Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003, s. 126-131
Jerzy Windyga
Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe w przebiegu posocznicy: patofizjologia, rozpoznawanie i leczenie
Sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: pathophysiology, diagnosis and management. A review
Samodzielna Pracownia Krzepnięcia Krwi i Hemostazy Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie;
Kierownik: prof. dr hab. med. S. Łopaciuk
Wstęp
Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe ( disseminated intravascular coagulation, DIC) nie jest odrębną jednostką chorobową, lecz zespołem wtórnym do wielu różnych chorób i stanów klinicznych. Jego istotą jest aktywacja procesu krzepnięcia krwi połączona z uczynnieniem lub zahamowaniem fibrynolizy. W następstwie aktywacji krzepnięcia w mikrokrążeniu i – rzadziej – w obrębie wielkich naczyń powstają mnogie zakrzepy, które są przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia wielu narządów. Krwinki czerwone uwięzione w sieci włóknika i przepływające przez zmieniony obszar mikrokrążenia ulegają uszkodzeniu i hemolizie. Jednocześnie dochodzi do zużycia płytkowych krwinek, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia. Niedobór tych składników w krążącej krwi objawia się skazą krwotoczną.
Jedną z najczęstszych przyczyn DIC jest sepsa. Jest ona definiowana jako współistnienie zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej ( systemic inflammatory response syndrome, SIRS) i zakażenia (tab. I). W osoczu wszystkich pacjentów z ciężką sepsą wykrywa się w osoczu markery aktywacji krzepnięcia krwi, a w około 30-50% przypadków rozpoznaje ostry zespół DIC (1, 2, 3). W ostatnich latach udało się w znacznym stopniu wyjaśnić, w jaki sposób w przebiegu ciężkich zakażeń dochodzi do uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi. Jednocześnie zaproponowano nowe sposoby leczenia pacjentów z ciężką sepsą.
Tabela I. Kryteria rozpoznania zespołu systemowej odpowiedzi zapalnej, posocznicy i zespołu niewydolności wielonarządowej (wg Bone´a i wsp. [26])
Stan klinicznyKryteria rozpoznania
SIRS




Posocznica
Ciężka posocznica
MODS
Wystąpienie ł 2 spośród następujących objawów:
mTemp. > 38°C lub < 36°C
mTachykardia > 90 /min
mTachypnoe > 20 /min lub PaCO2 < 4,3 kPa
mWBC > 12 000 /mm3 lub < 4000 /mm3 lub obecność ł 10% granulocytów pałeczkowatych we wzorze odsetkowym leukocytów krwi obwodowej
SIRS + udokumentowane zakażenie
SIRS + udokumentowane zakażenie + zaburzenia hemodynamiczne
Niewydolność wielu narządów skutkująca zaburzeniem homeostazy
Aktywacja krzepnięcia krwi i zahamowanie fibrynolizy
W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że dożylne wstrzyknięcie małej dawki endotoksyny (2-4 ng kg-1), będącej składnikiem otoczki bakterii Gram-ujemnych, powoduje aktywację krzepnięcia krwi (4). Wyrazem tej aktywacji jest zwiększenie zawartości fibrynopeptydu A (FPA), fragmentu 1+2 protrombiny (F 1+2) i kompleksów trombina-antytrombina (TAT) w osoczu. Pojawienie się markerów aktywacji krzepnięcia występuje już w 2 h po podaniu endotoksyny i utrzymuje przez 6-12 h. Pobudzeniu krzepnięcia towarzyszy krótkotrwałe i przelotne uczynnienie fibrynolizy przez uwalniany ze śródbłonka naczyniowego tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). W osoczu stwierdza się wówczas obecność kompleksów plazmina-alfa2-antyplazmina (PAP) oraz produktów degradacji fibrynogenu i fibryny (FDP) i D-dimerów. Później następuje uwalnianie do osocza inhibitorów aktywatorów plazminogenu (PAI), oraz nasila się aktywacja inhibitora fibrynolizy aktywowanego przez trombinę ( thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI), co prowadzi do zahamowania układu fibrynolitycznego na około 6-12 h. Podobną sekwencję wydarzeń opisano u pawianów, którym wstrzyknięto letalną dawkę żywych kolonii Escherichia coli. Opisane zachwianie równowagi pomiędzy układami krzepnięcia i fibrynolizy prowadzi do odkładania i przetrwania złogów fibryny w mikrokrążeniu.
Obecnie ugruntowany jest pogląd, że aktywację krzepnięcia krwi w przebiegu posocznicy inicjuje kompleks czynnika tkankowego ( tissue factor, TF) z aktywnym czynnikiem VII (VIIa) (5). Czynnik tkankowy jest glikoproteiną (47 kDa), stanowiącą integralny składnik błon wielu komórek. TF jest stale syntetyzowany i eksponowany na powierzchni komórek podśródbłonkowej tkanki łącznej, błony środkowej i przydanki naczyń, odsłanianych w uszkodzonej ścianie naczyniowej. W warunkach fizjologicznych czynnik tkankowy nie jest eksponowany na powierzchni komórek śródbłonka. Jednakże pod wpływem pewnych bodźców, np. endotoksyny bakterii Gram-ujemnych, komórki śródbłonka i monocyty są pobudzane do syntezy i ekspresji powierzchniowej TF. Przyłączenie do TF czynnika VIIa i powstanie kompleksu TF-VIIa uruchamia kaskadę krzepnięcia w szlaku zewnątrzpochodnym. O tym, że powstanie kompleksu TF-VIIa odgrywa istotną rolę w rozwoju DIC na tle posocznicy świadczą wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach. Zastosowanie przeciwciał przeciwko czynnikowi VIIa lub przeciwko TF hamowało bowiem aktywację krzepnięcia krwi u szympansów, którym wstrzyknięto endotoksynę (4).
W posocznicy obserwowano aktywację czynników kontaktu, uważaną za mechanizm zapłonowy krzepnięcia w szlaku wewnątrzpochodnym. O aktywacji tej świadczy obniżenie stężenia czynnika XII i prekalikreiny w osoczu. Zastosowanie przeciwciał przeciwko aktywnemu czynnikowi XII nie wpłynęło jednak na zahamowanie generacji trombiny w doświadczalnym DIC. Dlatego uważa się, że aktywacja czynników kontaktu przez bodźce prowokujące DIC nie ma znaczenia dla aktywacji krzepnięcia (5).
Rola cytokin
Cytokiny są białkami o masie cząsteczkowej 8-30 kD, syntetyzowanymi i uwalnianymi przez różne komórki (leukocyty, fibroblasty, komórki śródbłonka i inne) pod wpływem wielu bodźców. Uczestniczą one w wielu ważnych dla ustroju procesach biologicznych, m.in. inicjują i regulują zjawiska immunozapalne w przebiegu zakażeń (6). Pod wpływem endotoksyny bakterii Gram-ujemnych lub egzotoksyny bakterii Gram-dodatnich, makrofagi tkankowe syntetyzują i uwalniają różne cytokiny, w tym czynnik martwicy nowotworów ( tumor necrosis factor, TNF) oraz interleukiny 1, 6 i 8 (IL-1, IL-6, IL-8) (7). Cytokiny te odgrywają bardzo ważną rolę w miejscowych reakcjach obrony ustroju przed zakażeniami, gdyż przyciągają granulocyty do ogniska infekcji. Jednakże uwolnienie dużych ilości tych cytokin do krwiobiegu – zjawisko obserwowane w przebiegu ciężkich posocznic – doprowadza do uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i narządów wewnętrznych (8). Przyczyn tego uszkodzenia upatruje się zarówno w efektach prozapalnych cytokin, jak i w ich wpływie na układy krzepnięcia krwi i fibrynolizy.
Cytokiny uczestniczące w reakcjach zapalnych można podzielić na prozapalne – wykazujące właściwości prozakrzepowe, i przeciwzapalne o właściwościach przeciwstawnych (6, 9). Do cytokin prozapalnych zalicza się TNF oraz IL-1, IL-6, IL-8, zaś do przeciwzapalnych – interleukiny 4, 10 i 13 (IL-4, IL-10, IL-13). TNF i IL-1 wywołują wzrost ciepłoty ciała, spadek ciśnienia tętniczego krwi, bóle mięśniowe i senność. Cytokiny te indukują syntezę i ekspresję białek adhezyjnych na powierzchni komórek krwi i śródbłonka, co sprzyja powstawaniu agregatów komórkowych zamykających światło małych naczyń. Istotnym efektem obu cytokin jest inicjowanie kolagenolizy uszkadzającej ścianę naczyniową. IL-6 stymuluje syntezę IgG i białek ostrej fazy, a także pobudza proliferację megakariocytów i produkcję płytek krwi. IL-8 wywiera działanie angiogenne oraz jest chemoatraktanem dla leukocytów. Cytokiny przeciwzapalne hamują cytotoksyczne działanie monocytów i makrofagów oraz syntezę cytokin prozapalnych i białek ostrej fazy.
Wyniki badań ostatnich lat w dużym stopniu wyjaśniły udział cytokin w zaburzeniach hemostazy prowadzących do DIC (ryc. 1). Hemostatyczne efekty cytokin badano in vivo i in vitro. W badaniach in vivo śledzono skutki dożylnego wstrzyknięcia rekombinowanego TNF, rekombinowanej IL-6 oraz IL-1 (10, 11). Cytokiny te podawano zdrowym ochotnikom, chorym z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi oraz szympansom. Wykazano, że użyte w badaniu cytokiny aktywują krzepnięcie krwi oraz – po krótkotrwałym uczynnieniu – hamują układ fibrynolityczny. Najsilniejszym mediatorem aktywacji krzepnięcia krwi jest IL-6, natomiast TNF przede wszystkim tłumi aktywność układu fibrynolizy (10). Bardzo interesujące wyniki przyniosły badania in vitro z zastosowaniem hodowli komórkowych oraz izolowanych naczyń. Wykazano w nich, że prozapalne cytokiny stymulują syntezę i ekspresję powierzchniową TF w monocytach i makrofagach oraz śródbłonku naczyń krwionośnych (5). Jak już wcześniej wspomniano, jest to najważniejszy mechanizm indukcji DIC w przebiegu posocznicy.
Ryc. 1. Rola prozapalnych cytokin w patogenezie rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego; TNF – czynnik martwicy nowotworów, IL-1 – interleukina 1, IL-6 – interleukina 6, TF – czynnik tkankowy, PAF – czynnik aktywujący płytki, TM – trombomodulina, EPCR – śródbłonkowy receptor dla białka C, PC – białko C, PS – białko S, PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1, t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu, NO – tlenek azotu
Wpływ cytokin na hemostazę nie ogranicza się do oddziaływań z układem krzepnięcia krwi i fibrynolizy (5, 9). Prozapalne cytokiny aktywują krwinki płytkowe i wywołują ich agregację. Przyczyniają się także do aktywacji granulocytów. Aktywowane granulocyty zawierają na swej powierzchni białka adhezyjne oraz wytwarzają i uwalniają do krwiobiegu różne substancje, w tym pochodne kwasu arachidonowego, wolne rodniki, czynnik aktywujący płytki, cytokiny oraz enzymy – elastazę i katepsynę G. Ten ostatni enzym aktywuje i agreguje płytki tak samo skutecznie jak trombina. TNF i IL-1 indukują uwalnianie ze śródbłonka naczyniowego tlenku azotu (NO). Szybkie uwolnienie dużych ilości NO jest odpowiedzialne za gwałtowny spadek ciśnienia tętniczego krwi (reakcja wstrząsowa).
Cytokiny wywierają wpływ na reakcje hemostatyczne, natomiast poszczególne elementy hemostazy, a więc składowe układów krzepnięcia krwi i fibrynolizy, płytki krwi oraz ściana naczyń krwionośnych, wpływają na aktywność cytokin. Na przykład trombina stymuluje ekspresję IL-6 w monocytach i śródbłonku naczyniowym, a fibryna zwiększa ekspresję IL-1 w leukocytach. Powstaje błędne koło, w którym prozapalne cytokiny aktywują krzepnięcie, które z kolei indukuje generację cytokin (5).
Endogenne mechanizmy ograniczające krzepnięcie krwi
W przebiegu ciężkiej posocznicy dochodzi zazwyczaj do niedoboru endogennych inhibitorów krzepnięcia, wśród których najważniejszą rolę przypisuje się antytrombinie (dawna nazwa antytrombina III), układowi inhibitorowemu białka C i inhibitorowi zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia ( tissue factor pathway inhibitor, TFPI) (12, 13).
Antytrombina jest glikoproteiną inaktywującą proteazy serynowe, w tym trombinę. W stanach przebiegających ze wzmożoną generacją trombiny, np. w DIC na tle posocznicy, zawartość antytrombiny w osoczu zmniejsza się, gdyż jest ona zużywana do unieczynnienia trombiny. Antytrombina wykazuje też właściwości przeciwzapalne. Wiążąc się z glikozaminoglikanami (GAG) zlokalizowanymi na powierzchni śródbłonka naczyniowego, antytrombina stymuluje komórki śródbłonka do uwalniania prostacykliny (PGI2), która upośledza agregację płytek krwi oraz hamuje uwalnianie TNF z zaktywowanych monocytów i rodników tlenowych z pobudzonych granulocytów. Warto podkreślić, że region w cząsteczce antytrombiny odpowiedzialny za wiązanie z GAG jest tym samym regionem, który wiąże się z heparyną. Oznacza to, że antytrombina związana z heparyną nie wykazuje właściwości przeciwzapalnych (14).
W skład antykoagulacyjnego układu białka C wchodzi białko C (PC), śródbłonkowy receptor dla białka C (EPCR), białko S (PS) i trombomodulina (TM). W wyniku oddziaływań PC z kompleksem utworzonym przez trombinę i TM, powstaje aktywowane białko C (APC). Zadaniem APC jest proteolityczna degradacja czynników krzepnięcia Va i VIIIa. Degradacja ta zachodzi w obecności wolnego białka S jako kofaktora, fosfolipidów i jonów wapnia. W przebiegu posocznicy dochodzi do upośledzenia układu białka C z powodu hamującego wpływu prozapalnych cytokin na syntezę i ekspresję trombomoduliny, EPCR oraz białek C i S (12, 13).
Inhibitor zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia jest białkiem syntetyzowanym w wątrobie, śródbłonku naczyniowym i megakariocytach. TFPI inaktywuje kompleks TF-VIIa w obecności aktywnego czynnika X (Xa). Dożylne wstrzyknięcia rekombinowanego TFPI skutecznie hamowały generację trombiny w krwiobiegu zdrowych ochotników, którym uprzednio podano niewielkie dawki endotoksyny (12). Obserwacja ta budzi nadzieje na wykorzystanie TFPI do leczenia chorych z posocznicą, choć należy dodać, że stężenie tego inhibitora w osoczu pozostaje w zakresie normy nawet w DIC o ostrym przebiegu (15).
Rozpoznawanie DIC
Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe w przebiegu posocznicy ma przebieg ostry. Dominującym objawem klinicznym jest skaza krwotoczna. Jej przyczyn upatruje się w zużyciu płytek krwi i czynników krzepnięcia, a także w zaburzeniach agregacji płytek krwi oraz upośledzeniu polimeryzacji monomerów fibryny przez FDP. Obserwuje się wybroczyny i podbiegnięcia krwawe na błonach śluzowych i skórze, krwawienia z miejsc po wkłuciach dożylnych, krwotoki z dróg rodnych, moczowych i przewodu pokarmowego oraz krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei zmiany zakrzepowe w mikrokrążeniu prowadzą do niedokrwiennego uszkodzenia tkanek i narządów. Może rozwinąć się niewydolność nerek, nastąpić upośledzenie wymiany gazowej w płucach, czy dojść do zaburzeń funkcji ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka, drgawki). Zakrzepica w drobnych naczyniach skóry objawia się miejscowym zasinieniem, tworzeniem się pęcherzy wypełnionych krwią i martwicą.
O rozpoznaniu DIC decyduje obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych (16). Ponieważ nie ma pojedynczego testu, którego wynik pozwoliłby jednoznacznie potwierdzić bądź wykluczyć rozpoznanie rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, należy oprzeć się o wyniki kilku testów (tab. II). W DIC o ostrym przebiegu stwierdza się zazwyczaj małopłytkowość, przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i czasu protrombinowego, zmniejszoną zawartość fibrynogenu oraz zwiększone stężenie FDP i D-dimerów, a w rozmazie krwi obwodowej obserwuje krwinki czerwone o zmienionym kształcie, tzw. fragmentocyty. Prostymi badaniami potwierdzającymi aktywację krzepnięcia są testy parakoagulacji (etanolowy lub test z siarczanem protaminy), które wykrywają obecność rozpuszczalnej fibryny (monomery fibryny, które nie uległy polimeryzacji) w osoczu. Testy te mogą być ujemne, jeżeli stężenie fibrynogenu zmniejszy się do wartości poniżej 0,8 g l-1 oraz w stanach znacznej aktywacji fibrynolizy, w której rozpuszczalna fibryna znika z krwiobiegu. O aktywacji krzepnięcia świadczy także zwiększona zawartość w osoczu fibrynopeptydu A, fragmentu 1+2 protrombiny oraz kompleksów trombina-antytrombina. Dostępność tych testów jest jednak ograniczona.
Tabela II. Badania laboratoryjne z zakresu krzepnięcia krwi i hemostazy w zespole rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego o ostrym przebiegu
BadanieWynik
Liczba krwinek płytkowych
Fibrynogen
Czas protrombinowy
APTT
Czas trombinowy
FDP
D-dimer
Antytrombina

Ż (50-100 x 103/ml)
ŻŻ
­­
­­
­­
­­
­­
Ż

Ż – zmniejszenie liczby lub zawartości, ­ – przedłużenie lub zwiększenie zawartości
Leczenie
Podstawową zasadą postępowania w DIC jest zwalczanie choroby podstawowej (17). Jednakże zastosowanie w posocznicy antybiotyków, utrzymywanie dostatecznego utlenowania (wspomaganie oddychania, przetaczanie krwi w przypadku niedokrwistości) oraz wdrożenie postępowania przeciwwstrząsowego (m.in. leki presyjne) nie jest działaniem wystarczającym (tab. III). Jeżeli małopłytkowości lub niedoborowi osoczowych czynników krzepnięcia towarzyszą objawy skazy krwotocznej, to należy przetoczyć koncentrat krwinek płytkowych lub świeżo mrożone osocze. Bogatym źródłem fibrynogenu jest krioprecypitat. Stosuje się go u chorych krwawiących, jeżeli stężenie fibrynogenu wynosi poniżej 1,0 g l-1. Należy podkreślić, że pogląd jakoby leczenie substytucyjne mogło mieć niekorzystny wpływ na przebieg DIC („dolewanie oliwy do ognia”) nie znalazł potwierdzenia w wynikach badań klinicznych (17). Wyjątkiem są jedynie koncentraty zespołu protrombiny (zawierają czynniki II, VII, IX i X w formie aktywnej lub nieaktywnej), których stosowanie w DIC jest przeciwwskazane ze względu na ich działanie trombogenne. Ze względu na obserwowane w przebiegu posocznicy przytłumienie układu fibrynolitycznego, nie należy stosować leków hamujących fibrynolizę, jak kwas traneksamowy czy epsilonaminokapronowy.
Tabela III. Zalecane postępowanie w rozsianym krzepnięciu śródnaczyniowym na tle posocznicy
Leczenie choroby podstawowej
mmAntybiotyki
mmOpanowanie wstrząsu
mmUzupełnianie płynów
mmUtrzymywanie ciśnienia tętniczego
mmInne wskazane leczenie
Zahamowanie procesu krzepnięcia śródnaczyniowego
mmHeparyna podskórnie?
mmHeparyna dożylnie?
mmKoncentrat antytrombiny?
mmKoncentrat białka C?
mmInne?
Wyrównywanie niedoborów
mmKoncentrat krwinek czerwonych
mmKoncentrat krwinek płytkowych
mmOsocze świeżo mrożone
mmKrioprecypitat
mmKoncentrat antytrombiny?
mmKoncentrat białka C?
Nie ma ustalonych wskazań do stosowania heparyny w posocznicy powikłanej DIC. Większość autorów jest zgodna, że poza plamicą piorunującą, której typowym objawem jest martwica skóry i poza zajęciem zakrzepicą dużych naczyń, heparyny nie należy stosować w posocznicy (18). Badania na zwierzętach, a także wyniki nielicznych prób klinicznych nie wykazały, aby stosowanie heparyny wpływało na obniżenie śmiertelności chorych z posocznicą. Część badaczy uważa za właściwe włączenie profilaktycznych dawek heparyny standardowej lub drobnocząsteczkowej w celu zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, na którą narażeni są praktycznie wszyscy chorzy z ciężką posocznicą (17). Przeciwwskazaniem do włączenia heparyny jest piorunująca niewydolność wątroby i objawy sugerujące krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego. Heparyny nie należy stosować także u chorych po przebytych niedawno zabiegach chirurgicznych (duże ryzyko krwawień z ran operacyjnych) oraz w przypadkach ciężkiej małopłytkowości.
Jak już wcześniej wspomniano, u pacjentów z posocznicą stwierdza się zmniejszenie zawartości endogennych inhibitorów krzepnięcia w osoczu. Wpływ dożylnych wlewów antytrombiny na przebieg posocznicy był oceniany w wielu badaniach, ale nadal jest przedmiotem kontrowersji (19, 20, 21, 22, 23). W kilku próbach klinicznych wykazano, że u pacjentów leczonych antytrombiną dochodzi do skrócenia czasu trwania DIC. Większość badaczy jest zwolennikami stosowania dużych dawek antytrombiny tak, aby utrzymać jej aktywność w osoczu powyżej 100-150% normy. Fourier i wsp. (20), podając atytrombinę w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 90-120 jm. kg-1d-1 przez 5 dni, zanotowali wyraźną poprawę laboratoryjnych parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów z DIC w przebiegu wstrząsu septycznego. Odsetek zejść śmiertelnych był niższy w grupie pacjentów otrzymujących antytrombinę niż w grupie placebo, jednak różnica nie była istotna statystycznie. W innych próbach klinicznych stosowano atytrombinę w postaci pojedynczych dawek dożylnych. Dawka nasycająca wynosiła najczęściej 3000 jm., a podtrzymująca – powtarzana co 12 h przez 5 dni – 1500 jm.
Największa jak dotąd próba kliniczna, w której oceniano wpływ dożylnych wlewów antytrombiny na przebieg ciężkiej posocznicy, nie potwierdziła optymistycznych doniesień innych badaczy (24). W próbie tej 1157 pacjentów otrzymywało antytrombinę, zaś 1157 – placebo. Odsetek zejść śmiertelnych w 28 dniu obserwacji wyniósł 38,9% w grupie antytrombiny i 38,7% w grupie placebo. Odsetek zejść śmiertelnych w obu grupach nie różnił się istotnie statystycznie także w 56 i 90 dniu obserwacji. Nie można więc w chwili obecnej ustalić wskazań do stosowania koncentratów antytrombiny u pacjentów z DIC w przebiegu posocznicy.
Kontrowersje budzi łączne stosowanie antytrombiny i heparyny u pacjentów z posocznicą (14). Heparyna znosi korzystny wpływ antytrombiny na uwalnianie prostacykliny z komórek śródbłonka, przez co osłabia jej przeciwzapalne działanie. Poza tym w obecności heparyny łatwiej zachodzi proteolityczna degradacja cząsteczek antytrombiny przez elastazę uwalnianą z granulocytów. Dlatego większość badaczy nie zaleca włączania heparyny u pacjentów z posocznicą otrzymujących dożylne wlewy antytrombiny.
Już w próbach przedklinicznych wykazano, że dożylne podanie białka C ma korzystny wpływ na przebieg DIC u pawianów, którym uprzednio wstrzyknięto żywe bakterie Escherichia coli (7). Bernard i wsp. (1) przeprowadzili podwójnie ślepą, wieloośrodkową próbę kliniczną z randomizacją, którą objęto 1690 pacjentów z rozpoznaniem ciężkiej posocznicy, ustalonym na podstawie ściśle zdefiniowanych kryteriów klinicznych i laboratoryjnych. Warunkiem włączenia do badania było rozpoczęcie leczenia nie później niż w ciągu 24 h od postawienia rozpoznania. 850 pacjentów otrzymywało dożylny wlew koncentratu aktywowanego białka C (drotrekogin alfa, aktywowany) w dawce 24 mcg kg-1h-1 przez 96 h, zaś pozostałych 840 pacjentom wstrzykiwano placebo. Obserwację prowadzono przez 28 dni. Śmiertelność w grupie placebo wyniosła 30,8%, a w grupie otrzymującej drotrekogin alfa 24,7%. Analiza statystyczna wykazała, że infuzje białka C znamiennie zmniejszyły ryzyko zgonu, niezależnie od zawartości białka C w osoczu w chwili rozpoczęcia leczenia. Drotrekogin alfa powodował zmniejszenie zawartości D-dimerów oraz IL-6 w osoczu, co świadczy o jego właściwościach przeciwzakrzepowych i przeciwzapalnych. Warto w tym miejscu nadmienić, że przeciwzapalne właściwości aktywowanego białka C wynikają z jego hamującego wpływu na uwalnianie TNF przez monocyty. Co bardzo ważne, nie dochodzi przy tym do upośledzenia przeciwbakteryjnej aktywności monocytów. APC osłabia także oddziaływania między granulocytami a śródbłonkiem naczyniowym zmniejszając ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, dzięki czemu poprawia się ukrwienie tkanek. Jedynym istotnym działaniem ubocznym zaobserwowanym w czasie stosowania aktywowanego białka C były krwawienia, które wystąpiły w 3,5% przypadków w porównaniu do 2% w grupie placebo. W opinii autorów omawianego badania wskazaniem do stosowania aktywowanego białka C jest ciężka posocznica z objawami niewydolności wielonarządowej, kwasicą, oligurią i hipoksemią. Przed ostatecznym ustaleniem zaleceń odnośnie do stosowania aktywowanego białka C u pacjentów z posocznicą, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań klinicznych w dużych liczbowo grupach chorych.
Być może już w niedalekiej przyszłości w leczeniu pacjentów z ciężką posocznicą zostaną wykorzystane nowe leki (5, 25). W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że rekombinowany TFPI hamuje generację trombiny indukowaną podaniem endotoksyny. Obiecujące są także próby z hirudyną, która w przeciwieństwie do heparyny nie wymaga dla swej aktywności żadnych kofaktorów i ma zdolność inaktywacji trombiny związanej z zakrzepem. Nadzieje wiąże się także z preparatami, które są zdolne do blokowania aktywności TF, na przykład ASIS ( active site-blocked activated factor VII), czy będące silnym inhibitorem kompleksu TF-VIIa-Xa białko oznaczone symbolem NAPc2, a uzyskiwane obecnie metodą inżynierii genetycznej. W fazie prób klinicznych znajdują się rozpuszczalne receptory dla cytokin, preparaty IL-4, IL-10 oraz rekombinowana trombomodu-lina.
Mimo znacznego postępu wiedzy o mechanizmach patogenetycznych rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego i rozwoju metod diagnostycznych zespół ten nadal pozostaje bardzo poważnym powikłaniem posocznicy i w wielu przypadkach stanowi bezpośrednią przyczynę zgonu chorych.
Piśmiennictwo
1. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, LaRosa SP, Dhainaut J?F, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Heltenbrand JD, Ely W, Fisher CJ for the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
2. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, Nakanishi Y: Disseminated intravascular coagulation is a frequent complication of systemic inflammatory syndrome. Thromb Haemost 1996; 75: 224-228.
3. Taylor Jr FB, Toh C-H, Hoots WK, Wada H, Levi M: Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001; 86: 1327-1330.
4. Ten Cate JW, van der Poll T, Levi M, ten Cate H, van Deventer SJH: Cytokines: triggers of clinical thrombotic disease. Thromb Haemost 1997; 78: 415-419.
5. Kopeć M: Udział cytokin w mechanizmach patogene-tycznych rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego. Acta Haemat Pol 1997; 28, Supl 1, 59-67.
6. Mantovani A, Sozzani S, Vecchi A, Introna M, Allavena P: Cytokine activation and endothelial cells: new molecules for an old paradigm. Thromb Haemost 1997; 78: 406-414.
7. Matthay MA: Severe sepsis – a new treatment with both anticoagulant and antiinflamatory properties. N Engl J Med 2001; 344: 759-762.
8. Parrillo JE: Pathogenetic mechanisms of septic shock. N Engl J Med 1993; 328: 1471-1477.
9. Davies MG, Hagen PO: Systemic inflammatory response syndrome. Brit J Surg 1997; 84: 920-935.
10. Stouthard JML, Levi M, Hack CE, Veenhof CHN, Romijn HA, Sauerwein HP, van der Poll T: Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans. Thromb Haemost 1996; 76: 738-742.
11. Van der Poll T, Buller HR, ten Cate H, Wortel CH, Bauer KA, van Deventer SJH, Hack E, Sauerwein HP, Rosenberg RD, ten Cate JW: Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects. N Engl J Med 1990; 322: 1622-1627.
12. Esmon CT: Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001; 86: 51-56.
13. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS, Kondaveeti S, Laszik Z, Esmon CT, Heyderman RS: Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 2001; 345: 408-416.
14. Eisele B, Lamy M: Clinical experience with antithrombin III concentrates in critically ill patients with sepsis and multiple organ failure. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 71-80.
15. Ten Cate H, Timmerman JJ, Levi M: The patophysiology of disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 713-717.
16. Müller-Berghaus G, ten Cate H, Levi M: Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well as new diagnostic approaches. Thromb Haemost 1999; 82: 706-712.
17. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, ten Cate H: Disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.
18. Smith OP, White B: Infectious purpura fulminans: diagnosis and treatment. Brit J Haematol 1999; 104: 202-207.
19. Balk R, Emerson T, Fourrier F, Kruse JA, Mammen EF, Schuster H-P, Vinazzer H: Therapeutic use of antithrombin concentrate in sepsis. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 183-194.
20. Fourrier F, Chopin C, Huart J-J, Runge I, Caron C, Goudemand J: Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Chest 1993; 104: 882-888.
21. Lechner K, Kyrle PA: Antithrombin III concentrates – are they clinically useful? Thromb Haemost 1995; 73: 340-348.
22. Nielsen JD: The effect of antithrombin on the systemic inflammatory response in disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (Suppl 3): 11-15.
23. Vinazzer H: Therapeutic use of antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 1989; 15: 347-352.
24. Smith D: 13th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine, Rome, Italy, 1-4 October 2000. Crit Care 2000; 4: 347-351.
25. Maruyama I: Recombinant thrombomodulin and activated protein C in the treatment of disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999; 82: 718-721.
26. Bone RC, Balk RA, Cerra FB: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655.
Adres do korespondencji:
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
Pracownia Krzepnięcia Krwi i Hemostazy
ul. Chocimska 5, 00-957 Warszawa

Anestezjologia Intensywna Terapia 2/2003