© Borgis - Nowa Medycyna 4/2001
Marek Ciecierski, Arkadiusz Migdalski, Arkadiusz Jawień
Leczenie zachowawcze chorych z chromaniem przestankowym
Conservative treatment of patients with intermittent claudication
z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Arkadiusz Jawień
Streszczenie
Summary
The methods are discussed which are used most frequently for improving the status of arteries of lower extremities in patients with intermittent claudication, that is physical exercises and pharmacotherapy. Correctly performed exercises can prolong the distance of walking without claudication by 50 to 200%, but owing to coexistent diseases only 25% to 50% of patients are able to complete the whole programme of exercises. The aim of pharmacological treatment is to improve microcirculation and to develop collaterall circulation. For that reason vasodilating drugs, antiplatelet drugs and preparations stimulating angiogenesis are used. Besides that, drugs with multidirectional action mechanism are applied, such as prostaglandins, pentifylline, inhibitors of type III phosphodiesterase. Their usefulness is still a subject of multicentre studies and follow-up observations.
Wstęp
Chromanie przestankowe jest charakterystycznym objawem miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Manifestuje się bólem mięśni kończyn, wywołanym niedostatecznym dopływem krwi podczas chodzenia, zmuszającym chorego do zatrzymania się. Po krótkim odpoczynku (zwykle około 5 minut) ustąpienie bólu umożliwia choremu kontynuowanie marszu.
Podział kliniczny niedokrwienia kończyn na cztery stopnie zaproponował już w roku 1954 Fontaine i jest on nadal obowiązującym kryterium zaawansowania choroby. Według tego podziału chromanie przestankowe zalicza się do II okresu niedokrwienia kończyn (26).
Badania epidemiologiczne wykazują, że objaw ten występuje u 3% osób w wieku pomiędzy 50 a 69 rokiem życia i częstotliwość jego występowania rośnie z wiekiem. W populacji osób powyżej 70 roku życia dotyczy już 10% osób (45).
Wybór sposobu leczenia chorych w tym okresie niedokrwienia zależy od dystansu i tolerancji chromania, dynamiki postępu choroby oraz obecności chorób współistniejących. Obserwacje naturalnej historii rozwoju miażdżycy wykazały, że postęp choroby doprowadza do rozwoju krytycznego niedokrwienia kończyn (z bólem spoczynkowym lub martwicą tkanek stopy) u 10-15% chorych z chromaniem.
U większości chorych podstawowym sposobem leczenia pozostaje więc leczenie zachowawcze, którego celem jest zmniejszenie postępu choroby i poprawienie wydolności naczyniowej kończyny.
Leczenie progresji zmian miażdżycowych tętnic
Pomimo wielu badań nad rozwojem miażdżycy tętnic nie, opracowano do tej pory skutecznej metody zatrzymywania jej postępu. Opisano jedynie i opracowano metody leczenia tzw. czynników ryzyka jej rozwoju (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej i węglowodanowej, otyłości, zaburzenia układów krzepnięcia lub fibrynolizy i inne) (19, 20).
Leczenie poprawiające wydolność naczyniową kończyny
Najszerzej stosowanymi metodami poprawiającymi wydolność naczyniową niedokrwionej kończyny są: trening fizyczny i farmakoterapia.
Trening fizyczny
Erb był pierwszym, który opisał korzystny wpływ treningu na ukrwienie kończyn dolnych u chorych w początkowym stadium miażdżycy (24).
Regularny trening mięśni kończyny zwiększa ilość mitochondriów w komórkach mięśniowych oraz stymuluje proliferację naczyń krwionośnych, które tworzą sieć naczyń krążenia obocznego, omijającego zmienione tętnice. Ćwiczenia fizyczne poprawiają równocześnie wykorzystanie tlenu w tkankach oraz zmniejszają gęstość krwi. Wywierają również wpływ na czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy; zmniejszają stopień nadciśnienia tętniczego, zmieniają profil frakcji lipidowych, obniżają poziom glukozy we krwi, korzystnie wpływają na hemostazę przez wzrost aktywności fibrynolitycznej krwi przepływającej przez tętnice (7, 10, 23, 24, 32, 33, 39, 63, 64).
Wydłużenie dystansu chromania tłumaczy się także poprawą techniki chodzenia (koordynacji i elastyczności). Niektórzy autorzy są zdania, że systematyczny trening nie tyle w sposób znaczący zwiększa przepływ przez mięśnie, co powoduje ich biochemiczną adaptację na niedokrwienie.
Istnieje wiele programów treningu. Najczęściej stosowany, to program składający się z 3 zestawów ćwiczeń:
1) 5-minutowy cykl ćwiczeń rozgrzewający mięśnie,
2) 20-minutowy trening na bieżni ruchomej (z dystansem do 90% maksymalnego dystansu chromania),
3) 20-minutowe ćwiczenia na ergometrze.
Niektóre, bardziej intensywne programy dodają jeszcze 15 minut ćwiczeń z piłką. Powyższe ćwiczenia wykonuje się dwa razy dziennie, przez co najmniej 12 tygodni (29).
Nie wszyscy jednak są zgodni co do celowości stosowania ćwiczeń mięśni w niedokrwionej kończynie. W ostatnich latach, niektórzy autorzy zwrócili uwagę na pojawienie się we krwi chorych zmian świadczących o niekorzystnych procesach biochemicznych zachodzących pod wpływem treningu. Zaobserwowali bowiem we krwi wzrost liczby i aktywację leukocytów i płytek krwi. Pojawiły się także metabolity świadczące o uwalnianiu substancji wolnorodnikowych, uszkadzaniu śródbłonka naczyniowego i reakcjach zapalnych. Ich ogólnoustrojowym działaniom autorzy przypisują zwiększoną częstość występowania zawałów serca i mózgu u chorych z chromaniem poddanych treningowi (35, 36, 47, 56, 61).
Pomimo tych zastrzeżeń trening nadal pozostaje podstawowym sposobem leczenia chorych z chromaniem przestankowym, a obserwacje te przyczyniły się do skojarzenia treningu z lekami hamującymi aktywację leukocytów i płytek krwi. W niektórych typach niedrożności tętnic wyniki leczenia za pomocą treningu są zbliżone do uzyskanych po leczeniu operacyjnym, zwłaszcza gdy bierze się pod uwagę wyniki odległe (12, 42).
U większości chorych po treningu uzyskuje się wydłużenie dystansu chromania od 50 do 200% (29, 43, 52).
W warunkach leczenia ambulatoryjnego poleca się choremu długodystansowe marsze (około 2-3 km/dziennie), przestrzegając zasady aby nie doprowadzać do bólu mięśni.
Ze względu na współistniejące choroby, zwłaszcza chorobę wieńcową serca, jedynie 25-50% chorych zdolnych jest do odbycia pełnego programu treningu (16).
Farmakoterapia w leczeniu chromania przestankowego
Stosowanie leków u chorych z chromaniem przestankowym ma zarówno swoich zwolenników jak i przeciwników. Sceptyczna opinia celowości stosowania leków u tych chorych, wynika z badań porównujących wyniki leczenia z grupą placebo. Wykazały one jedynie prawdopodobny wpływ leków na poprawę ukrwienia. Z klinicznego punktu widzenia vasodilatatory mogą wywoływać jednocześnie zjawisko podkradania do zdrowego obszaru naczyniowego.
Argumentów za stosowaniem leków dostarczają głównie badania nad ich wpływem na mikrokrążenie.
Efekt poprawiający przepływ przez mikrokrążenie odbywa się poprzez zmniejszenie gęstości i lepkości krwi, zahamowanie adhezji i agregacji płytek krwi. Niektóre leki mają właściwości zahamowania aktywacji leukocytów i zmniejszenie wydzielania przez nie wolnych rodników tlenowych oraz innych substancji biochemicznych uszkadzających śródbłonek naczyniowy. Innym ważnym mechanizmem działania leków może być zmniejszenie wpływu substancji biochemicznych mających właściwość wywoływania kurczu zwieraczy przedwłośniczkowych takich jak serotonina czy katecholaminy.
Leki poprawiające przepływ
Metyloksantyny
Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest pentoksyfillina. W USA stosuje się ją już od 1984 r. Pomimo tak długiego okresu wykorzystywania tego leku do leczenia chorych z chromaniem przestankowym, mechanizm odpowiedzialny za poprawę przepływu krwi w obszarze niedokrwionym nie został całkowicie wyjaśniony. Udowodniono, że poprawia zdolność erytrocytów do odkształcania się, przez co łatwiej przeciskają się przez węższe od nich kapilary mikrokrążenia. Łatwiejsza migracja erytrocytów przez mikrokrążenie oraz zwiększenie łatwości z jaką komórki te oddają tlen, poprawia utlenowanie niedokrwionych tkanek. Zmniejszenie sztywności ścian krwinek czerwonych odbywa się poprzez wzrost poziomu wewnątrzkomórkowego ATP. Powoduje on zwiększenie fosforylacji białek błon komórkowych oraz zmniejszenie wypływu jonów potasu, zależny od aktywacji jonami wapnia (21, 60).
Ważnym mechanizmem działania pentoksyfilliny jest zmniejszenie nasilenia niekorzystnych zjawisk zachodzących w mikrokrążeniu w niedokrwionych tkankach. Przez hamowanie fosfodiesterazy pentoksyfillina powoduje wzrost śródkomórkowego cAMP, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji komórkowego TNF (tumor necrosis factor). Zmniejszony poziom TNF powoduje zmniejszenie zdolności leukocytów do wydzielania toksycznych związków tlenowych. Wywierane działanie zarówno na erytrocyty i leukocyty obniża równocześnie lepkość krwi i opór naczyniowy. Bezpośredni efekt rozszerzający odbywa się poprzez stymulację naczyń do uwalniania prostacykliny (44).
Badania oceniające kliniczny efekt pentoksyfilliny nie są jednoznaczne.
W wieloośrodkowych badaniach z podwójnie ślepą próbą brano pod uwagę zachowanie się dystansu chromania w grupach leczonych pentoksyfilliną i placebo.
Wydłużenie dystansu bez bólu o 59% a maksymalnego dystansu chromania o 38%, po 24-tygodniowym leczeniu, nie były wartościami statystycznie wyższymi w porównaniu do osób przyjmujących placebo. Inne badania również wykazały kliniczny efekt leczenia pentoksyfilliny na poziomie placebo. Gwałtowne odstawienie leku nie wywołuje pogorszenia tolerancji wysiłku. Na tej podstawie można wyciągnąć wniosek, że działanie terapeutyczne pentoksyfilliny nie zależy od bezpośredniego działania na tętnice kończyn.
Inne badania wykazywały poprawę przepływu w obszarze niedokrwionych tkanek. Po leczeniu pentoksyfilliną dystans chromania wydłużył się dwu- lub trzy-krotnie (49).
Leczenie pentoksyfilliną rozpoczyna się dobową dawką 1200 mg podzieloną na 3 dawki. Już po miesiącu dawkę leku można zmniejszyć do 800 mg/dobę. Leczenie powinno trwać co najmniej 24 tygodnie.
Vasodilatatory
Uzasadnienie stosowania leków mających działanie bezpośrednio rozszerzające naczynia oparte jest na założeniu, że w obszarze niedokrwionych tkanek zawsze występuje kurcz tętnic i tętniczek. Inne zakłada, że leki tej grupy ułatwiają rozwój naczyń krążenia obocznego przez rozszerzenie już istniejących komplementarnych tętnic.
Leki zwane vasodilatatorami można podzielić na następujące grupy:
1. leki blokujące neurony adrenergiczne takie jak: rezerpina, guanetydyna,
2. blokery alfa-adrenergiczne: tolazolina, fentolamina, dihydroergotoksyna; prazosyna, phenoksy benzamina,
3. leki relaksujące mięśniówkę gładką ścian naczyń: papaveryna, bencyklan, blokery kanału wapniowego, prostaglandyny.
Leki blokujące neurony adrenergiczne
Leki te działają przez zmniejszenie uwalniania i zaburzenia magazynowania noradrenaliny z zakończeń neuronów presynaptycznych.
Rezerpina
Jest alkaloidem stosowanym w przeszłości głównie do leczenia nadciśnienia tętniczego. W chorobach naczyń była stosowana ze względu na wywoływanie uogólnionej wagotonii.
Jednocześnie zwalnia czynność serca i działa psycholeptycznie. Ze względu na szereg działań ubocznych i liczne przeciwwskazania nie znalazła szerszego zastosowania.
Guanetydyna
Działa jak rezerpina mając podobne działania uboczne. Dodatkowo utrudnia uwalnianie noradrenaliny z ziarnistości presynaptycznych. Również nie jest stosowana w praktyce klinicznej.
Blokery alfa-adrenergiczne
Leki z tej grupy rozszerzają głównie naczynia krwionośne, w których dominują ilościowo receptory α (naczynia oporowe). Przedstawicielem leków α-adrenolitycznych jest tolazolina. Oprócz działania rozszerzającego, głównie naczyń skóry, może powodować częstoskurcz i bóle wieńcowe. Jej niekorzystnym działaniem jest także działanie histaminowe przez co zwiększa wydzielanie żołądkowe, powoduje bóle brzucha i dyspepsję. Ze względu na przeciwwskazania (zwłaszcza niewydolność wieńcową, chorobę wrzodową i dychawicę oskrzelową) ma ograniczone zastosowanie. Podobnym lekiem z tej grypy jest fentolamina. W porównaniu do tolazoliny jeszcze silniej obniża ciśnienie tętnicze krwi.
Silne działanie α-adrenolityczne wykazuje również dihydroergotoksyna – mieszanina uwodornionych alkaloidów sporyszu.
Leki relaksujące mięśniówkę gładką ścian naczyń
Najczęściej stosowanym lekiem z grupy leków mających bezpośredni wpływ na mięśniówkę tętnic jest kwas nikotynowy. Ze względu na krótki czas działania stanowi element preparatów złożonych, z których uwalnia się powoli. W Polsce występuje najczęściej w postaci nikotynianu ksantynolu (sadamin). Jest stosunkowo słabym vasodilatatorem a działanie leku objawia się głównie na naczyniach skóry. Korzystny efekt działania kwasu nikotynowego u chorych z chromaniem przestankowym jest kontrowersyjny.
Papaweryna jest alkaloidem izocholinowym. Zmniejszenie napięcia mięśniówki naczyń następuje na drodze hamowania fosfodiesterazy. Stosowana bywa głównie dotętniczo aby uzyskać miejscowy efekt rozszerzenia naczyń.
Bencyklan (Halidor) ma silniejsze działanie spasmolityczne na mięśniówkę gładką od papaweryny. Jednocześnie w mniejszym stopniu obniża ciśnienie tętnicze. Posiada mało działań ubocznych, jest lekiem dobrze tolerowanym, nawet u chorych z chorobą wieńcową serca.
Prostaglandyny
Prastaglandyny E1 (PG1) uważane są za leki należące do grupy vasodilatatorów, które posiadają ponadto wiele innych korzystnych efektów terapeutycznych. Działają poprzez pobudzenie cyklazy adenylanowej w komórkach krwi i śródbłonku naczyniowym. Zwiększają utlenowanie tkanek (wyrażające się wzrostem PO2) dzięki poprawie przepływu przez sieć naczyń mikrokrążenia oraz modyfikację własności erytrocytów do zmiany kształtu podczas migracji przez kapilary. Hamują aktywację leukocytów, stąd do tkanek zostaje uwalniana mniejsza ilość wolnych rodników tlenowych i enzymów lizosomalnych. Wywierają równocześnie znaczący wpływ na hemostazę. Zmniejszają stopień adhezji i agregacji płytek krwi oraz zwiększają aktywność fibrynolityczną osocza przez stymulację produkcji aktywatora plazminogenu. Oprócz działania rozkurczającego mięśniówkę gładką ściany naczynia, zmniejszają aktywność mitotyczną myocytów i ich proliferację (18).
Poprawiają metabolizm mięśni prążkowanych. W badaniach mikrokrążenia za pomocą laserowego przepływomierza dopplerowskiego wykazano zwiększenie odżywczego przepływu skórnego. W badaniach angiograficznych udokumentowano wpływ na rozwój naczyń krążenia obocznego (53, 54).
Efekt kliniczny PGE1 u chorych z chromaniem przestankowym, wykazano w wieloośrodkowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i z placebo. Po czterotygodniowym okresie leczenia obserwowano wydłużenie się dystansu chromania o 100% (4, 16).
W badaniach technikami używanymi do oceny mikrokrążenia (laserowy przepływomierz dopplerowski i pletyzmograf) okazało się, że maksymalną vasodilatację uzyskuje się już po 2 dniach leczenia. Po tym czasie nie uzyskuje się znaczącego zwiększania przepływu (3).
Lek jest dobrze tolerowany a działania uboczne podczas stosowania prostaglandyn nie występują często (31).
Leki przeciwpłytkowe
Płytkom krwi i zakrzepicy przypisuje się znaczącą rolę w patogenezie zmian miażdżycowych tętnic. Rola leków przeciwpłytkowych w leczeniu choroby wieńcowej serca została poparta wieloma badaniami.
Przez analogię można spodziewać się ich dużego znaczenia w miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Pojawiły się już prace nad wyjaśnieniem znaczenia leków przewciwpłytkowych u chorych z chromaniem przestankowym (9).
Giorolmi przeprowadził metaanalizę wpływu niektórych leków przeciwzakrzepowych (aspiryny, dipyridamolu, ticlopidyny, indobufenu,cilostazolu, sulodexydu, inhibitorów vitaminy K i defibrotide) na długość dystansu chromania bez bólu. Znaczącą poprawę obserwowano w grupie chorych otrzymujących indobufen, heparynę drobnocząsteczkową, sulodexyd i defibrotide. Maksymalny dystans chromania wydłużył się tylko w grupie otrzymujących indobufen i defibrotide a w mniejszym stopniu cilostazol.
W grupie chorych leczonych ticlopidyną zaobserwowano zmniejszenie częstości liczby wykonywanych zabiegów interwencyjnych i zgonów z powodów incydentów sercowo-naczyniowych (30).
Nadzieje na korzystne działanie leków przeciwzakrzepowych u chorych z chromaniem przestankowym wiąże się z wprowadzonym w ostatnich latach inhibiotorem fosfodiesterazy typu III (Cilostazol). Działanie tego leku nie jest do końca poznane, ale wykazano, że selektywnie hamuje aktywność fosfodiesterazy cyklicznego AMP. Powoduje to wzrost zawartości cAMP w płytkach krwi i naczyniach. Konsekwencją wzrostu cAMP w komórce płytek krwi jest hamowanie cyklooksygenazy i fosfolipazy, enzymów, które biorą udział w produkcji tromboksanu A2. Spadek stężenia tromboksanu powoduje wydzielanie prostaglandyny I2 oraz innych substancji uwalnianych przez endothelium, które hamują agregację płytek krwi i rozkurcz mięśni gładkich. Łagodne działanie rozkurczające mięśnie gładkie ściany tętnic odbywa się również przez wzrost w komórce mięśni poziomu cAMP. Blokuje on uwalnianie z wewnątrzkomórkowych magazynów wapnia, potrzebnego do aktywacji miozyny przez jej fosforylację. Dopiero po fosforylacji miozyna łączy się z aktyną i to zapoczątkowuje skurcz.
Inhibitor fosfodiesterazy może również wpływać na obniżenie poziomu inhibitora aktywatora plazminogenu. Mechanizm ten może przywracać zaburzoną u chorych z chromaniem fibrynolizę. Zmniejszenie agregacji płytek krwi wpływa również na zmniejszenie liczby cytokin uwalnianych podczas występującego w trakcie odpoczynku po bólu mięśni, zespołu reperfuzji.
W porównaniu do grupy placebo, efekt wydłużenia się chromania przestankowego obserwowano już po 4 tygodniach leczenia (o 59%) przy stosowaniu dawki 100 mg/dziennie. Powikłania związane ze stosowaniem leku (bóle głowy, biegunka, zaburzenia w oddawaniu stolca, zawroty głowy, kołatanie serca) występowały z częstością 10%. Miały one niewielkie znaczenie i tylko u kilku chorych wymagały odstawienia leczenia.
Zanotowano również korzystny efekt leczenia Cilostazolem na poziom HDL i TG (2, 5, 6, 13, 14, 51).
W leczeniu chorych z chromaniem przestankowym bierze się również pod uwagę doustne antykoagulanty. Uzasadnieniem stosowania tych leków są badania hematologiczne. U chorych z miażdżycą tętnic kończyn dolnych stwierdza się podwyższony poziom fibrynogenu, czynnika VII, czynnika von Willebranda, produktów degradacji fibrynogenu, inhibitora aktywacji plazminogenu. Towarzyszy temu wzrost lepkości krwi, zwiększona agregacja erytrocytów i podwyższony poziom leukocytów. Badania te świadczą o istnieniu zaburzeń układu krzepnięcia i fibrynolizy.
Heparynoidy
Najczęściej stosowanym heparynoidem jest sulodeksyd – glikozaminoglikan otrzymywany z błony śluzowej jelit świń. Jest on mieszaniną heparyny średniocząsteczkowej (80%) i siarczanu dermatanu. Działanie obu składników leków sumuje się, czego efektem jest wiązanie z AT III (frakcja heparynowa) jak i kofaktorem IIa. Właściwością tego leku jest zachowywanie działania fibrynolitycznego i przeciwzakrzepowego po podaniu doustnym. W porównaniu do heparyn drobnocząsteczkowych rzadziej jest powodem wystąpienia trombocytopenii poheparynowej na podłożu immunologicznym. Równocześnie posiada właściwość aktywacji lipazy lipoproteinowej przez co obniża poziom cholesterolu i trójglicerydów. Niekorzystną właściwością jest natomiast długi okres aktywności przeciwko czynnikowi Xa. Oprócz wpływu na układ krzepnięcia ma działanie fibrynolityczne przez obniżenie aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI).
W badaniach Gaddi i wsp. stosowanie leczenia sulodeksydem spowodowało wydłużenie dystansu chromania o 36% w stosunku do grupy z placebo, obniżyło stężenie trójglicerydów i fibrynogenu oraz lepkości krwi. Wzrastał natomiast poziom cholesterolu o wysokiej gęstości (28, 38, 48).
Leki stymulujące angiogenezę
W ostatnich latach stwierdzono korzystny efekt stosowania czynnika wzrostu fibroblastów FGF-2 w leczeniu chorych z chromaniem przestankowym. Zastosowanie pojedynczej dawki leku 30 µg/kg FGF-2 spowodowało wydłużenie dystansu o 34%, podwojenie dawki leku nie miało już dalszego wpływu na przepływ krwi w kończynie. Lek ten nadal jest w stadium badań klinicznych, istnieje jednak szereg problemów wynikających z niekontrolowanego rozwoju naczyń, m.in. siatkówki oka, endometrium i nerek (1, 8, 11, 15, 25, 27, 34, 37, 40, 41, 46, 50, 58, 59, 62).
Piśmiennictwo
1. Amant C. et al.: Angiogenesis and gene therapy in man: dream or reality? Drugs. 1999, 59 Spec No:33-6. 2. Beebe H.G. et al.: A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999 Sep 27,159 (17):2041-50. 3. Belcaro G. et al.: PGE (1) treatment of severe intermittent claudication (short-term versus long-term, associated with exercise)-efficacy and costs in a 20-week, randomized trial. Angiology 2000 Aug;51 (8 Pt 2):S15-26. 4. Blume J. et al.: Clinical and hemorrherrogical efficacy of i.a. PG1 infusion in intermittent claudication. Vasa 17 (suppl): 32-35, 1987. 5. Bramer S.L. et al.: Cilostazol pharmacokinetics after single and multiple oral doses in healthy males and patients with intermittent claudication resulting from peripheral arterial disease. Clin Pharmacokinet 1999, 37 Suppl 2:1-11. 6. Bramer S.L., Forbes W.P.: Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of a single dose of cilostazol. Clin Pharmacokinet 1999, 37 Suppl 2:25-32. 7. Broome A. et al.: Spontaneous recovery in intermittent claudication. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1967, 99:157-9. 8. Chawla P.S. et al.: Angiogenesis for the treatment of vascular diseases. Int Angiol 1999 Sep; 18 (3):185-92. 9. Clagett G.P., Krupski W.C.: Antitrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest.1995, 108 (Suppl.): 431-438. 10. Clyne C.A. et al.: Calf muscle adaptation to peripheral vascular disease. Cardiovasc Res 1985 Aug; 19 (8):507-12. 11. Cooke J.P. et al.: Fibroblast growth factor as therapy for critical limb ischemia: a case report. Vasc Med. 1999, 4 (2):89-91.12. Cox G.S. et al.: Nonoperative treatment of superficial femoral artery disease: long-term follow-up. J Vasc Surg 1993 Jan; 17 (1):172-81; discussion 181-2. 13. Dawson D.L. et al.: A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000 Nov; 109 (7):523-30. 14. Dawson DL.: Comparative effects of cilostazol and other therapies for intermittent claudication. Am J Cardiol 2001 Jun 28:87 (12 Suppl 1):19-27. 15. Del Porto F. et al.: Kidney vasculogenesis and angiogenesis: role of vascular endothelial growth factor. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1999 Jul-Aug; 3 (4):149-53. 16. Diehm C. et al.: Efficacy of a new prostaglandin E1 regimen in outpatients with severe intermittent claudication: results of a multicenter placebo-controlled double-blind trial.J Vasc Surg. 1997 Mar; 25 (3):537-44. 17. Diehm C. et al.: Efficacy of a new prostaglandin E1 regimen in outpatients with severe intermittent claudication: results of a multicenter placebo-controlled double-blind trial. J Vasc Surg. 1997 Mar; 25 (3):537-44. 18. Diehm C. et al.: Efficacy of a new prostaglandin E1 regimen in outpatients with severe intermittent claudication: results of a multicenter placebo-controlled double-blind trial. J Vasc Surg. 1997 Mar; 25 (3):537-44. 19. Dormandy J. et al.: Predicting which patients will develop chronic critical leg ischemia. Semin Vasc Surg 1999 Jun;12 (2):138-41. 20. Dormandy J. et al.: Predictors of early disease in the lower limbs. Semin Vasc Surg 1999 Jun; 12 (2):109-17. 21. Ehrly A.M.: The effect of pentoxifylline on the deformability of erythrocytes and on the and on the muscular oxygen pressure in patients with chronic arterial disease. J Med 1979; 10 (5):331-8. 22. Elander A. et al.: Metabolic adaptation to reduced muscle blood flow. II. Mechanisms and beneficial effects. Am J Physiol 1985 Jul; 249 (1 Pt 1):E70-6. 23. Elander A. et al.: Biochemical and morphometric properties of mitochondrial populations in human muscle fibres. Clin Sci (Colch) 1985 Aug; 69 (2):153-64. 24. Erb W.: Uberdas „intermitterende Hinken” und nervose Storungen in Folge vom Gefasserkrankungen. Dtsch Z.Nervenheilk 1898; 1,13. 25. Ferrara N. VEGF: an update on biological and therapeutic aspects. Curr Opin Biotechnol 2000 Dec; 11 (6):617-24. 26. Fontaine V.R. et al.: Die chirurgische Behandlung der peripheren Durchblutungsstorunger. Helv Chir. Acta. 1954; 5/6:499-533. 27. Fox J.C., Swain J.L.: Angiogenic gene therapy. A leg to stand on? Circulation 1996 Dec 15; 94 (12):3065-6. 28. Gaddi A. et al.: Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease. J Int Med Res 1996 Sep-Oct;24 (5):389-406. 29. Gardner A.W., Poehlman E.T.: Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. JAMA 1995 Sep 27; 274 (12):975-80. 30. Girolami B. et al.: Antithrombotic drugs in the primary medical management of intermittent claudication: a meta-analysis. Throm.Haemost. 1999; 81:715-22. 31. Heirdrich H. et al.: Cardiopulmonary effcts and safety of prostaglandin E1. Int.J.Angiol. 1994; 3:160-168. 32. Henriksson J, Tesch P.: Current knowledge on muscle training: endurance and strength yield complementary effects. Lakartidningen 1999 Jan 6; 96 (1-2):56-60. 33. Henriksson J.: Effect of training and nutrition on the development of skeletal muscle. J Sports Sci 1995 Summer;13 Spec No:S25-30 Cardiovasc Res 1985 Aug; 19 (8):507-12. 34. Henry T.D. Abraham J.A.: Review of Preclinical and Clinical Results with Vascular Endothelial Growth Factors for Therapeutic Angiogenesis. Curr Interv Cardiol Rep 2000 Aug; 2 (3):228-241. 35. Hickey N.C. et al.: Intermittent claudication incites systemic neutrophil activation and increased vascular permeability. Br J Surg 1993 Feb; 80 (2):181-4. 36. Hickey N.C. et al.: Claudication induces systemic capillary endothelial swelling. Eur J Vasc Surg 1992 Jan; 6 (1):36-40. 37. Hochberg I. et al.: Regulation of VEGF in diabetic patients with critical limb ischemia. Ann Vasc Surg. 2001 May; 15 (3):388-92. 38. Iacoviello L. et al.: Antithrombotic activity of dermatan sulphates, heparins and their combination in an animal model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 1996 Dec; 76 (6):1102-7. 39. Idstrom J.P. et al.: Influence of endurance training on glucose transport and uptake in rat skeletal muscle. Am J Physiol 1986 Nov; 251 (5 Pt 2):903-7. 40. Kipshidze N. et al.: Therapeutic Angiogenesis for Critical Limb Ischemia to Limit or Avoid Amputation. J Invasive Cardiol 1999 Jan; 11 (1):25-28. 41. Kipshidze N. et al.: Angiogenesis in a patient with ischemic limb induced by intramuscular injection of vascular endothelial growth factor and fibrin platform. Tex Heart Inst J 2000; 27 (2):196-200. 42. Lundgren F. et al.: Intermittent claudicationsurgical reconstruction or physical training? A prospective randomized trial of treatment efficiency. Ann Surg 1989 Mar; 209 (3):346-55. 43. Mannarino E. et al.: Effects of physical training on peripheral vascular disease: a controlled study. Angiology 1989 Jan; 40 (1):5-10. 44. Matzky R. et al.: The release of prostacyclin (PGI2) by pentoxifylline from human vascular tissue. Arzneimittelforschung 1982; 32 (10):1315-8. 45. McDaniel M.D., Cronenwett J.L.: Basic data related to the natural history of intermittent claudication. Ann Vasc Surg 1989 Jul; 3 (3):273-7. 46. McLaren J.: Vascular endothelial growth factor and endometriotic angiogenesis. Hum Reprod Update. 2000 Jan-Feb; 6 (1):45-55. Review. 47. Neumann F.J. et al.: Activation and decreased deformability of neutrophils after intermittent claudication. Circulation 1990 Sep; 82 (3):922-9. 48. Pinto A. et al.: Sulodexide versus calcium heparin in the medium-term treatment of deep vein thrombosis of the lower limbs. Angiology 1997 Sep; 48 (9):805-11. 49. Porter J.M. et al.: Pentoxifylline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double-blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am Heart J 1982 Jul; 104 (1):66-72. 50. Powers K.B. et al.: Noninvasive approaches to peripheral vascular disease. What´s new in evaluation and treatment? Postgrad Med 1999 Sep; 106 (3):52-8, 62-64. 51. Reilly M.P., Mohler E.R.: 3rd. Cilostazol: Treatment of intermittent claudication. Ann Pharmacother 2001 Jan; 35 (1):48-56. 52. Robeer G.G. et al.: Exercise therapy for intermittent claudication: a review of the quality of randomised clinical trials and evaluation of predictive factors. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998 Jan; 15 (1):36-43. 53. Rudofsky G., Gerngross U.: Effect of prostaglandin E1 upon collateral vessels in peripheral occlusive arterial disease. Prog Clin Biol Res 1989; 301:407-9. 54. Rudofsky G., Peskar B.A.: Double-blind study of the effect of various intra-arterial/intravenous prostaglandin E1 doses on hemodynamics and prostaglandin E1metabolites. Vasa Suppl 1991; 33:345. 55. Rudofsky G.: Intravenonose PG1-Infusionbehandlung bei Patienten mit arterieller Verschhlusskrankheit im stadium IIb. In: Prostaglanding E1 – Wirkungen und Therapetische Wirksamkeigt, ed by Heindrich H.,Bohme H.,Rogatti W. Berlin: Springer-verlag,1988 pp 103-111. 56. Shearman C.P. et al.: Systemic effects associated with intermittent claudication. A model to study biochemical aspects of vascular disease? Eur J Vasc Surg 1988 Dec; 2 (6):401-4. 57. Takeshita S. et al.: Intramuscular administration of vascular endothelial growth factor induces dose-dependent collateral artery augmentation in a rabbit model of chronic limb ischemia. Circulation 1994 Nov; 90 (5 Pt 2):II228-34. 58. Takeshita S. et al.: Training in intermittent claudication. Nord Med 1970 Jan 15; 83 (3):92. 59. Veikkola T. et al.: Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res 2000 Jan 15; 60 (2):203-12. 60. Weed R.I.: The importance of erythrocyte deformability. Am J Med 1970 Aug; 49 (2):147-50. 61. Welbourn C.R. et al.: Pathophysiology of ischaemia reperfusion injury: central role of the neutrophil. Br J Surg 1991 Jun; 78 (6):651-5. 62. Zachary I. et al.: Vascular protection: A novel nonangiogenic cardiovascular role for vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 Jun; 20 (6):1512-20. 63. Zetterquist S.: Metabolic valuation of changes in muscular blood circulation after active training in intermittent claudication). Nord Med 1970 Jan 15 83 (3):92. 64. Zetterquist S.: The effect of active training on the nutritive blood flow in exercising ischemic legs. Scand J Clin Lab Invest 1970 Jan; 25 (1):101-11.
Nowa Medycyna 4/2001
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna