– uszkodzenie ściany żyły,
– nieprawidłowości w składzie krwi prowadzące do nadkrzepliwości.
Przykładem wywołania zastoju żylnego jest choćby przedłużające się unieruchomienie chorego w łóżku, spowodowane różnymi stanami klinicznymi (nie tylko zabiegiem operacyjnym). Zwolnienie prędkości przepływu krwi żylnej spowodowane jest wówczas wyłączeniem ważnego mechanizmu tłoczącego krew w kierunku serca, jakim jest pompa mięśniowa, co sprzyja zagęszczaniu się komórek krwi, a w szczególności aktywacji czynników krzepnięcia. Skrzeplina początkowo powstaje w obszarze zastoju lub zawirowań krwi w okolicy zastawek lub rozwidleń (tzw. skrzep pierwotny – zbudowany głównie z włókien fibryny i płytek krwi). Z czasem przedłuża się z nawarstwienia lub dalszego obwodowego zastoju (tzw. skrzep czerwony, bogaty w erytrocyty). Tę sytuację potęgują inne okoliczności, które zwalniają powrót żylny. Mogą być one
pochodzenia miejscowego jak np. zaburzenia hemodynamiczne u chorych z przewlekłą niewydolnością żylną, żylakami, uciskiem na żyły, jak i ogólnoustrojowego (jak na przykład niewydolność serca). Skrzep jest na ogół kruchy i może ulec rozfragmentowaniu oraz stać się materiałem zatorowym. Los skrzepliny w dużym stopniu zależy od miejsca powstania. Samoistne spontaniczne rozpuszczenie skrzepliny występuje głównie w żyłach małego kalibru – żyłach obwodowych. U większości chorych przebieg kliniczny DVT jest bezobjawowy, a zatorowość płucna występuje rzadko. Skrzeplina w dużych żyłach kończyn dolnych – jak żyły podkolanowe, udowe czy biodrowe – zazwyczaj wywołuje odczyn zapalny ze strony ściany żyły. Klinicznie wywołuje objawy
zakrzepicy żylnej, takie jak ból, obrzęk, nadmierne zasinienie i ucieplenie kończyny z DVT, nasilenie bólu w czasie grzbietowego zgięcia stopy (tzw. Objaw Homansa).
Dalszy los skrzepliny zależy od obecności czynnika, który wywołał zakrzepicę żylną, sposobu leczenia, predyspozycji organizmu do uruchomienia fibrynolizy. Niewystarczające lub zbyt krótkie leczenie może spowodować jego przedłużanie się w kierunku obwodowym lub dosercowym. Skrzeplina powoli ulega organizacji, neowaskularyzacji i rekanalizacji – co zwykle zajmuje kilka miesięcy. Oderwana od ściany lub głównej masy, wędruje w kierunku prawego przedsionka serca, po czym wyrzucana jest w kierunku tętnicy płucnej. W zależności od wielkości skrzepliny lub kalibru gałęzi tętnicy płucnej, może wywołać objawowy lub bezobjawowy zator tętnicy płucnej. Wielu autorów wykazało, że prawie 50% zakrzepic obejmujących żyły dużego kalibru kończyn dolnych i miednicy wywołuje klinicznie „niemy” zator tętnicy płucnej (4). Częstość wywołania bezobjawowego zatoru tętnicy płucnej skrzeplinami pochodzącymi z żył obwodowych jest trudna do określenia ze względu na brak odpowiednio wiarygodnych, charakteryzujących się dużą czułością metod diagnostycznych pozwalających ją potwierdzić. Przyjmuje się, że występuje u 1 do 5% chorych z zakrzepicą żył obwodowych.
DVT zajmuje trzecie miejsce na liście najczęstszych przyczyn zgonów, po chorobach serca i nowotworach. Pomimo tak dużego znaczenia, doczekała się nielicznych badań epidemiologicznych dotyczących jej zapadalności i śmiertelności. W Europie Zachodniej częstość zakrzepicy żył głębokich wynosi 160-180 przypadków na 100 000 osób w ciągu roku (5, 6). Szacuje się, iż DVT dotyczy aż 1% populacji Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej (7), natomiast co czterdziesty Polak przechodzi różne postacie zakrzepic żylnych. W USA notuje się rokrocznie 630 000 incydentów zatorowości płucnej, z powodu których ginie 200 000 osób (8). Powyższe dane przemawiają jednoznacznie za koniecznością wdrażania wczesnej diagnostyki i skutecznego leczenia DVT.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich
W leczeniu DVT stosuje się antykoagulanty, wszczepianie filtrów do żyły głównej dolnej, leczenie fibrynolityczne oraz chirurgiczną trombektomię. Ostatnie trzy metody lecznicze nie zyskały rutynowego zastosowania.
Stosowanie środków przeciwkrzepliwych jest metodą z wyboru dla większości przypadków DVT (9). W rozpoznanej zakrzepicy żył głębokich leczenie inicjuje się bolusem dożylnym 5000 j. heparyny, którą następnie kontynuuje się we wlewie ciągłym przez okres 5-7 dni. W tym samym czasie dołącza się doustny antykoagulant (pochodne kumaryny) wraz z heparyną lub po 2-3 dniach leczenia. Ważnym jest, aby jednoczesne leczenie tymi dwoma lekami stosować nieprzerwanie, aż do uzyskania w badaniach laboratoryjnych terapeutycznego poziomu wskaźnika INR (tzn. INR > 2) przez co najmniej 48 godzin. Przy pierwotnym incydencie DVT, leczenie to kontynuuje się przez okres 3-6 miesięcy. U chorych z nawrotową zakrzepicą lub z grupy dużego ryzyka DVT, leczenie powinno trwać znacznie dłużej, ale nie opracowano jeszcze jednolitej strategii leczenia.
Do czasu wprowadzenia do leczenia przeciwzakrzepowego heparyn drobnocząsteczkowych standardowo prowadzono leczenie heparyną niefrakcjonowaną (unfractionated heparin, UFH), w ciągłym wlewie dożylnym pod kontrolą czasu koalinowo-kefalinowego (activated partial thromboplastin time, APTT). Dawkę leku dobiera się i modyfikuje indywidualnie tak, aby wydłużyć APTT 2-4 krotnie. W tym celu badanie krwi powtarza się co 4 lub 6 godzin.
Wprowadzenie do arsenału leków przeciwkrzepliwych heparyn drobnocząsteczkowych (low molecular weight heparins, LMWH) spowodowało wyparcie heparyn niefrakcjonowanych w profilaktyce DVT. Doświadczenie jakie przy tym zebrano, a zwłaszcza ich wysoka skuteczność, bezpieczeństwo, łatwy i prosty sposób podania, spowodowały, że zainteresowano się zastosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych także w leczeniu zakrzepicy. Pojawiły się liczne prace dowodzące, że zastąpienie UFH heparyną drobnocząsteczkową wnosi szereg korzyści, a pod pewnymi względami przewyższa UFH w leczeniu DVT.
Budowa i działanie heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH)
Podobnie jak heparyny niefrakcjonowane LMWH są glukozaminoglikanami występującymi w postaci łańcuchów. Poszczególne łańcuchy zbudowane są z pentasacharydowych sekwencji. Otrzymuje się je z heparyny niefrakcjonowanej uzyskiwanej z błony śluzowej jelit świni (rzadziej z płuc bydlęcych). UFH poddaje się procesowi depolimeryzacji enzymatycznej (przy udziale enzymu heparynazy) lub chemicznej (kwasem azotowym lub drogą alkalicznej degradacji estrów benzylowych heparyny). Otrzymuje się wówczas znacznie krótsze łańcuchy polisacharydowe. Ich długość jest różna, ale zawierają się w przedziale od 2000-10 000 daltonów (Da). Średnia masa cząsteczkowa LMWH wynosi 5000 Da, co odpowiada od 13 do 22 (średnio 15) sacharydom w łańcuchu (10).
Działanie przeciwzakrzepowe heparyn odbywa się głównie przez aktywację antytrombiny. Wzajemna interakcja pomiędzy tymi dwoma związkami zachodzi dzięki pentasacharydowym sekwencjom wbudowanym w łańcuchy. Związanie się heparyny z antytrombiną powoduje zmianę konfiguracji aktywnego centrum antytrombiny. Staje się ona wówczas zdolna do szybkiej reakcji z aktywnym czynnikiem X, II lub trombiną. Przez związanie antytrombiny z aktywnym czynnikiem X (Xa), heparyny unieczynniają Xa. Dla unieczynnienia trombiny potrzebny jest długi – zbudowany przynajmniej z 18 jednostek sacharydowych – łańcuch, aby uformować trójskładnikowy kompleks: heparyna-antytrombina-trombina. LMWH posiada mniej niż połowę takich łańcuchów. Dlatego też nie przejawia takiej aktywności w wiązaniu trombiny jak UFH, która z równą aktywnością działa w kierunku aktywnego czynnika X jak i trombiny.
Stwierdzono, że istnieje tzw. długość krytyczna łańcucha, która warunkuje działanie heparyny. Cząsteczki o długości poniżej tzw. długości krytycznej (5-17 jednostek monosacharydowych o masie cząsteczkowej < 5,4 kDa) katalizują inaktywację czynnika Xa, lecz nie katalizują inaktywacji aktywnego czynnika II (IIa).
Należy wziąć pod uwagę, że unieczynnienie czynnika Xa może odbywać się także poprzez działanie LMWH na śródbłonek naczynia i uwolnienie z nich kolejnego inhibitora krzepnięcia: endogennego inhibitora zewnątrzpochodnego szlaku aktywacji za pośrednictwem czynnika tkankowego (tissue factor pathway inhibitor, TFPI). Uwolniony czynnik tkankowy aktywuje czynnik VII i pobudza tym samym zewnątrzpochodny szlak aktywacji krzepnięcia, co w konsekwencji prowadzi do dalszego wytwarzania czynnika Xa. TFPI wiąże się z Xa i inaktywuje kompleks czynnik tkankowy – VIIa i kompleks czynnik tkankowy – Xa.
Przeciwzakrzepowy efekt LMWH potęgowany jest przez:
– reakcję z płytkowym czynnikiem 4 (PF4),
– przyspieszenie fibrynolizy poprzez uwolnienie tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) i modulację inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1),
– modulację aktywnego białka C,
– przyspieszenie adhezji P-selektyny.
W porównaniu do heparyn niefrakcjonowanych, heparyny drobnocząsteczkowe wykazują:
– słabsze wiązanie z osteoblastami, a stąd słabszym pobudzaniem do aktywności osteoklastów, które powodują utratę masy kostnej,
– słabsze wiązanie z płytkami krwi (dlatego mniejsza częstość małopłytkowości),
– mniejszą wrażliwość na działanie PF4,
– hamują interakcję czynnika von Willebranda z płytkami, a tym samym zmniejszenie pobudzania do krzepnięcia na drodze zależnej od tego czynnika.
Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH)
Przy podskórnym podaniu biodostępność LMWH wynosi ok. 90-100% ze względu na niewielki stopień wiązania LMWH przez białka osocza. Dzięki temu, pomimo słabego działania antytrombinowego, heparyny drobnocząsteczkowe mogą być stosowane w mniejszych dawkach niż UFH. Dają się również łatwiej wystandaryzować i dobrać dawkę leku (kierując się wagą ciała), bez konieczności laboratoryjnej kontroli parametrów krzepnięcia. Dłuższy czas przebywania w krążeniu umożliwia stosowanie leku w dwóch lub pojedynczej dawce dobowej.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. European Fraxiparin Study Group: Comparison of a love molecular weight heparin and unfractioned heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal surgery. B J Surg 1988; 75: 10458. 2. Gray B.H., Graor R.A.: Zakrzepica żył głębokich a zatorowość płucna. Medycyna po Dyplomie 1992; 1: 63-72. 3. Salzman E.W., Hirsh J.: The epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostazis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1993: 1275-98. 4. Partsch H. et al.: Frequency of pulmonary embolism in ambulant patients with pelvic vein thrombosis: A prospective study. J Vasc Surg 1992; 16: 715-20. 5. Nordström M. et al.: A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med 1992; 232: 155-60. 6. Hansson P.O. et al.: Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997; 157: 1665-70. 7. Hirsh J., Hoak J.: Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Circulation 1996; 93: 2212-45. 8. Diseases of the veins. Pathology, diagnosis and treatment. In: Browse NL, Burnand KG, LeaThomas M, editors. Pulmonary embolism. London: Edward Arnolds; 1989: 557-80. 9. Hirsh J. et al.: Treatment of venous thromboembolism. In: Colman R.W., Hirsh J,. Marder V.J,. Salzman E.W., eds. Hemostazis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott, 1993: 1346-66. 10. Samama M.M., Desnoyers P.C.: Low molecular weight heparins: an overview. Thrombosis, Scientic and Clinical Prospectives 1995; 5: 95-106. 11. Collingnon F. et al.: Comparison of the pharmacokinetic profiles of tree low molecular mass heparins-dalteparin, enoxyparin and nadoroparin-administred subcutaneously in healthy volunteers (does for prevention of tromboembolism). Throm. Haemost. 1995;73:630-640. 12. Andriuoli G. et al.: Comparison of the antithrombotic and haemorrhagic effects of heparin and a new low molecular weight heparin in rat. Haemostasis 1985; 15,324-30. 13. Cade J.F. et al.: A comparison of the antithrombotic and haemorrhagic effects of low molecular weight heparin fractions. Thromb. Res. 1984; 35, 613-18. 14. Diness Y. et al.: A comparison of the antithrombotic and haemorrhagic effects of a low molecular weight heparin (LHN-1) and conventional heparin. Thromb. Haemostas. 1986; 55, 410-14. 15. Kakkar V.V.: Effectiveness and safety of low molecular weight heparins (LMWH) in the prevention of venous thromboembolism. Thromb. Haemostas. 1995; 74, 364-68. 16. Levine M.N. et al.: Heparin-inducet bleeding. W: Lane DA, Lindhahl V. (Wyd.): Heparin: Chemical and Biological Properties, Clinical Applications. London, Edward Arnolod, 1989. 17. Heiden D. et al.: Impairment by heparin of primary haemostasis and platelet (14C) 5-hydroxytryptamine release. Br J Haematol 1977; 36, 427-36. 18. Salzman E. et al.: Effect of heparin and fractions on platelet aggregation. J Clin Invest 1980; 65, 64-73. 19. Mammen E.F.: Low molecular-weight heparins and heparin-induced trombocytopenia. Clin Appl Thrombosis/hemostasis 1999; 5 (suppl. 1), 72. 20. Shaughnessy S.G. et al.: The effect of low molecular-weight and standard heparin
on calcium loss from rat calvaria. Blood, 1995;86,1368. 21. Douketis J.D. et al.: The effect of long-term heparin therapy on bone density; a prospective matched cohort study. Tromb Haemost 1966; 75, 274. 22. Archives of Internal Medicine. 2000; 160: 1769-73.
Pozostałe artykuły z numeru 4/2001:
