Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 8/1999
Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak
Analgetyki nieopioidowe i opioidowe stosowane w leczeniu bólu nowotworowego
Non-opioid and opioid analgesics used in treatment of pain in malignancies
z Kliniki Opieki Paliatywnej przy Katedrze Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak
1. Leki I szczebla drabiny WHO (NLPZ i paracetamol)
Do leków I szczebla drabiny WHO (analgetyków nieopioidowych) należą niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol.
Korzystny obwodowy efekt terapeutyczny NLPZ wynika w głównej mierze (ale prawdopodobnie nie wyłącznie) ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2 (COX-2), silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne. Powszechnie znane działania niepożądane tej grupy leków występują natomiast w następstwie inhibicji COX-1 (prostaglandyny syntetyzowane za jej pośrednictwem zaangażowane są w zachowanie funkcji fizjologicznych). Dotąd znane NLPZ wykazują różny stopień selektywności w stosunku do izomerów COX. Z dostępnych w kraju najczęściej stosuje się: diklofenak w postaci preparatów o przedłużonym działaniu po 100 mg (Majamil prol.; Voltaren SR; Olfen CR, Dicloratio Retard), rzadziej ibuprofen (Ibuprofen draż. 0,2 – lek dla wielu pacjentów „niewygodny” ze względu na konieczność przyjmowania co 4 godziny) i ketoprofen (Profenid prol., Ketonal) (preparaty dobrze poznane, o wysokiej skuteczności, stosunkowo rzadko powodujące objawy uboczne). Ketonal preparat dostępny również w postaci do iniekcji dożylnych.
Wysoką selektywnością wobec COX-2 cechuje się meloxicam (Movalis tabl. 0,0075), lek nowy, stosowany w dawkach od 7,5 do 15 mg/d.
Metamizol (Pyralginum tabl. 0,5, amp.1,0/2 ml i 2,5/5 ml, czopki 0,75 – Polfa) – mimo niewielkiego prawdopodobieństwa wywołania agranulocytozy traktowany jest z rezerwą. Skuteczny w bólach przebijających i kolkach (właściwości rozkurczowe porównywalne do pochodnych hioscyny). W leczeniu przewlekłym stosowany w dawkach do 1g 4x dziennie.
Aspiryna ze względu na powszechną dostępność uznana została przez WHO za lek podstawowy na I szczeblu drabiny analgetycznej. Z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia objawów ubocznych nie jest zalecana przez autorów.
Z uwagi na efekt pułapowy oraz objawy uboczne NLPZ stosowane są w monoterapii bólu słabego do umiarkowanego (skuteczne przez okres krótszy niż 20 dni) (20) oraz jako koanalgetyki w leczeniu skojarzonym z opioidem (efekt addycyjny) w bólach somatycznych, zwłaszcza kostnych, gdzie wyrzut prostaglandyn uwrażliwiających zakończenia receptorów bólowych stanowi ważne ogniwo w patomechanizmie bólu.
Paracetamol – mechanizm działania leku tłumaczy się inhibicją cyklooksygenazy w mózgu (wywiera tylko nikły wpływ na ten enzym w innych obszarach organizmu, stąd brak działania przeciwzapalnego w dawkach terapeutycznych) lub inhibicją syntazy tlenku azotu odpowiedzialnej za powstawanie tlenku azotu, neuroprzekaźnika biorącego udział w procesie sensytyzacji i hyperalgezji. Po 2 godzinach od podania doustnego poziom paracetamolu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżony do poziomu w surowicy. W dawkach zalecanych od 0,3 do 0,6 co 4 godziny jest praktycznie pozbawiony działań ubocznych. Z obawy o działanie hepatotoksyczne powodowane przez N-acetyloparabenzochinon – metabolit paracetamolu – nie należy przekraczać dawki 4 g/d. Małe ilości tego metabolitu powstające po podaniu dawek terapeutycznych ulegają wiązaniu z glutationem i wydaleniu z organizmu. Nadmiar wolnego metabolitu po podaniu zbyt dużych dawek wiąże się z białkami wątroby i powoduje jej martwicę. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych, u których stwierdza się zaburzenia czynności wątroby i nerek, u alkoholików i u pacjentów wyniszczonych.
2. Opioidy
Znane są trzy klasy receptorów opioidowych : ?, k i d (tab. 1). Każdy z nich występuje w postaci 2 (receptory ? i d) lub 3 (receptor k) podtypów. Syntetyzowane są w ciele komórkowym oraz we włóknach zwoju rdzeniowego (I neuron dróg nocyceptywnych) i stąd transportowane dośrodkowo do rogu tylnego rdzenia, a w przypadku rozwoju stanu zapalnego w tkankach również obwodowo. Receptory opioidowe ? (na które oddziałuje większość znanych leków opioidowych) oraz receptory d (na które oddziałuje metadon) zlokalizowane są w rogu tylnym rdzenia kręgowego zarówno pre-, jak i postsynaptycznie, receptor k - zlokalizowany jest postsynaptycznie.
Tabela 1. Efekt pobudzenia receptorów opioidowych.
Typ receptoraEfekt pobudzenia
receptor manalgezja, depresja oddechowa, zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, euforia, zwężenie źrenicy
receptor kanalgezja, dysforia, reakcje psychotomimetyczne, zwężenie źrenicy, depresja oddechowa
receptor danalgezja
Leki przeciwbólowe z grupy opioidów działają poprzez dwa główne mechanizmy:
1. hamowanie presynaptyczne wynikające z otwarcia kanału potasowego (receptory ? i d) i zamknięcia kanału wapniowego (wszystkie receptory opioidowe), co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak tachykininy, pobudzające aminokwasy i peptydy,
2. hamowanie postsynaptyczne polegające na hyperpolaryzacji neuronów w tylnym rogu rdzenia kręgowego (4).
W leczeniu bólu nowotworowego znajdują zastosowanie niemal wyłącznie opioidy o czystym działaniu agonistycznym. Wyjątek stanowi pozbawiona działania psychozomimetycznego (w odróżnieniu do agonisto-antagonistów) buprenorfina, której zastosowanie z uwagi na efekt pułapowy jest jednak ograniczone. Zwiększenie dawki czystego agonisty prowadzi do wzrostu efektu analgetycznego (w postępie logarytmicznym). Jedynie pojawienie się trudnych do kontroli objawów ubocznych, takich jak np. wymioty, senność lub splątanie, stanowią czynnik ograniczający eskalację dawek.
Opioidy o działaniu agonistyczno-antagonistycznym manifestują właściwości agonistyczne, o ile stosuje się je jako jedyne opioidy. Mogą powodować objawy odstawienia gdy zostaną zastosowane w skojarzeniu z czystym agonistą (jeżeli posiadają silniejsze powinowadztwo do receptorów opioidowych).
2.1. Leki II szczebla drabiny WHO – słabe opioidy
Podział opioidów na słabe i silne ma charakter umowny i nie wynika z posiadania przez te pierwsze efektu pułapowego w ścisłym znaczeniu. O konieczności wyznaczenia dawki maksymalnej decyduje gwałtowne narastanie objawów ubocznych po przekroczeniu określonego pułapu, np. 90-120 mg/d w odniesieniu do kodeiny.
Spośród dostępnych na polskim rynku, za słaby opioid z wyboru należy uznać tramadol (Tramal, Tramadol, krople 0,1/1ml = 40 kropli, kaps. 0,05, amp. 0,05/1 ml, 0,1/2 ml, czopki 0,1, Tramal Retard, tabl. 0,1, 0,15, 0,2) (12). Lek ten wykazuje podwójny mechanizm działania: opioidowy z preferencją do receptora m oraz nieopioidowy (zbliżony do amitryptyliny) polegający na stymulacji noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego modulowania bólu. Jest szczególnie przydatny u pacjentów zagrożonych niedrożnością jelit, bowiem rzadziej powoduje zaparcia stolca. Wywiera porównywalne z kodeiną działanie przeciwkaszlowe. Dawki stosowane u dorosłych wynoszą od 25-75 mg (maksymalnie do 100 mg przy uprzednio długotrwałym, dobrym efekcie) co 4 godz. (dawka przed snem o 50-100% wyższa). U dzieci stosuje się 1-2 mg/kg/dawkę. W celu profilaktyki nudności i wymiotów zaleca się dołączenie metoklopramidu w ilości 3 x 10 mg przez okres pierwszego tygodnia. W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki. Wygodną formę leku stanowią kapsułki tramadolu o powolnym uwalnianiu do podawania co 12 godzin. Lek może być również stosowany podskórnie co stanowi o jego znacznej przydatności u pacjentów z zaburzeniami połykania, wymiotami i u nieprzytomnych (dawki podskórne równe dawkom doustnym!), dożylnie w bólach przebijających oraz w postaci czopków doodbytniczych.
Kodeina do niedawna uważana była za środek podstawowy na II stopniu drabiny analgetycznej, jednak z uwagi na silne działanie zapierające stolec została w Polsce niemal całkowicie wyparta przez tramadol. Stanowiła często w przeszłości (podobnie jak dionina) składnik popularnych recepturowych preparatów złożonych, które nie są obecnie polecane. Jako pochodna morfiny (metylomorfina) ulega w organizmie metabolizmowi do morfiny i jej metabolitów (w ok. 10%), od których jest zależny w dużym stopniu jej efekt przeciwbólowy. Dawka zalecana: od 20 do 60 mg co 4 godz. w ciągu dnia oraz o 50-100% większa przed snem (tabl. 0,02, Rp. np. Codeini phosph. 3,0; Aq.dest. ad 500,0).
Wymaga równoczesnego regularnego stosowania leków rozluźniających stolec!
2.2. Leki III szczebla drabiny WHO – silne opioidy
Morfina – silny agonista receptorów opioidowych ? - podawana doustnie, często przez wiele miesięcy, jest najczęściej stosowanym i najskuteczniejszym analgetykiem w zwalczaniu przewlekłych bólów nowotworowych (1, 6, 8-11, 13, 14, 20). Oprócz efektu przeciwbólowego morfina łagodzi również kaszel i duszność1.
1Na działanie przeciwkaszlowe występuje jednak szybko tolerancja, dlatego też ten niekiedy bardzo pożądany efekt ustępuje w przeciągu kilku dni.

Morfino – 3-glukuronian (M3G) i morfino – 6-glukuronian (M6G) stanowią główne metabolity morfiny (15). Reakcja glukuronizacji zachodzi w głównej mierze w wątrobie, ale również w ścianie jelita cienkiego i mózgu. Uszkodzenie funkcji wątroby nie zakłóca zatem w sposób istotny procesu metabolizmu morfiny. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie morfiny jest niezaburzone, dochodzi jednak do kumulacji metabolitów, które (jak się wydaje) są odpowiedzialne za wystąpienie objawów ubocznych, takich jak senność, nudności i wymioty, depresja oddechu (M6G), zaburzenie funkcji poznawczych, splątanie, pobudzenie i mioklonie (M3G). Ten ostatni występujący w ilościach przekraczających kilka-kilkunastokrotne stężenie morfiny i pozostałych metabolitów w surowicy jest pozbawiony działania analgetycznego. Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że metabolit ten działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy – właściwości „antyanalgetyczne”. M6G to metabolit o silniejszym od samej morfiny działaniu analgetycznym, któremu przypisuje się korzystny efekt przeciwbólowy, zwłaszcza gdy morfina jest podawana doustnie (wyższe stężenie M6G w surowicy, prawdopodobnie na skutek efektu I przejścia przez wątrobę i krążenia jelitowo-wątrobowego). Po osiągnięciu poziomu stacjonarnego w surowicy stężenie M6G przekracza kilkakrotnie stężenie samej morfiny.
U chorych dorosłych uprzednio leczonych słabym opioidem w dawkach maksymalnych leczenie morfiną doustną rozpoczyna się od dawki 10 mg co 4 godziny, u pozostałych od 5 mg/4 godz., z wyjątkiem pacjentów bardzo wyniszczonych i z niewydolnością nerek, u których należy zalecić dawkę początkową w wysokości 2,5 mg/4 godz.; u dzieci - 0,3 mg/kg/4 godz.
Podanie dawki późnowieczornej (ok. 22.00) wyższej o 50-100% u większości chorych zapewnia pożądaną analgezję w godzinach nocnych, bez potrzeby podawania leku o godz. 2.00.
Dawki dodatkowe w wysokości odpowiadającej 1/6 dawki dobowej mogą być stosowane wielokrotnie w razie wystąpienia/ zaostrzenia bólu (nawet co 2-3 godzinę).
Oceny skuteczności morfiny doustnej dokonujemy nie wcześniej niż po upływie doby. Skracanie się efektu przeciwbólowego morfiny jest wskazaniem do zwiększenia dawki, a nie częstości podawania leku.
Aby określić kolejną skuteczną dawkę należy zsumować dawki dodatkowe, które pacjent przyjął w czasie minionej doby i o tę ilość zwiększyć dawkę podstawową2.
2 O ile zwiększone zapotrzebowanie na morfinę nie wynikało z przemijających okoliczności np. przewiezienie do szpitala.

Bardziej ogólna reguła (stosowana u pacjentów, którzy nie przyjmują adekwatnych dawek interwencyjnych ze względu np. na „ostrożność” oraz u chorych niewspółpracujących) zaleca zwiększenie dawki o 50%, gdy wyjściowo ilość 60 mg na dawkę nie zapewnia dobrej analgezji, a o 25-30% przy wyższych dawkach jednorazowych.
Większość chorych z bólem nowotworowym nie wymaga dawek przekraczających 200-300 mg morfiny doustnej na dobę. Wysokość tej dawki często nie ulega zmianie przez długi wielomiesięczny, okres leczenia. Część chorych, zwłaszcza z bólem neuropatycznym, w mechanizmie którego szczególną rolę odgrywa pobudzenie receptorów NMDA oraz włączenie włókien A beta w proces przewodzenia bodźców bólowych, wymaga jednak podawania znacznie wyższych dawek morfiny, rzędu kilku gramów, co może być uwarunkowane narastaniem tolerancji na działanie przeciwbólowe morfiny lub też (najczęściej) postępem procesu nowotworowego (2). Dzięki zjawisku tolerancji na objawy uboczne morfiny oraz stosowaniu właściwego leczenia profilaktycznego (p. niżej), u większości chorych podawanie wysokich dawek morfiny pozostaje bezpieczne. Jednakże u niektórych spośród chorych w trakcie zwiększania dawek morfiny przy zadowalającym efekcie przeciwbólowym dochodzi do wystąpienia objawów ubocznych o znacznym nasileniu, takich jak senność, wymioty lub zaparcie stolca. Wysokość dawek, które zapewniają zadowalający poziom analgezji lub prowadzą do wystąpienia źle tolerowanych przez pacjenta lub nie poddających się leczeniu objawów ubocznych, w literaturze anglojęzycznej odnosi się do pojęcia „poziomu skuteczności analgetycznej” (ang. responsiveness) (17). Pojęcie to ma wymiar wyłącznie indywidualny. Wynika stąd konieczność ścisłego monitorowania leczenia u każdego chorego.
Preparaty i drogi podawania morfiny
1) roztwór wodny przygotowywany w aptece według receptury (ryc. 1)3 – tani dla pacjentów z bólem nowotworowym wydawany bezpłatnie, stosowany najszerzej:
3 Jednorazowo zapisujemy ilość morfiny odpowiadającą tygodniowemu zapotrzebowaniu. Bez specjalnego zezwolenia Inspektora Nadzoru Farmaceutycznego można przepisać na okres 1 tygodnia do 4 g morfiny doustnej lub 2,4 g morfiny do iniekcji (Dz.Ust. 65/1996, poz. 324).

mmmmRp.
mmmmmmmmMorphini hchl. 1,0mmmmmmmm Morphini hchl. 2,0
mmmmmmmmAq. dest. ad 200,0mmmmmmmm Aq. dest. ad 200,0#
# W przedstawionych powyżej najczęściej zapisywanych 0,5 i 1% roztworach 1 ml zawiera odpowiednio 5 lub 10 mg morfiny. W celu podania dokładnej dawki morfiny należy każdorazowo odmierzać ilość mililitrów pobieranych z butelki przy pomocy strzykawki. Nie zaleca się przygotowywania roztworu morfiny ze środkami poprawiającymi gorzki smak (pacjent może przyjmować roztwór leku po wymieszaniu z innymi płynami, np. sokiem).
Ryc. 1. Roztwór wodny morfiny – wzory recept.
2) preparaty morfiny o powolnym kontrolowanym uwalnianiu (MST Continus – tabl. 10, 30, 60, 100, 200 mg, M-eslon, kaps. 10, 30, 60, 100 mg, Vendal, tabl. 10, 30, 60, 100, 200 mg)) przeznaczone są do stosowania w odstępach 12-godzinnych (w wyjątkowych przypadkach zachodzi potrzeba podawania leku co 8 godzin). Szczyt działania tych preparatów przypada na 2-4. godzinę od podania. Kapsułki M-eslonu stanowią formę leku dogodną dla chorych z zaburzeniami połykania, zawartość kapsułki można przyjąć po rozpuszczeniu np. w jogurcie lub innym płynie. Preparatów morfiny o kontrolowanym powolnym uwalnianiu nie należy stosować u chorych z zaburzeniami świadomości i z utrudnionym kontaktem. Istnieje wówczas ryzyko długotrwałego przetrzymywania leku w ustach oraz rozgryzania tabletek, co może wpływać na przyspieszone uwalnianie morfiny i być powodem jej przedawkowania oraz wystąpienia objawów toksycznych. Pacjent musi być zaopatrzony równocześnie w roztwór wodny morfiny, służący do stosowania (w ilości odpowiadajacej 1/6 dawki dobowej) w razie wystąpienia bólów przebijających. Zastosowanie omawianych preparatów poprzedza się często przepisaniem roztworu wodnego morfiny w celu ustalenia wymaganej dawki dobowej.
3) ampułki (0,01/1 ml i 0,02/1 ml) – przeznaczone do podskórnego podawania morfiny łącznie z innymi pożądanymi lekami (tab. 2) w postaci wstrzyknięć co 4-godziny lub w stałym wlewie za pomocą przenośnego infuzora bateryjnego (np. firmy Graseby). Wskazanie do zamiany drogi podawania morfiny na podskórną stanowią uporczywe wymioty, utrudnienie połykania oraz utrata przytomności. U niektórych pacjentów z bólami trudnymi do kontroli, bólami przebijającymi i incydentalnymi, morfinę stosuje się dożylnie interwencyjnie lub w stałym wlewie, o czym wspomniano w innym miejscu.
Tabela 2. Leki, które można dołączyć do składu strzykawki z tramadolem lub morfiną.
Leki kompatybilne z tramadolem i morfinąWskazania
metoklopramid (Metoclopramidum) 30-90 mg/dwymioty o różnej etiologii, z wyjątkiem dokonanej niedrożności jelit; profilaktycznie w terapii opioidowej
haloperidol (Haloperidol) 1,5-15 mg/dwymioty (wywołane morfiną, z powodu mocznicy, kwasicy i innych przyczyn); splątanie, pobudzenie, halucynacje
lewomepromazyna (Tisercin, Nozinan) 12,5-50 mg/dwymioty, splątanie, pobudzenie, halucynacje (lek ten działa silniej nasennie od haloperidolu)
buskolizyna ( Buscopan, Buscolysin) 40-120 mg/dbóle trzewne kolkowe, zwłaszcza w przebiegu niedrożności jelit
skopolamina (Scopolaminum) 0,8-1,2 mg/dnieefektywne odkrztuszanie u bardzo osłabionych chorych, "charczący" oddech umierajacych (z uwagi na silne działanie nasenne stosujemy niemal wyłącznie u chorych nieprzytomnych)
midazolam (Dormicum) 5-20 mg/dbolesny spazm mięśni szkieletowych; niepokój, lęki, pobudzenie; przed drobnymi zabiegami diagnostycznymi i pielęgnacyjnymi (u pacjentów z silnymi bólami przy zmianie pozycji i poruszaniu); profilaktycznie w terapii ketaminowej
ketamina (Ketalar, Calypsol) od 0,2-0,3 mg/kg/4 godz.bóle "oporne" na opioidy, tolerancja na morfinę (p. niżej)
Ze względu na niską biologiczną dostępność morfiny po podaniu doustnym (średnio ok. 35%), przy zamianie morfiny doustnej na podskórną podaje się 1/2 dawki doustnej, zaś dożylnie – 1/3 tej dawki.
Poniżej przedstawiono przykład konstruowania składu strzykawki do podań podskórnych. Przygotowanie leków w opisany poniżej – łatwy i zrozumiały dla pacjenta sposób, zapewnia precyzyjne dawkowanie, a ponadto lek „pozostaje pod reką”, kiedy pacjent pilnie go potrzebuje (np. gdy wystąpi ból przebijający).
Jeżeli np. pacjentowi z silnym bólem, wymiotującemu i pobudzonemu zamierzamy podać 4 mg morfiny, 5 mg metoklopramidu i 1,5 mg midazolamu na dawkę, wówczas do strzykawki o objętości 20 ml nabieramy kolejno 2 ampułki morfiny (0,02/1 ml), 5 ampułek metoklopramidu (0,01/2 ml) i 1 ampułkę midazolamu (15 mg/3 ml), a następnie strzykawkę uzupełniamy solą fizjologiczną. Z tak przygotowanej strzykawki podajemy podskórnie przez „motylek” 2 ml roztworu co 4 godziny (3 ml na noc) lub stosujemy stały wlew przy pomocy przenośnych pomp infuzyjnych. Jeżeli pacjent nadal odczuwa ból należy zwiększyć ilość morfiny w składzie strzykawki, w podanym przykładzie do 3 ampułek (= 60 mg); jeżeli nadal utrzymują się wymioty zwiększamy dawkę metoklopramidu i/lub dołączamy haloperidol itd. W przypadku gdy leki w zaleconych dawkach „nie mieszczą” się w jednej strzykawce, a nie dysponujemy możliwością podawania ich w ciągłym wlewie, wówczas przygotowujemy analgetyk i leki adjuwantowe (np. przeciwwymiotne) w oddzielnych strzykawkach.
4) czopki doodbytnicze przygotowane według receptury, np.: Rp. Morphini hchl. 0,005 (0,01), Butyri Cacao q.s., M.f. supp., D.t.d. No 24; stosowane są sporadycznie, zwykle u dzieci lub okresowo u dorosłych, ze wskazań takich jak w przypadku terapii podskórnej. Doodbytniczo podaje się morfinę w dawce równej doustnej.
5) roztwór do stosowania miejscowego u chorych z rozległymi, bolesnymi owrzodzeniami.
Objawy uboczne i ich profilaktyka
Ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów (kilkanaście do 50% pacjentów) w okresie kilku pierwszych dni terapii, wskazane jest profilaktyczne podawanie metoklopramidu w dawce 30-60 mg/d (w razie potrzeby łącznie z haloperidolem od dawki 1,5 mg/d) u wszystkich pacjentów, przynajmniej przez okres tygodnia. Kolejny wczesny objaw uboczny, jakim jest senność, pojawia się po włączeniu morfiny i ustępuje również w ciągu kilku dni (należy różnicować z patologiczną sennością po podaniu zbyt wysokich dawek morfiny, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek, u których dochodzi do kumulacji toksycznych metabolitów). W ciągu kilku dni regularnego stosowania morfiny rozwija się tolerancja na powyższe objawy, które mogą ujawnić się ponownie po kolejnym, znacznym zwiększeniu dawki. Niezależnie od czasu stosowania morfiny nie występuje tolerancja (lub postępuje bardzo wolno) na działanie zapierające stolec stąd potrzeba regularnego stosowania środków rozluźniających (laktulozy, preparatów sennych i innych).
Rzadziej występujące objawy uboczne towarzyszące regularnemu przyjmowaniu morfiny, to: utrudnienie oddawania moczu (na skutek spazmu zwieracza cewki moczowej), pocenie się, splątanie (ok. 1% chorych), wieloogniskowe mioklonie, świąd skóry oraz nasilenie objawów alergii (morfina indukuje degranulację komórek tucznych).
Nieuzasadnione są obawy o: 1) spowodowanie uzależnienia psychicznego (badanie przeprowadzone w latach 90-tych w Stanach Zjednoczonych nie wykazało wystąpienia przyzwyczajenia u ponad 10000 chorych otrzymujących morfinę w celu uśmierzenia bólu),2) rozwój tolerancji na działanie przeciwbólowe (zgodnie z danymi z literatury i obserwacjami własnymi konieczność zwiększania dawki morfiny wynika w głównej mierze z postępu procesu nowotworowego (2)), 3) wywołanie depresji oddechowej (przy stopniowym, podyktowanym nasileniem bólu, zwiększaniu dawki morfiny dochodzi do rozwoju tolerancji na depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy!4).
4 W przypadku wystąpienia zaburzeń świadomości i depresji oddechowej (sytuacja wyjątkowa) w efekcie niewłaściwego (pomyłkowego) podania morfiny, należy natychmiast zastosować nalokson dożylnie w dawce 0,2-0,4 mg i w razie potrzeby postępowanie kontynuować w postaci ciągłej infuzji (zwłaszcza po błędnym zastosowaniu preparatu morfiny o powolnym uwalnianiu lub fentanylu przezskórnego).

Zjawisko tolerancji na działanie przeciwbólowe morfiny pozostaje nadal mało poznane. Wśród czynników, które decydują o zróżnicowanym postępie tolerancji u różnych chorych wymienia się: uprzednie stosowanie leku opioidowego, podawanie morfiny w sposób ciągły (np. wlew podskórny), mechanizm bólu neuropatycznego (u podłoża hyperalgezji i tolerancji na morfinę leżą te same mechanizmy – m.in. pobudzenie receptora NMDA). U pacjentów z bólem wrażliwym na morfinę zjawisko tolerancji nie ma z reguły istotnego znaczenia klinicznego, oznacza konieczność okresowego zwiększania dawki morfiny. U większości chorych również przy dawkach większych udaje się zapobiegać morfinopochodnym objawom ubocznym. W pozostałych przypadkach należy zamienić morfinę na opioid alternatywny.
Bardzo rzadkim zjawiskiem są (opisane początkowo jako „ból paradoksalny”) allodynia i hyperalgezja po podaniu wysokich dawek morfiny (16, 19). Za wystąpienie tej opacznej reakcji odpowiedzialny jest prawdopodobnie morfino-3-glukuronian – główny, pozornie nieaktywny, metabolit morfiny.
Buprenorfina (Bunondol, tabl. podjęzykowe 0,0002 i 0,0004) jest częściowym agonistą receptorów opioidowych ?, agonistą receptora d i antagonistą receptora k.
Częściowy agonizm w stosunku do receptorów opioidowych oznacza, że lek ten cechuje się niską aktywnością wewnętrzną (słabszy efekt przeciwbólowy w stosunku do odpowiedzi uzyskanej po połączeniu całkowitego agonisty opioidowego z tą samą liczbą receptorów). Z tego powodu buprenorfina stanowi alternatywę niskiego zakresu dawek morfiny (do 180 mg na dobę), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami połykania. Efekt pułapowy występuje przy 3-5 mg/dobę. Po podaniu podjęzykowym działanie rozpoczyna się po 15 minutach i utrzymuje do 8 godzin. Zazwyczaj nie przekracza się jednorazowo dawki 1,2 mg. Objawy uboczne są podobne jak przy stosowaniu morfiny (konieczne jest dołączenie środków rozluźniających stolec). W przypadku wystąpienia depresji oddechowej w następstwie przedawkowania buprenorfiny, konieczne jest podawanie ciągłe dużych dawek naloksonu do chwili odwrócenia jej depresyjnego działania na ośrodek oddechowy. Wynika to z wysokiego powinowactwa i bardzo powolnego odłączania się buprenorfiny od receptorów opioidowych. Preparat buprenorfiny przezskórnej jest obecnie poddawany badaniom klinicznym.
Oksykodon posiadający podobne do morfiny właściwości, w Polsce jest rzadko stosowany z uwagi na brak dogodnego preparatu (poza granicami naszego kraju dostępny jest w postaci o kontrolowanym uwalnianiu).
Fentanyl charakteryzuje się (podobnie jak morfina) silnym powinowactwem do receptorów ?. W odróżnieniu od morfiny nie posiada czynnych metabolitów, odznacza się silną lipofilnością (stąd łatwe przenikanie przez nieuszkodzoną skórę), szybko przechodzi do OUN, ma słabe działanie obwodowe. Uprzednio stosowany dożylnie; obecnie dostępny w Polsce preparat przezskórny (Durogesic) uwalniający 25, 50, 75 i 100 mg leku/godz. przez okres 72 godzin. System podawania przezskórnego składa się ze zbiornika leku oddzielonego od skóry membraną kopolimerową, regulującą tempo uwalniania substancji czynnej. Lek przenika do skóry na zasadzie gradientu stężeń i dzięki własnościom lipofilnym dostaje się do krążenia.
Wskazania do zastosowania fentanylu przezskórnego stanowią: nasilone objawy uboczne po morfinie, takie jak nudności, wymioty, zaparcia lub splątanie (pomimo włączenia środków zapobiegających tym objawom), trudności przy połykaniu oraz niechęć do przyjmowania leków doustnie. Warunkiem zastosowania plastrów przezskórnych jest ból o względnie stałym nasileniu i współpraca pacjenta (7, 11). Wybór odpowiedniego plastra fentanylowego należy zawsze poprzedzić wstępnym określeniem zapotrzebowania na opioid. W przypadku niezadowalającego efektu przeciwbólowego u pacjenta otrzymującego tramadol w dawce 600 mg i większej lub kodeinę w dawce 240 mg i większej, należy zalecić fentanyl przezskórny od dawki 25 ?g/godz. Aby obliczyć wymaganą dawkę fentanylu przezskórnego u pacjentów otrzymujących morfinę doustną, należy dawkę dobową tego opioidu w miligramach podzielić przez 3 i wybrać plaster o najbardziej zbliżonej wartości względnej, np. plaster uwalniający 25 ?g/godz. fentanylu stanowi odpowiednik 60-90 mg doustnej morfiny na dobę. U pacjentów leczonych morfiną podskórną, tak uzyskaną liczbę należy następnie pomnożyć przez 2 (ze względu na wyższą biologiczną dostępność morfiny podskórnej). Z uwagi na znaczne zróżnicowanie osobnicze dostępności biologicznej fentanylu podawanego przezskórnie, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta przez okres doboru dawki skutecznej. Każdy chory musi być zaopatrzony w roztwór szybko działającej morfiny do stosowania w razie wystąpienia bólów przebijających (wysokość dawek ratujących morfiny w miligramach, to liczba stanowiąca połowę dawki stosowanego plastra fentanylowego)5. Jeżeli pacjent przyjmuje dodatkowo 2 lub więcej dawek ratujących morfiny na dobę, wówczas należy plaster fentanylu zamienić na większy o 25 ?g/godz.
5 W niedalekiej przyszłości rolę leku interwencyjnego u osób leczonych fentanylem przezskórnym spełniać będzie prawdopodobnie preparat fentanylu przezśluzówkowego (tabletki do ssania) obecnie na etapie badań klinicznych.

Ponieważ poziom terapeutyczny fentanylu w surowicy po pierwszorazowym założeniu plastra uzyskiwany jest po upływie 12 godzin, dlatego też przez okres ten należy zapewnić pacjentowi leczenie przeciwbólowe przy zastosowaniu morfiny (trzy dawki morfiny krótko działającej, 1 tabletka morfiny o powolnym uwalnianiu lub wlew podskórny). Ze względu na fakt, że w skórze pod plastrem fentanylowym tworzy się rezerwuar leku, po zdjęciu plastra znaczący poziom leku w surowicy utrzymuje się jeszcze przez okres co najmniej 1 doby, o czym należy pamiętać decydując o zamianie fentanylu na inny silny opioid. Wchłanianie fentanylu ulega zwiększeniu w przypadku działania ciepła – chory z gorączką, gorący prysznic itd., co może prowadzić do wystąpienia senności. Fentanyl w mniejszym stopniu powoduje zaparcia stolca, senność i prawdopodobnie rzadziej też nudności i wymioty. Wielu chorych preferuje preparat Durogesic w porównaniu z morfiną, ze względu na wygodę i poprawę jakości życia.
Stosowane w praktyce klinicznej i omówione powyżej opioidy należą do agonistów receptorów opioidowych ? i w mniejszym stopniu k, z czym wiąże się nie tylko ich działanie przeciwbólowe, ale również działania niepożądane. Metadon jest silnym agonistą receptorów opioidowych, wyróżniającym się nie tylko wyższym (w porównaniu do innych opioidów) powinowactem do receptora ?, ale przede wszystkim 5-ciokrotnie od morfiny wyższym powinowactwem do receptora d, co w połączeniu z działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów NMDA oraz hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny w rogach tylnych rdzenia, stanowi unikalne właściwości leku, decydujące o jego przydatności u pacjentów, u których morfina nie zapewnia dostatecznej analgezji i/lub pojawiły się objawy nietolerancji tego opioidu (nasilone objawy uboczne) (5, 18). Zgodnie z wynikami badań eksperymentalnych i przedklinicznych charakterystyczną cechą analgezji po zastosowaniu agonistów receptora d jest bowiem zarówno wyższa skuteczność w tzw. bólu opornym na morfinę, jak i mniejsza częstość występowania działań ubocznych.
Metadon odznacza się bardzo dużą objętością dystrybucji tkankowej – tylko ok. 1% leku znajduje się w krążeniu oraz bardzo długim i zróżnicowanym okresem półtrwania w surowicy (10-75 godzin). Działanie przeciwbólowe leku występuje szybko, szczyt działania przypada na 1-2 godzinę, a czas działania przy długotrwałym podawaniu waha się w szerokich granicach od 6 do 12 godzin. Z uwagi na różnicę w długości działania analgetycznego w stosunku do czasu połowicznego rozpadu metadon może być stosowany wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu leczenia. Wymagany jest uważny dobór dawki przez okres kumulacji leku, który może trwać od 5-8 dni.
Metadon można bezpiecznie zastosować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których na skutek kumulacji metabolitów morfiny doszło do wystąpienia znacznej senności i splątania, metabolity metadonu są pozbawione działań toksycznych, a lek ten jest w głównej mierze wydalany drogą jelitową.
2.3. Petydyna (Dolargan) i pentazocyna (Fortral) – opioidy, których nie należy stosować w leczeniu bólów przewlekłych
Nieznajomość podstawowych niekorzystnych właściwości petydyny powoduje, że jest ona wciąż popularnym analgetykiem stosowanym w zwalczaniu bólów, co sprawia, że podczas gdy nie zapewniona pozostaje właściwa kontrola bólu (2-3-godzinny czas działania!), chory narażony jest nie tylko na duży dyskomfort (konieczność częstego podawania bolesnych iniekcji domięśniowych), ale i wystąpienie groźnych objawów ubocznych (kumulacja norpetydyny - metabolitu o własnościach neurotoksycznych, posiadającego przewyższający wielokrotnie długość analgezji czas połowicznej eliminacji).
Pentazocyna – środek o działaniu agonistyczno-antagonistycznym, często prowadzi do wystąpienia objawów psychotomimetycznych.
2.4. Rotacja opioidów
Niektórzy pacjenci wymagają wysokich dawek morfiny, niekiedy przekraczających 1g, często nie uzyskują przy tym zadowalającego efektu przeciwbólowego, podczas gdy objawy uboczne mogą być silnie wyrażone. W tej grupie warto dokonać zamiany morfiny na inny silny opioid. Postępowanie takie daje szansę zmniejszenia liczby tzw. bólów opornych na opioidy.
Rotacja opioidów stała się dzisiaj powszechną praktyką, oczywisty jest bowiem fakt różnej wrażliwości bólu na lek opioidowy, indywidualna odpowiedź i niepełna krzyżowa tolerancja na opioidy. Obliczoną przy pomocy tabeli (tab. 3) dawkę alternatywnego opioidu należy zmniejszyć o 25-50% z uwagi na niepełną tolerancję krzyżową.
Tabela 3. Dawki ekwianalgetyczne najczęściej stosowanych opioidów. Zasada przeliczania morfiny na przezskórny fentanyl podana w tekście.
morfina p.o./kodeina p.o.1/10
morfina p.o./tramadol p.o.1/5
morfina s.c./tramadol s.c.1/10
morfina p.o./morfina s.c.2/1
morfina p.o./morfina i.v.3/1
morfina s.c./buprenorfina s.l.60-70/1
morfina p.o./oksykodon p.o.1/1
morfina i.v./fentanyl i.v.100/1
morfina p.o./metadon p.o. 3-4(10)/1
Piśmiennictwo
1. Bonica J.J., Benedetti C.: Management of cancer pain. In: Comprehensive Book of Oncology. Moossa A.R., Robson M.C., Schimpff S.C. (ed.). Baltimore, Williams & Wilkins, 1986, 443-477. 2. Collin E. et al.: Is disease progression the major factor in morphine „tolerance„ in cancer pain treatment? Pain 1993, 55:319-326. 3. Dellemijn P.: Are opioids effective in relieving neuropathic pain? Pain 80, 1999, 453-462. 4. Dickenson A.H.: Where and How Do Opioids Act? Progress in Pain Research and Management. Vol. 2. International Association for the Study of Pain Press, Seattle 1994, 525-552. 5. Gannon C.: The use of methadone in the care of the dying. Eur J Palliat Care 1997, 4(5):152-158. 6. Hanks G.W. i wsp.: Morfina w leczeniu bólu nowotworowego: sposoby podawania leku. Tłum.: Leppert W., Gorzelińska L., Łuczak J. Nowotwory 1998, 48:507-516. 7. Kongsgaard U.E., Poulain P.: Transdermal fentanyl for pain control in adults with chronic cancer pain. European Journal of Pain 1998, Vol. 2 No 1, 53-62. 8. Kujawska-Tenner J. i wsp.: Zwalczanie bólów nowotworowych. Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej, Warszawa 1994. 9. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych. Światowa Organizacja Zdrowia, Genewa 1986. Tłum. Z. Żylicz. Fundacja Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1993. 10. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych i opieka paliatywna. Sprawozdanie Komisji Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia. WHO 1990. Tłum. J. Kujawska-Tenner. Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1993. 11. Leppert W. i wsp.: Wstępne doświadczenia w stosowaniu fentanylu podawanego drogą „przezskórną” w leczeniu bólu nowotworowego. Nowotwory, 1998, 48: 283-293. 12. Łuczak J. i wsp.: Zastosowanie tramadolu (Tramalu) w zwalczaniu bólu nowotworowego. Nowotwory, 1994, 44:317-323. 13. Łuczak J., Kotlińska-Lemieszek A.: Patomechanizm i zasady farmakoterapii bólów nowotworowych. Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1998, 7: 39-52. 14. Łuczak J., Kotlińska-Lemieszek A.: Bóle nowotworowe – podstawy patofizjologii i farmakoterapii. Przewodnik Lekarza, 1998, 3:22-32. 15. Mercadante S.: The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliative Medicine 1999, 13: 95-104. 16. Morley J.S. et al.: Paradoxical pain. Lancet 1992, 340:1045. 17. Portenoy R.K. et al.: The nature of opioid responsiveness and its implications for nuuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 43, 1990, 273-286. 18. Ripamonti C. et al.: Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is the equianalgesic dose ratio? Journal of Clinical Oncology, 1998, Vol 16, No 10:3216-3221. 19. Stillman M.J. et al.: Paradoxical pain following high-dose spinal morphine. Pain 1987 (suppl 4): S389. 20. Ventafridda V. et al.: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987, 59: 951-856.
Nowa Medycyna 8/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna