Na czym polega nowoczesne leczenie raka piersi?

W ciągu ostatnich kilkunastu latach w wielu krajach rozwiniętych uzyskano spadek współczynników umieralności z powodu raka piersi. Efekt ten uzyskano przy stale rosnącej zapadalności. W Polsce od 2000 roku współczynniki umieralności z powodu raka piersi ustabilizowały się i wykazują tendencję spadkową. Uzyskanie obniżenia ryzyka zgonu z powodu raka przy stale rosnącej zapadalności na taką skalę jest ogromnym sukcesem, niespotykanym dotąd w dziejach onkologii. Stało się to możliwe dzięki zastosowaniu w praktyce klinicznej zdobyczy nauk podstawowych, wprowadzeniu badań przesiewowych i co niezwykle istotne: objęcie leczeniem skojarzonym większości chorych.

Rak piersi zaczyna być postrzegany jako choroba przewlekła, którą można skutecznie przez długi okres kontrolować. Znaczną zasługę w popularyzowaniu tego budującego faktu mają nasze pacjentki i ich organizacje. To one świadczą o sukcesach onkologii występując publicznie. A ciągle jeszcze wymaga to cywilnej odwagi, bo rak pozostaje w społecznej świadomości chorobą stygmatyzującą.

Zmienia się też rzeczywiście sposób chorowania na raka. U dużej części chorych leczenie może być prowadzone bez konieczności wykonywania okaleczającego zabiegu mastektomii. Chore, u których wykonano amputację mają możliwość wykonania zabiegów rekonstrukcyjnych. Rehabilitacja psychiczna i fizyczna stała się integralną częścią leczenia. Chore na raka piersi pomimo okaleczenia, konieczności leczenia i lęku przed nawrotem choroby mogą pędzić aktywne życie i podlegać jedynie niewielkim ograniczeniom. Obniżeniu ulega społeczny lęk przed rakiem piersi. To ważne: im mniej społecznego lęku, tym więcej chorych diagnozuje swoją chorobę w takim stadium, że szanse na wyleczenie są znaczne.

Wprowadzenie na skalę populacji mammograficznych badań przesiewowych spowodowało zmianę w strukturze chorych podejmujących leczenie. Rozpoznanie raka we wczesnej, najlepiej bezobjawowej jeszcze fazie jest istotnym czynnikiem mającym wpływ na wyniki leczenia. Podstawowym czynnikiem rokowniczym jest bowiem wielkość guza pierwotnego i stan regionalnych pachowych węzłów. U kobiet objętych systemem badań przesiewowych w przypadku rozpoznania raka w dużej części przypadków guz pierwotny ma wymiary nieprzekraczające 2 cm, a u większości chorych nie stwierdza się przerzutów w regionalnych pachowych węzłach chłonnych. W populacjach, w których prowadzone są na właściwą skalę badania przesiewowe ryzyko zgonu z powodu raka piersi ulega obniżeniu o około 30%.

Znacznym zmianom uległy zasady rozpoznawania raka piersi. Klasyczny ciąg wydarzeń - niepokojące dolegliwości lub objawy, badanie przedmiotowe, badania dodatkowe, ustalenie rozpoznania nie jest już jedynym scenariuszem. Coraz częściej podejrzenie raka piersi ustalane jest przez radiologa na podstawie badania mammograficznego lub ultrasonograficznego wtedy, kiedy chora nie odczuwa jeszcze żadnych dolegliwości. Lekarz klinicysta nie stwierdza żadnych odchyleń od stanu prawidłowego. Rozpoznanie ustalane jest na podstawie próbki pobranej z okolicy, w której radiolog stwierdził niepokojące objawy. Biopsja wykonywana jest pod kontrolą obrazu, co umożliwia precyzyjne pobranie próbki z właściwego miejsca. Na podstawie badania mikroskopowego stawiane jest nie tylko rozpoznanie raka, ale również oceniany jest cały szereg jego cech mających znaczenie prognostyczne i predykcyjne.

Chirurgia nadal pozostaje podstawową metodą miejscowego leczenia chorych na raka piersi. W końcu XIX wieku wprowadzono do praktyki klinicznej radykalną mastektomię. Operacja ta umożliwiła uzyskanie długotrwałych remisji i znacznie zmniejszyła ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej. W przypadku wykonywania tego typu leczenia usuwane są również regionalne pachowe węzły chłonne. Efektem niepożądanym tej operacji jest poważne okaleczenie spowodowane utratą piersi. Istotnym powikłaniem jest również możliwość wystąpienia obrzęku limfatycznego kończyny górnej po stronie operowanej. Utrudnia to kobiecie normalne funkcjonowanie społeczne, obniża jej samopoczucie.

Obecnie możliwe jest chirurgiczne leczenie oszczędzające. U chorych na wczesnego raka piersi zabieg operacyjny może być ograniczony jedynie do usunięcia zmiany pierwotnej w granicach tkanek zdrowych. Usuwane są również pachowe regionalne węzły chłonne. Pozostawiona zostaje wówczas większa część piersi. Integralną częścią takiego postępowania jest przeprowadzenie leczenia promieniami pozostawionych gruczołów piersiowych. W randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że takie postępowanie umożliwia uzyskanie przeżyć nieróżniących się od przeżyć uzyskiwanych po przeprowadzeniu radykalnej mastektomii.

Warunkiem bezpiecznego przeprowadzenia takiego leczenia jest przestrzeganie ustalonych wskazań. Optymalne przeprowadzenie go możliwe jest jedynie, gdy zapewnione jest stałe, precyzyjnie ustalone współdziałanie lekarzy różnych specjalizacji. Onkologia jest pracą zespołową. Leczenie oszczędzające na szeroką skalę wprowadzone zostało w początkach lat osiemdziesiątych. W początku lat dziewięćdziesiątych do praktyki klinicznej wprowadzono zabieg umożliwiający uniknięcie u części chorych usuwania regionalnych pachowych węzłów chłonnych. U chorych na wczesnego raka piersi możliwe jest odnalezienie węzła chłonnego wartowniczego, czyli węzła, który jest pierwszym węzłem, do którego dokonuje się spływ chłonki z guza pierwotnego. Po usunięciu tego węzła jest on poddany badaniu mikroskopowemu. Udowodniono, że stan tego węzła jest reprezentatywny dla pozostałych węzłów chłonnych pachy. W przypadku, gdy nie stwierdza się w nim przerzutu można odstąpić od usuwania węzłów chłonnych pachy. Ewidentną korzyścią dla chorych jest uniknięcie usuwania niezmienionych przerzutowo węzłów chłonnych z okolicy pachy.

Radioterapia, którą wspomniano powyżej, jest integralną częścią leczenia oszczędzającego. Przy zachowaniu obecnie obowiązujących wysokich standardów jest metodą bezpieczną. Współczesne planowanie i prowadzenie leczenia umożliwia bowiem dokonanie osłony narządów krytycznych, w szczególności serca. Prowadzone są badania zmierzające do ustalenia wskazań do napromieniania części gruczołu piersiowego. Czyli po ograniczeniu zakresu operacji do niezbędnego minimum pojawia się najprawdopodobniej możliwość ograniczenia objętości napromienianych tkanek. Postęp, który dokonał się w leczeniu miejscowym umożliwił ograniczenie zakresu tego leczenia do niezbędnego minimum i co zatem idzie ograniczenie kalectwa.

Główną przyczyną zgonów u chorych po radykalnym leczeniu raka piersi są przerzuty odległe. Rak piersi jest u dużej części chorych w momencie rozpoznania chorobą faktycznie uogólnioną. Oznacza to, że w chwili podejmowania leczenia radykalnego istnieją mikroprzerzuty w narządach odległych. Progresja tych mikroognisk do klinicznie manifestujących się przerzutów jest zatem najważniejszą przyczyną niepowodzeń leczenia. Stwierdzenie, że wczesny rak piersi u dużej części chorych jest chorobą uogólnioną stanowi dużą zdobycz nauki. Udowodnienie tego faktu wpłynęło na codzienną praktykę kliniczną i przyczyniło się do poprawy wyników leczenia chorych na raka piersi. Obecnie istniejące możliwości diagnostyczne uniemożliwiają rozpoznanie tych mikro ognisk. Jednak na podstawie analizy czynników prognostycznych można ocenić prawdopodobieństwo ich występowania. Najważniejsze czynniki prognostyczne oceniane są przez patologa na podstawie badania mikroskopowego usuniętego guza pierwotnego. Zgodnie ze stanem współczesnej wiedzy większość chorych na inwazyjnego raka piersi ma wskazania do systemowego leczenia uzupełniającego. Termin ten dotyczy leczenia systemowego prowadzonego u chorych, u których wykonano radykalne leczenie miejscowe. Celem tego leczenia jest zniszczenie mikroprzerzutów, czyli w konsekwencji niedopuszczenie do rozwoju przerzutów klinicznie się manifestujących.

W początkach lat siedemdziesiątych wykazano skuteczność tego leczenia na modelu zwierzęcym. Milowymi krokami na drodze rozwoju onkologii były przeprowadzone na przełomie lat siedemdziesiątych i osiemdziesiątych randomizowane badania kliniczne, w których wykazano, że stosowanie systemowego leczenia uzupełniającego powoduje wydłużenie życia chorych.

Początkiem nowoczesnej ery w leczeniu uzupełniającym było odkrycie predykcyjnego znaczenia receptorów estrogenów dla leczenia hormonalnego. Odkrycie to stanowiło również pierwszy sygnał wprowadzania biologii molekularnej do codziennej praktyki klinicznej. Hormonoterapia stanowi obecnie jedną z podstawowych metod leczenia chorych na raka piersi. Wykazano, że stosowanie jej w leczeniu uzupełniającym u chorych z dodatnimi receptorami dla estrogenów lub progestagenów umożliwia wydłużenie czasu przeżycia chorych na raka piersi. W badaniach klinicznych udokumentowano korzystny efekt leczenia tamoksyfenem, inhibitorami aromatazy, takimi jak anastrozol, letrozol i egzamesten, oraz lekami hamującymi czynność jajników, takimi jak goserelina. Leczenie hormonalne prowadzone jest długi okres, zwykle 5 lat. Istnieją dane przemawiające za wysoką skutecznością leczenia hormonalnego prowadzonego w sposób sekwencyjny, to jest początkowo przez kilka lat jednym, a następnie również przez kilka lat innym preparatem. Konieczność długotrwałego leczenia i wieloletnie obserwacje chorych poddanych takiemu leczeniu stwarzają duże trudności w prowadzeniu badań nad leczeniem uzupełniającym. Dobrym przykładem ilustrującym tego rodzaju trudności jest badanie kliniczne ATAC. W 2004 roku ukazały się kolejne opracowania dotyczące szczegółowych problemów związanych z badaniem ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Adjuvant Breast Cancer Trial). W grupie chorych leczonych uzupełniająco anastrozolem uzyskano statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia bezobjawowego. Czas przeżycia całkowitego w grupie chorych leczonych anastrozolem i tamoksyfenem nie różnił się w sposób znamienny. W badaniu poświęconym jakości życia chorych leczonych w tym badaniu potwierdzono, że istnieją różnice w profilu toksyczności pomiędzy chorymi leczonymi tamoksyfenem, anastrozolem i chorymi otrzymującymi oba te leki. W czasie trwania leczenia jakość życia chorych ulegała poprawie. Zdaniem autorów różnica w profilu toksyczności anastrozolu i tamoksyfenu powinna wpływać na decyzje o stosowaniu tych leków. Do badania ATAC włączane były chore, u których uprzednio wykonano radykalne leczenie miejscowe - mastektomię, lub leczenie oszczędzające. Przeprowadzono analizę rodzaju leczenia miejscowego u chorych włączonych do badania ATAC w ośrodkach brytyjskich i amerykańskich. Mastektomię wykonano u 51% spośród 2222 chorych włączonych do badania w Stanach Zjednoczonych i u 24% spośród 3228 chorych włączonych w Wielkiej Brytanii. W analizie jednoczynnikowej wykonanie mastektomii korelowało z większą wielkością guza pierwotnego, przerzutami w pachowych węzłach chłonnych, dużym stopniem złośliwości nowotworu, starszym wiekiem i chemioterapią uzupełniającą. Analiza wieloczynnikowa wymienionych powyżej czynników wykazała, że zamieszkiwanie w Stanach Zjednoczonych (w porównaniu do Wielkiej Brytanii) jest niezależnym czynnikiem związanym z rodzajem leczenia chirurgicznego u chorych na raka piersi. Obserwacje te mogą stanowić element w dyskusji na temat różnic w rozpowszechnieniu leczenia oszczędzającego pomiędzy różnymi ośrodkami. Zróżnicowanie takie występuje także w obrębie naszego kraju.

Chemioterapia uzupełniająca przyczynia się również do wydłużenia życia chorych. Efekt ten początkowo udokumentowano u chorych, u których stwierdzono przerzuty w regionalnych pachowych węzłach chłonnych, a następnie u chorych bez przerzutów w tych węzłach. W serii badań klinicznych wykazano początkowo skuteczność programu CMF, następnie udokumentowano większą skuteczność programów zawierających antracykliny. Ogłaszane ostatnio wyniki badań, w których oceniono leczenie zawierające paklitaksel lub docetaksel wskazują na ich jeszcze większą skuteczność. Szczególnie odnosi się to do programu zawierającego docetaksel.

U chorych z dodatnimi receptorami dla estrogenów lub progestagenów najczęściej stosowana jest zarówno chemio- jak i hormonoterapia uzupełniająca.

Zgodnie ze współcześnie obowiązującą teorią spektrum wczesny rak piersi w części przypadków jest chorobą jedynie miejscową. Dotyczy to szczególnie chorych na raka rozpoznanego za pomocą systemu badań przesiewowych w fazie przedklinicznej. U większej części chorych, szczególnie u tych, u których rak rozpoznany został na podstawie objawów klinicznych jest to choroba faktycznie uogólniona, wymagająca oprócz leczenia miejscowego leczenia systemowego. Wyniki leczenia uzupełniającego zależą od czasu, jaki upłynął od leczenia pierwotnego i od sposobu zaplanowania leczenia systemowego, czyli od optymalnego kojarzenia metod.

W ostatnich latach leczenie systemowe rozpoczęto stosować u chorych na raka w II stopniu zaawansowania klinicznego przed planowanym zabiegiem operacyjnym. Celem tego postępowania jest rozszerzenie możliwości wykonywania leczenia oszczędzającego.

W końcu lat osiemdziesiątych XX wieku odkryto prognostyczne znaczenie stopnia ekspresji receptora HER-2. Wykazano, że nadmierna ilość receptora HER-2, którą stwierdza się u około 20% chorych związana jest z gorszym rokowaniem. Odkrycie to zapoczątkowało badania, których ukoronowaniem było wprowadzenie do praktyki klinicznej przeciwciała monoklonalnego blokującego czynność tego receptora. Trastuzumab (herceptyna) jest pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia chorych na raka piersi w sposób zaplanowany. Ma zdefiniowany molekularny punkt uchwytu i określony czynnik predykcyjny, którym jest nadmierna ekspresja receptora HER-2. Dodatkowo lek ten wykazuje efekt synergistyczny lub addytywny z wieloma klasycznymi cytostatykami. Wprowadzenie tego leku spowodowało wydłużenie życia chorych na uogólnionego raka piersi, u których w komórkach raka stwierdzono nadmierną ekspresję receptora HER-2. Prowadzone obecnie badania kliniczne mają na celu ustalenie wskazań do stosowania herceptyny w leczeniu uzupełniającym.

Innymi lekami cytostatycznymi prowadzonymi w ostatnich latach do leczenia chorych na uogólnionego raka piersi są docetaksel, paklitaksel, kapecytabina, gemcytabina. Z leków hormonalnych w tym wskazaniu, oprócz inhibitorów aromatazy, wprowadzono fulwestrant, lek, który jest czystym antagonistą receptora dla estrogenów.

Głównym problemem związanym ze stosowaniem leczenia systemowego jest identyfikacja czynników predykcyjnych. Czynniki te pozwalają na ocenę prawdopodobieństwa uzyskania odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu określonego leku. Nowoczesne leki powinny być lekami działającymi wybiórczo, jedynie na komórki nowotworowe, mieć ustalony precyzyjny molekularny mechanizm działania, oraz określone czynniki predykcyjne. Z obecnie stosowanych leków część tych kryteriów spełnia trastuzumab. Duże nadzieje, precyzyjne ustalanie rokowania i wskazań do stosowania poszczególnych leków związane są z rozwojem badań molekularnych nad "genetycznym podpisem raka".

Postęp w wielu dziedzinach wiedzy przyczynił się do uzyskania w rozwiniętych krajach świata spadku ryzyka zgonu z powodu raka. Najważniejsze kamienie milowe, które przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka z powodu raka piersi przedstawiono w tabeli 1.

Uzyskanie zmniejszenia ryzyka zgonu z powodu raka piersi możliwe jest jedynie przy zorganizowanym współdziałaniu specjalistów w wielu dziedzinach zarówno medycznych jak i niemedycznych. Najlepsze wyniki leczenia uzyskiwane są w specjalistycznych ośrodkach leczenia raka piersi. Placówki te zajmują się diagnostyką, leczeniem i rehabilitacją chorych na raka piersi. W ośrodku dostępne są wszystkie metody leczenia, rekonstrukcji i rehabilitacji. Opiekę nad chorymi sprawuje zespół lekarski i pielęgniarski specjalnie przeszkolony do leczenia i pielęgnacji chorych na raka piersi. W ośrodku powinno być leczonych rocznie nie mniej niż 150 nowych chorych. Podstawowym elementem organizacji takiego ośrodka powinny być regularnie odbywające się wielospecjalistyczne konferencje poświęcone omawianiu wyników badań i ustalaniu strategii leczenia u poszczególnych chorych. Chorzy powinni być leczeni zgodnie z pisemnie opracowanymi protokółami lub w ramach badań klinicznych. Ośrodek powinien prowadzić badania kontrolne leczonych chorych. Takie postępowanie umożliwia najlepsze kojarzenie aktualnie dostępnych metod leczenia, oraz ułatwia wprowadzanie nowych.

Uzyskane obecnie wyniki leczenia raka piersi pozwoliły na zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu tej choroby. Dalszy postęp w jej leczeniu może nastąpić przy spełnieniu wielu warunków. W Polsce do podstawowych należą zmniejszenie społecznego lęku przed rakiem, tworzenie wielospecjalistycznych ośrodków leczenia raka piersi, poprawa dostępu do nowoczesnych metod leczenia, wprowadzenie przepisów regulujących jakość mammografii, wprowadzenie narodowego programu badań przesiewowych, zapewnienie lepszej współpracy lekarzy rodzinnych i onkologów. Warunki te mogą być spełnione po wprowadzeniu Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych.

W przyszłości w leczeniu raka piersi nadrzędnym zadaniem będzie zwiększenie celności leczenia. Pod pojęciem tym kryje się cały szereg różnych elementów. Niezwykle istotne będzie określanie indywidualnego ryzyka zachorowania i dostosowanie rytmu badań przesiewowych do tego ryzyka. Leczenie chirurgiczne będzie coraz bardziej precyzyjne. Objętości usuwanych tkanek będą dostosowane do faktycznego zakresu zmian chorobowych. Kolejną metodą stosowaną w sposób oszczędzający stanie się radioterapia. Opracowane zostaną wskazania i metody umożliwiające napromienianie części gruczołu piersiowego. Na podstawie badań genetycznych precyzyjnie zostanie określone rokowanie i czynniki predykcyjne. Leczenie systemowe będzie prowadzone w oparciu o dokładnie ustalone czynniki predykcyjne. Czynniki te będą określane indywidualnie w oparciu o badania genetyczne. Leki stosowane w leczeniu systemowym będą miały precyzyjnie ustalone molekularne mechanizmy działania. Ze względu na wybiórczość będą pozbawione ogólnoustrojowych ciężkich działań niepożądanych. Dominować będą leki doustne podawane przewlekle.

Poprawa wyników leczenia chorych na raka piersi możliwa jest jedynie przez skoordynowane działania podejmowane przez rząd w skali całego kraju. Niezwykle istotnym czynnikiem związanym z powodzeniem takiej kampanii jest współdziałanie mediów organizacji pozarządowych działających w interesie chorych i ich rodzin.