Katedry i Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Endometriosis, a benign gynecologic disorder, occurs in about 10% of women in reproductive age and in up to 50% of women with sterility. Endometriosis is defined as the presence of endometrial glandular and stromal cells outside their normal location in the uterus. While it is not malignant disorder, endometriosis exhibits cellular proliferation, cellular invasion and angiogenesis. Research on pathogenesis of endometriosis currently interface with areas of basic research, genetics, cancer biology and immunology. Here we focus on the later discipline and its relevance to endometriosis research.
Słowa kluczowe: endometrioza, angiogeneza, immunologia.
Termin „endometriosis” wprowadził na początku XX wieku Sampson i w chwili obecnej zarówno w literaturze światowej jak i krajowej jest to ogólnie przyjęta nazwa schorzenia, w którym stwierdzamy obecność struktur błony śluzowej trzonu macicy poza jej jamą. Ektopowo występujące endometrium charakteryzuje się strukturą histologiczną błony śluzowej macicy oraz wykazuje jej czynność.
Endometrioza dotyczy kobiet w wieku rozrodczym i w chwili obecnej stanowi jeden z częstszych problemów klinicznych. Około 60% kobiet z rozpoznaną endometriozą cierpi na niepłodność, dodatkowo schorzenie to może wywoływać patologiczne zmiany kobiecego narządu płciowego oraz silne dolegliwości bólowe wymagające interwencji ginekologicznej. Z powyższych przyczyn endometrioza stanowi bardzo ważny problem medyczny jak również społeczny, a wyjaśnienie jej etiopatogenezy stanowić może podstawę do opracowania skutecznego leczenia przyczynowego.
Endometrioza jest chorobą o nieznanej histogenezie i etiologii. Wielu badaczy uważa zmiany otrzewnowe o niewielkim zaawansowaniu za zjawisko parafizjologiczne. Istnieje kilkanaście teorii objaśniających proces powstawania zmian chorobowych, wciąż jednak nadal najbardziej aktualne są opracowane przez Meyera w 1919 roku oraz Sampsona w 1921 roku.
Teoria wszczepienna Sampsona zakłada, że ektopowo rozwijające się endometrium jest efektem przemieszczania się fragmentów błony śluzowej w trakcie miesiączki przez jajowody do wolnej jamy otrzewnowej. Po przyczepieniu się do jakiegokolwiek narządu poprzez rozrost komórek podścieliska i nabłonkowych tworzą się guzki bądź naloty na ich powierzchni. Dalsze szerzenie się choroby może dokonywać się przez ciągłość lub w wyniku dalszego odrywania się fragmentów endometrium.
Teoria opracowana przez Meyera jest określana mianem metaplastycznej. Mianowicie, obecne w nabłonku wyścielającym otrzewną niezróżnicowane komórki pochodzące z nabłonka pokrywającego pierwotną jamę ciała mogą różnicować się w kierunku endometrium. Ta przemiana miałaby się dokonywać pod wpływem bodźców zapalnych i hormonalnych. Ta koncepcja tłumaczy występowanie endometriozy u kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i brakiem funkcjonalnego endometrium oraz u mężczyzn leczonych estrogenami z powodu raka gruczołu krokowego.
W ostatnich latach stwierdzono, że warunkiem powstania na drodze metaplazji nabłonkowej bądź implantacji obcego antygenowo endometrium jest lokalna tolerancja immunologiczna. Te obserwacje pozwoliły na sformułowanie immunologicznej koncepcji etiopatogenezy endometriozy. Stwierdzane u pacjentek z endometriozą odchylenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego dotyczą zarówno odporności komórkowej i humoralnej na poziomie ogólnoustrojowym i lokalnym. Wydaje się, że niezwykle istotne jest obniżenie aktywności naturalnych komórek cytotoksycznych w krwi pacjentek z endometriozą, albowiem komórki te biorą udział w nadzorze immunologicznym oraz pełnią funkcje regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej ustroju. Stwierdza się między innymi u około 80% pacjentek przeciwciała w klasach IgA, IgG i IgM skierowane przeciwko antygenom endometrium i jajnika. Wyrazem defektu w lokalnej odpowiedzi komórkowej u tych chorych jest zwiększenie ogólnej liczby makrofagów i ich aktywności w płynie otrzewnowym i w jajowodach proporcjonalnie do rozległości zmian endometrialnych. Niektórzy autorzy jednocześnie uważają, że zmiany właściwości makrofagów otrzewnowych, a szczególnie produkowane przez nie mediatory proangiogenne odpowiedzialne są za rozwój endometriozy. Zjawisko angiogenezy (neowaskularyzacja) jest to proces tworzenia się nowych naczyń krwionośnych uwarunkowany działaniem wielu czynników wzrostowych uwalnianych m.in. przez komórki endometrium (także te o ektopowej lokalizacji) oraz komórki biorące udział w reakcji zapalnej (makrofagi otrzewnowe). Nieunaczynione ogniska endometriozy osiągają zaledwie 2-3 mm średnicy, a dopiero wrastanie nowych naczyń, warunkujące ich lepsze odżywienie, powoduje ich dalszy wzrost. Proces angiogenezy jest wieloetapowy i wymaga jednoczesnego zadziałania kilku czynników. W pierwszym etapie pod wpływem działania cytokin proangiogennych dochodzi do pobudzenia komórek śródbłonkowych w otaczających zmianę naczyniach. Następnie dochodzi do proliferacji oraz migracji tych komórek oraz formowania nowego naczynia, które rośnie w kierunku źródła czynników proangiogennych. W tym wypadku są to niedotlenione komórki ogniska endometriozy. W tym czasie dochodzi również do degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej, otaczającej naczynia krwionośne – proces niezbędny dla stworzenia „przestrzeni” dla nowo powstającego naczynia. Opisane zjawiska wymagają działania cytokin proangiogennych, które indukują migrację i proliferację komórek endotelialnych oraz uaktywniają enzymy proteolityczne (metaloproteazy) biorące udział w degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej.
Teorię tę potwierdzają liczne badania eksperymentalne, w których wykazano między innymi, zmiany w unaczynieniu świeżych i nieczynnych ognisk endometriozy. Badanie gęstości naczyń w zmianach, poprzez barwienie immunohistochemiczne przeciwciałem skierowanym przeciwko czynnikowi von Willebranda, wykazało brak korelacji między gęstością naczyń, a typem zmiany. Wykazano jednak różnice między szerokością światła naczyń w zmianach czerwonych i białych sugerując znaczenie angiogenezy dla powstawania czynnych ognisk endometriozy. Dodatkowym zjawiskiem przemawiającym za teorią neowaskularyzacji jest fakt, że płyn otrzewnowy chorych na endometriozę zawiera dużo wyższe stężenia VEGF (naczyniowego czynnika wzrostowego śródbłonka), w stosunku do pacjentek wolnych od tej choroby. Wykazano, że głównym źródłem tej cytokiny są makrofagi otrzewnowe. Zjawisko to zależne jest od fazy cyklu, ponieważ makrofagi posiadają receptory dla hormonów płciowych. Wykazano również zwiększoną ekspresję KDR (receptor dla VEGF o aktywności kinazy tyrozynowej) na makrofagach u chorych z endometriozą, co świadczyć może o autokrynnym mechanizmie regulacji wydzielania tego czynnika.
Jak wspomniano powyżej zmiany aktywności makrofagów otrzewnowych u chorych na endometriozę wydają się również mieć znaczenie dla jej etiopatogenezy. Wykazano, znamienne zwiększenie liczby makrofagów otrzewnowych u chorych z wczesną postacią endometriozy w porównaniu do zdrowych kobiet. Mniej wyraźne różnice zaobserwowano u chorych z endometriozą zaawansowaną. Wykazano stukrotne zwiększenie wydzielania PGE2 oraz IL-1przez makrofagi, z tym, że w przypadku IL-1 zmiany były wyraźniejsze we wcześniejszych stopniach choroby. Leczenie Danazolem oraz analogami gonadoliberyny nie wpływało na powyższe zmiany co wskazywać może na fakt, że to powszechnie stosowane leczenie jest terapią tylko objawową, nie likwidującą zaburzeń immunologicznych prowadzących do powstania zmian endometrioidalnych. Dodatkowo wykazano zmniejszone stężenia IL-13 w płynie otrzewnowym u chorych z endometriozą w porównaniu z pacjentkami wolnymi od tej choroby. IL-13 jest bardzo silnym inhibitorem aktywności makrofagów, a więc zmniejszenie jej stężenia prowadzi do sytuacji, w której brak aktywności supresyjnej w stosunku do makrofagów otrzewnowych powoduje ich podwyższoną aktywność.
Inną patologią obserwowaną w endometriozie są zaburzenia w ekspresji E-kadheryn w komórkach pochodzących z guzów endometrioidalnych w porównaniu do komórek izolowanych z torbielakogruczolaków, guzów o granicznej złośliwości i raków. Nie obserwowano podobnych różnic w surowicy krwi. Zwiększenie ekspresji kadheryn, czyli jednej z grupy cząstek adhezyjnych, świadczyć może o zwiększonej agresywności, zdolności do inwazji komórek endometrioidalnych, co może mieć znaczenie dla patogenezy endometriozy.
Wielu badaczy podjęło zadanie oceny wpływu różnych cytokin na powstawanie zmian endometrioidalnych, oceniając ich stężenie w płynie otrzewnowym chorych na endometriozę, ekspresji mRNA dla tych czynników w ektopowo występujących komórkach endometrioidalnych, jak również ekspresję receptorów dla tych cytokin. Wykazano między innymi, podwyższone stężenia IL-6 oraz TNFα w płynie otrzewnowym chorych z czynną endometriozą, w porównaniu do zdrowych kobiet. Obserwowano korelację między stężeniami tych cytokin, a stopniem nasilenia zmian. Wykazano również cykliczne zmiany w stężeniu IL-6 w płynie otrzewnowym, wykazując jej wyższe stężenia w fazie wydzielniczej w porównaniu do fazy proliferacyjnej. Inni autorzy wykazali wyższą ekspresję mRNA dla IL-6, IL-10, IL-1α w bioptatach w guzów endometrialnych w porównaniu do wycinków pobieranych ze zdrowych jajników. Nie obserwowali oni różnicy w ekspresji mRNA w tkankach endometrioidalnych dla IL-8 i IL-13, INFγ i TNFα.
W innych opracowaniach wykazano podwyższoną ekspresję mRNA dla IL4 oraz podwyższone stężenie tej cytokiny w płynie otrzewnowym oraz krwi obwodowej u chorych z endometriozą jak również zmniejszenie poziomu ekspresji INFγ u tych chorych. Nie wykazano różnic w stężeniach IL-2 i IL-10. IL-2 i INFγ wydzielane są przez limfocyty T pomocnicze typu 1, natomiast IL-4 i IL-10 przez limfocyty T pomocnicze typu 2. Obserwowane zburzenia aktywności limfocytów T helper oraz produkcji cytokin przez mononukleary krwi obwodowej oraz komórki wysięku otrzewnowego stwierdzane u chorych na endometriozę, nieobecne natomiast u zdrowych kobiet, mogą świadczyć według autorów o ich znaczeniu dla patogenezy tej choroby.
W badaniach dotyczących naturalnych limfocytów cytotoksycznych wykazano zmniejszoną aktywność komórek NK oraz zmniejszoną liczbę limfocytów CD3+CD25+, zarówno we krwi obwodowej jak i w płynie otrzewnowym, co sugeruje zmniejszenie lokalnej odpowiedzi supresyjnej u chorych z endometriozą. Wykazano również, normalizację tych parametrów po leczeniu analogami GnRH, co świadczyć może o wpływie tego leczenia na normalizację zaburzeń immunologicznych obserwowanych u chorych na endometriozę.
Przedstawione powyżej wyniki badań doświadczalnych stanowią jedynie wycinek prac eksperymentalnych prowadzonych nad etiopatogenezą endometriozy. Rzucają one nowe światło na tę patologię i być może w przyszłości pozwolą na dokładne przeanalizowanie wypadków prowadzących do powstania tej choroby, ocenę czynników prognostycznych oraz czynników ryzyka wystąpienia endometriozy. Jednocześnie dokładne zbadanie patogenezy tej patologii może pozwolić na wdrożenie leczenia przyczynowego, być może w zestawieniu z dotychczas stosowaną terapią farmakologiczną.
Piśmiennictwo
1. Badawy S.Z.A. et al.: Fertil. Steril., 1984, 42:704. 2. Barbieri R.L.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1990, 162:565. 3. Bartosik D. et al.: Fertil Steril., 1986, 46:796. 4. Bergqvist A. et al.: Human Reproduction, 1993, 8:1915. 5. Cornillie F.J. et al.: Fertil. Steril., 1990, 53:978. 6. Darai E. et al.: Hum. Reprod., 1998, 13 (5):1346-52. 7. Dmowski W.P. et al.: Endometriosis, Hoechst, 1989. 8. Fogelman I.: Fertil. Steril., 1992, 57:715. 9. Folkman J., Shing Y.: J. Biochem. Chem., 1992, 267:10931-10934. 10. Goluda M. i wsp.: Gin. Pol., 1994, supl. 3:1519. 11. Guzick D.S.: Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 1989:16,43. 12. Huang J.C. et al.: Fertil. Steril., 1996, 65 (5):931-4. 13. Janne O. et al.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1981, 562. 14. Kamiński P. i wsp.: Gin. Pol., 1994, supl. 3:1530. 15. Kamiński P. i wsp.: Gin. Pol., 1997, (supl.1):48-53. 16. Kamiński P. i wsp.: Gin. Pol. 1994, (supl. 3):1530-1533. 17. Kamiński P. i wsp.: Gin. Pol., 1996, (supl. IV):52-56. 18. Kamiński P.: Ginekologia, pod redakcją L. Marianowskiego. Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa 1997, 24-38. 19. Keenan J.A. et al.: Am. J. Reprod. Immunol. 1994, 32 (3):180-3. 20. Koyama N., Matsuura K.: Int. J. Gynaecol. Obstet. 1993, 43 (1):45-50. 21. Lamb K.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1986, 154:596. 22. Malinak L.R. i wsp.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, 137:332. 23. Marianowski L. i wsp.: Gin. Pol. 1994, (supl. 3):1150-1152. 24. Marianowski L., Kamiński P.: Nowa Medycyna, 1994, 2:21-22. 25. Marianowski L., Kamiński P.: Wiad. Lek., 1994, 47:15-16, 595-597. 26. Marianowski L., Kamiński P.: Klinika, 1994,1:6-20. 27. Matsuzaki S. et al.: Gynecol. Obstet. Invest. 1998, 46:111-115. 28. McLaren J. et al.: Hum. Reprod. 1997, 12(6):1307-10. 29. McLaren J. et al.: J. Clin. Invest. 1996, 98 (2):482-9. 30. Meyer R.: Zentralbl. Gynakol., 1919, 43:745. 31. Odukoya O.A. et al.: Mol. Hum. Reprod. 1997, 3(5):393-7. 32. Oosterlynck D.J. et al.: Fertil. Steril., 1992, 58:290. 33. Raiter-Tenenbaum A. et al.: Arch. Gynecol. Obstet. 1998, 261:147-157. 34. Ray J.M., Stetler-Stevenson W.G.: Eur. Respir. J., 1994, 7:2062-2072. 35. Ripps B.A., Martin D.C.: J. Reprod. Med., 1991, 36:470. 36. Sampson J.A.: Arch. Surg., 1921, 3:245. – 30. Schrodt G.R.: J.Urol., 1980, 124:722. 37. Simpson J.L. et al.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, 137:327. 38. Surrey E.S., Halme J.: Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 1989, 16:79. 39. Taketani Y. et al.: Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 167 (1):265-70. 40. Torry R.J., Rongish B.J.: Am. J. Reprod. Immunol., 1992, 27:171-179. 41. Weinberg J.B. et al.: Blood, 1991, 78 (2):513-6.
Nowa Medycyna 6/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna