Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 8/1999
Ewa Bączyk, Jacek Łuczak, Aleksandra Kotlińska-Lemieszek
Patomechanizm i leczenie farmakologiczne bólu neuropatycznego
The pathological mechanisms and treatment of neuropathic pain
z Kliniki Opieki Paliatywnej przy Katedrze Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak
WSTĘP
Według definicji z 1994 roku, zatwierdzonej przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu, ból neuropatyczny jest związany z zaburzeniem czynności lub uszkodzeniem układu nerwowego obwodowego (ból neuropatyczny obwodowy), ośrodkowego (ból neuropatyczny ośrodkowy) lub układu współczulnego (ból podtrzymywany współczulnie). Ból ten jest prawie zawsze związany z zaburzeniami czucia (wyjątkami są neuralgie). W praktyce klinicznej ból neuropatyczny jest określany jako ból pojawiający się w miejscu zmienionego czucia.
Liczne badania wykazują że około 30% pacjentów w terminalnej fazie choroby nowotworowej cierpi z powodu bólu neuropatycznego. Pacjenci przeważnie odczuwają więcej niż jeden rodzaj bólu. Najczęściej ma on charakter mieszany – bólowi neuropatycznemu towarzyszą inne zespoły bólowe (np. kostne lub trzewne). Ból neuropatyczny jest zaliczany do kategorii tzw. bólu trudnego do kontroli.
PATOMECHANIZM
Istnieje wiele mechanizmów obwodowych i ośrodkowych powstawania bólu neuropatycznego, dużo z nich jest jeszcze niedostatecznie poznanych.
Ucisk na nerw powoduje ból z powodu podrażnienia nervi nervorum. W wyniku uszkodzenia nerwu, akson staje się generatorem patologicznych impulsów ektopowych (pod wpływem niewielkich bodźców lub samoistnie), które pojawiają się wzdłuż jego przebiegu. W uszkodzonym włóknie dochodzi do zmiany składu substancji troficznych doprowadzanych do ciała komórki zwoju grzbietowego, co zmienia metabolizm neuronu czuciowego a dalej prowadzi do zmian w wytwarzaniu i redystrybucji kanałów jonowych i receptorów błonowych odpowiedzialnych za generowanie impulsów czuciowych. Akson czuciowy po przecięciu obumiera w części dystalnej, podczas gdy w części bliższej rozpoczynają się procesy odtwórcze i zwyrodnieniowe. Powoduje to tworzenie się nerwiaków (neuroma), który wykazuje aktywność bez stymulacji, oraz sprzężenia („cross-talk”) pomiędzy sąsiadującymi włóknami. „Kiełki” powstające przy regeneracji nerwu są bardzo wrażliwe na bodźce mechaniczne lub chemiczne stając się równocześnie generatorami impulsów. W konsekwencji mamy do czynienia ze stałą falą nieprawidłowej, dośrodkowej impulsacji. Podobnie bardzo dużą ilość ektopowych wyładowań generują komórki zwojów rdzeniowych. Po uszkodzeniu włókna obwodowego, ośrodkowy układ nerwowy otrzymuje dużą ilość nieprawidłowych impulsów co często doprowadza do reorganizacji procesów ośrodkowych. Impulsy dośrodkowe powodują zmiany pobudliwości komórek rogów tylnych rdzenia kręgowego, co dalej prowadzi – poprzez przewagę procesów torowania nad hamowaniem – do generowania ich własnej aktywności bez konieczności pobudzania z obwodu. Ośrodkowy układ nerwowy wykazuje zdolność do modyfikacji swoich funkcji np. po uszkodzeniu nerwu (tzw. plastyczność oun). Zjawisko to jest powodem olbrzymiej różnorodności objawów bólu neuropatycznego w zależności od czasu i miejsca powstania, procesów patologicznych, zmienności osobniczej, wieku i wielu innych czynników (np neuralgia popółpaścowa rzadko pojawia się u osób młodych, prawdopodobnie odgrywa tutaj rolę także czynnik genetyczny).
Wydaje się, że jedną z ważniejszych ról w ośrodkowej sensytyzacji pełnią receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginowe) dla pobudzających aminokwasów i neurokininowe NK-1, zlokalizowane postsynaptycznie w rogach tylnych rdzenia kręgowego. Istnieją dowody, że receptory NMDA biorą udział w wyzwalaniu nadmiernej i długotrwałej odpowiedzi bólowej w efekcie zjawiska nakręcania („wind-up”), pobudzanej przez powtarzający się, niewielki impuls drażniący włókno C. Włókna C zawierają cały szereg neuropeptydów: substancję P, CGRP (calcitonin gene related peptide), glutaminian, asparginian, tlenek azotu. Pobudzenie receptorów poprzez uwolnione neuropeptydy powoduje zmianę pobudliwości błony komórkowej, zwiększony napływ jonów wapniowych do komórki i uruchomienie szeregu procesów, które doprowadzają do ekspresji protoonkogenów i w ostateczności do długo trwającej (nawet stałej) zmiany aktywności neuronów. Podwyższenie komórkowego stężenia jonów wapniowych powoduje także zwiększoną aktywność enzymatyczną; dochodzi m. in. do wzrostu syntezy tlenku azotu, który bierze udział w mechanizmach powstawania bólu neuropatycznego prawdopodobnie poprzez zwiększenie uwalniania neurotransmiterów z zakończeń presynaptycznych.
W wyniku uszkodzenia nerwu obwodowego pojawiają się połączenia pomiędzy neuronami warstw II-V rogów tylnych rdzenia kręgowego. Jest to powodem włączenia w procesy transmisji bólu włókien A beta, które w normalnych warunkach nie mają wpływu na powstawanie odczuć bólowych. Uważa się, że ten mechanizm jest odpowiedzialny za powstanie allodyni.
PRZYCZYNY BÓLU NEUROPATYCZNEGO
Ból neuropatyczny często (u 20-30% pacjentów z bólem nowotworowym) związany jest z samą chorobą – uciskiem lub naciekiem tkanki nerwowej poprzez guz wychodzący z tkanek miękkich, kości, węzłów chłonnych (neuralgie nn. czaszkowych, nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, kompresja rdzenia kręgowego, pleksopatie splotu ramiennego lub lędźwiowo-krzyżowego, rzadziej neuropatia paraneoplastyczna).
Przyczyną (w około 10% przypadków) może być także leczenie choroby nowotworowej – zastosowanie radioterapii (np. włóknienie splotu ramiennego po leczeniu raka sutka), chemioterapii (np. neuropatia po cysplatynie, alkaloidach Vinca, paklitakselu) lub zabiegów chirurgicznych (np. ból po mastektomii, torakotomii) – w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych.
Spadek odporności towarzyszący chorobie nowotworowej może być przyczyną pojawienia się półpaśca i w dalszej kolejności neuralgii popółpaścowej.
Ból może mieć także podłoże nienowotworowe np. ból poudarowy, wzgórzowy.
CHARAKTERYSTYKA BÓLU NEUROPATYCZNEGO
U większości pacjentów występują trzy główne objawy o różnym stopniu nasilenia:
1. stały, palący, parzący ból o charakterze dyzestezji (nieprzyjemnego wrażenia powstającego spontanicznie lub pod wpływem bodźca). Chorzy porównują to uczucie do „posypywania solą miejsca pozbawionego skóry”. Często dołącza się ból głęboko zlokalizowany tępy lub kurczowy. Ból może także przyjąć formę opisywaną jako uczucie silnego ucisku.
2.ból o charakterze napadowym, zwykle krótkotrwały, bardzo silny, przeszywający, „jak porażenie prądem”. Pojawia się spontanicznie, może być wywołany ruchem.
3. allodynia mechaniczna (ból pod wpływem dotyku) lub termiczna (ból pod wpływem ciepła lub zimna).
Inne objawy fizykalne bólu neuropatycznego:
1. hyperalgezja – nadmierna reakcja na bodziec bólowy (np. na ukłucie szpilką),
2. pojedynczy bodziec mechaniczny np. delikatny dotyk, nie zawsze jest powodem nieprzyjemnych wrażeń. Jednakże powtarzalny bodziec podprogowy może wywoływać hiperpatię – wzmożoną reakcję bólową pojawiającą się z opóźnieniem, promieniującą poza obszar uszkodzonego nerwu i trwającą po zakończeniu drażnienia,
3. hipoalgezja – osłabienie czucia,
4. deficyt ruchowy,
5. komponenta współczulna towarzysząca uszkodzeniu nerwu (obrzęki, zaburzenia unaczynienia, potliwości, zmiany troficzne, osteoporoza).
Różnicowanie pomiędzy komponentą współczulną towarzyszącą uszkodzeniu nerwu a bólem związanym ze zmianą funkcji lub uszkodzeniem w obrębie układu współczulnego jest trudne z powodu niestałości cech charakterystycznych, częstego podobieństwa obrazu klinicznego a także możliwości ich współistnienia. Umiejscowienie bólu – o charakterze pieczenia – odpowiada nie dermatomom (co jest charakterystyczne dla uszkodzenia nerwów obwodowych), ale współczulnemu unerwieniu tętnic. Zespołowi często towarzyszą zaburzenia czucia a zwłaszcza allodynia.
U pacjentów z chorobą nowotworową objawy z układu współczulnego najczęściej dotyczą kończyn dolnych (np. w limfadenopatii okołoaortalnej w przebiegu raka odbytnicy lub szyjki macicy). W początkowym okresie dochodzić może do osłabienia mięśni oraz ich zmęczenia, zmian troficznych na skórze, zaburzeń ucieplenia kończyn.
Ból podtrzymywany współczulnie powstaje prawdopodobnie na skutek pojawienia się połączeń pomiędzy włóknami współczulnymi odśrodkowymi a somatycznymi dośrodkowymi. Może istnieć także pewna predyspozycja do powstawania bólu; sugeruje się też zaburzenia modulacji endogennych opioidów w zwojach układu współczulnego.
Leczeniem z wyboru jest diagnostyczna blokada układu współczulnego (z zastosowaniem środków miejscowo znieczulających), a następnie po pojawieniu się bólu – ale z wcześniejszym dobrym efektem analgetycznym – blokada neurolityczna. Skuteczność takiego postępowania tłumaczy się poprawą ukrwienia oraz zmniejszeniem uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwowych.
LECZENIE
Ze względu na złożony patomechanizm, ból neuropatyczny pozostaje nadal jednym z najtrudniejszych do leczenia, wymagającym polipragmazji. Znieczulenia przewodowe często przynoszą częściowy efekt analgetyczny ze względu na utrwalone nieprawidłowe pobudzenia w rogach tylnych rdzenia kręgowego oraz w innych strukturach centralnego układu nerwowego.
Opioidy
Zastosowanie opioidów w leczeniu bólu neuropatycznego nie budzi obecnie zastrzeżeń. Opublikowane w ostatnich latach badania oraz doświadczenia kliniczne potwierdzają, iż można uzyskać efekt analgetyczny stosując odpowiednie – wyższe niż w przypadku bólu nocyceptywnego – dawki. Pozostaje jednak problem nasilenia efektów ubocznych po zastosowaniu wysokich dawek opioidów.
Koanalgetyki stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego
Leki antydepresyjne
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne hamują wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny podwyższając ich poziom w zstępującym układzie antynocyceptywnym (hamowanie przewodzenia bólu), a także potencjalizują analgezję opioidową. Ich działanie antycholinergiczne także może zmniejszać częstość wyładowań nadpobudliwych neuronów.
Amitryptylina, Imipramina, Doksepina: dawkowanie od 10-25 mg/noc zwiększając stopniowo co kilka dni o 25 mg do 100 mg/noc. Należy pamiętać, że efekt przeciwbólowy pojawia się dopiero po około 1-2 tygodniach. Spośród innych leków na uwagę zasługuje mianseryna (Lerivon), czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny, który poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz blokowanie alfa 2 autoreceptorów także wykazuje działanie analgetyczne. Dawka początkowa wynosi 30 mg/dobę ze stopniowym jej wzrostem do 90 mg dziennie.
Leki przeciwdrgawkowe
Są skuteczne zwłaszcza w bólu o charakterze napadowym, przeszywającym. Uważa się, iż stabilizują błony komórkowe neuronów poprzez blokadę kanałów sodowych, powodując zahamowanie ektopowych wyładowań w uszkodzonych strukturach układu nerwowego.
Kwas walproinowy początkowo 300-600 mg/dz (1-3 x dziennie w zależności od preparatu) zwiększając do dawki maksymalnej 2000-3000 mg/dz, Karbamazepina 2 x 100 mg zwiększając o 100 mg co 2 dni do dawki 600 mg/dz, w razie słabego efektu analgetycznego i braku działań ubocznych zwiększanie o 200 mg co 3 dni do maksymalnej dawki 1800 mg/dobę,
Klonazepam początkowo 0,5 mg do 4-6 mg/dobę. Inne leki przeciwdrgawkowe, wykazujące działanie analgetyczne to Lamotrygina, która inaktywuje kanały sodowe i hamuje uwalnianie neuroprzekaźników m.in. glutaminianu. Lamotryginę stosuje się w dawkach 25-50 mg przez 1-2 tygodnie a następnie zwiększa stopniowo do 300-600 mg/dobę w dawkach podzielonych.
Wigabatryna jest analogiem GABA, nieodwracalnie inaktywuje transaminazę GABA. Stosuje się w dawce dwóch gramów w 1-2 razy dziennie, zwiększając do 4 gramów na dobę.
Kortykosterydy
W bólu związanym z uciskiem na nerw zaleca się krótkotrwałe podawanie deksamethasonu w dawce 4-8 mg na dobę
Leki miejscowo znieczulające
Stabilizują błony neuronów, blokują ogniska pobudzeń dodatkowych. Meksyletynę stosuje się w ilości 50-200 (400) mg/dobę w dawkach podzielonych. Zaleca się okresową kontrolę ekg. Zgodnie z danymi z literatury leczenie lekami tej grupy można rozpocząć od dożylnych wlewów Lidokainy w dawce 250-500 mg w 500 ml 5% glukozy 1-3 x tygodniowo.
Antagoniści kompleksu NMDA
Receptory NMDA są zlokalizowane postsynaptycznie w rogach tylnych rdzenia kręgowego. Ich pobudzenie (m.in. poprzez glutaminian) odgrywa kluczową rolę w szeregu zjawisk związanych z bólem przewlekłym. Istnieją dowody na to że receptory te są odpowiedzialne za indukcję i utrzymanie odpowiedzi bólowej w efekcie tzw. nakręcania – „wind up”, co klinicznie koreluje z objawami bólu neuropatycznego. Ketamina – niekompetycyjny antagonista receptorów NMDA - przywraca wrażliwość na opioidy i hamuje proces tolerancji, a także zmniejsza stopień nasilenia allodynii i hiperalgezji. Problemem są jednak objawy uboczne pod postacią m.in. senności, działania halucynogennego, złego samopoczucia, które znacznie ograniczają przewlekłe stosowanie ketaminy. Koniecznym jest stosowanie benzodwuazepin (np. dormicum) lub haloperidolu jako prewencji. Trwają poszukiwania środków pozbawionych tego działania. Dawkowanie ketaminy – początkowo dawki testujące: doustnie 5 mg, dożylnie 1-2,5 mg, doodbytniczo 5 mg. Podskórnie 0,025-0,05 mg/kg/godz. Dawki powinny być zwiększane stopniowo, na podstawie efektu klinicznego. Równocześnie należy dostosować dawki opioidu (u części pacjentów można ją zredukować). Leczenie należy wdrażać w warunkach szpitalnych ze względu na możliwość depresji oddechowej poprzez zwiększenie wrażliwości na opioidy i odwrócenie tolerancji na depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy.
Duże zainteresowanie budzi Metadon, opioid o odmiennym od pozostałych powinowactwie do receptorów opioidowych, z działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów NMDA. Jego właściwości decydują o przydatności w leczeniu pacjentów z bólem opornym na działanie morfiny lub jej nietolerancję (zastosowanie tzw. rotacji opioidowej).
Blokery układu współczulnego
Klonidyna jest mieszanym agonistą receptorów alfa 1 i alfa 2 adrenergicznych.
Możliwe mechanizmy działania analgetycznego to działanie na układ zstępujący hamowania bólu, zahamowanie uwalniania substancji P z ośrodkowych włókien presynaptycznych, zahamowanie postsynaptyczne w neuronach rdzenia kręgowego, nasilenie działania opioidów.
Dawkowanie: doustnie do dawki 100 mg 3 x dziennie, zewnątrzoponowo, przezskórnie. Spadki ciśnienia tętniczego krwi znacznie ograniczaja zastosowanie tego preparatu.
Agoniści GABA
Aktywacja układu GABA-ergicznego powoduje hamowanie przewodzenia bólu w rogach tylnych rdzenia kręgowego. Baclofen jest agonistą receptora GABA-B. Stosuje się go w dawkach podzielonych od 20-100 mg/dobę.
Leki działające miejscowo
Kapsaicyna 0,025-0,075% działa dwuetapowo na kanały wapniowe; początkowo powoduje wzrost uwalniania glutaminianu i innych neuroprzekaźników z następową desensytyzacją włókien aferentnych. Krem EMLA, który jest emulsją zawierającą lidokainę i prilokainę, znalazł zastosowanie w leczeniu bólu półpaścowego. Innym lekiem stosowanym miejscowo jest lignocaina w żelu.
Oczekiwania dotyczące efektu analgetycznego w leczeniu bólu neuropatycznego dotyczą przede wszystkim umożliwienia pacjentowi snu. W dalszej kolejności należy dążyć do redukcji nasilenia bólu oraz allodynii do poziomu możliwego do zniesienia podczas dnia lub jego części.
Trudnym do opanowania czynnikiem ograniczającym leczenie są efekty uboczne koanalgetyków, zwłaszcza senność.
Pacjenci muszą być uprzedzeni, że efekt analgetyczny, w przypadku stosowania większości leków, zostaje osiągnięty po około 7-10 dniach leczenia. Chorzy z silnym bólem neuropatycznym (powyżej 5 w skali VAS) powinnni być hospitalizowani na oddziałach opieki paliatywnej i leczenia bólu, gdyż trudno oczekiwać przez kilka, kilkanaście dni na uzyskanie analgezji. Jest to nieetyczne! Konieczne jest z reguły zabezpieczenie kontaktu dożylnego (w razie potrzeby wszczepienie portu) w celu uzyskania możliwości natychmiastowego uśmierzenia bólu przez podanie metamizolu (pyralginy), słabych lub silnych opioidów. Niekiedy niezbędne jest wczesne włączenie ketaminy w dawkach subanestetycznych.
W leczeniu bólu neuropatycznego należy także uwzględnić inne metody postępowania a więc analgezję zewnątrzoponową lub podpajęczynówkową, blokady, metody neuromodulacyjne (TENS, akupunktura), psychologiczne (terapia poznawcza, behawioralna), procedury neurochirurgiczne.
Piśmiennictwo
1. Billings J. A. Neuropathic Pain. Journal of Palliative Care 1994, 10:40-43. 2. Cherny N.I., Portenoy R.K.: Pharmacotherapy of Cancer Pain. [In:] Management of Cancer Related Pain. NY, 1993, 65-107. 3. Devor M.: Pain Mechanisms and Pain Syndomes. [In:] IASP Press, 1996, 103-112. 4. Fromm G.: Baclofen as an Adjuvant Analgesic. J Pain Symptom Management, 1994, 9:500-509. 5. Jensen T. S.: Mechanisms of Neuropathic Pain. [In:] IASP Press, 1996, 77-86. 6. Kostarczyk E.: Badania podstawowe nad patofizjologią bólu neuropatycznego. Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1998, 7:9-17. 7. Łuczak J. et al.: The role of ketamine an NMDA receptor antagonist in the management of pain. Review. Progress in Palliative Care 1995, 3:127-134. 8. Martin L.A. Hagen N. A.: Neuropathic Pain in Cancer Patients: Mechanism, Syndromes, and Clinical Controversies. Journal of Pain and Symptom Management 1997, 14:99-117. 9. Twycross R. Basic science. In: Pain Relief in Advanced Cancer. Churchill Livingstone, 1994, 31-53. 10. Twycross R.: General categories of pain. [In:] Pain Relief in Advanced Cancer. Churchill Livingstone, 1994, 55-78. 11. Watson P. N. Antidepressant Drugs as Adjuvant Analgesics. J Pain Symptom Management 1994, 9:392-405. 12. Wordliczek J.: Farmakoterapia bólu przewlekłego. Gerontologia Polska 1998, 6:33-36.
Nowa Medycyna 8/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna