Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 3/2002 » Znaczenie wybranych odkryć biologii molekularnej w fizjologii i patologii włosa
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Nowa Medycyna 3/2002
Małgorzata Ratka, Przemysław M. Płonka

Znaczenie wybranych odkryć biologii molekularnej w fizjologii i patologii włosa

Advances in molecular biology and their significance in the physiology and pathology of hair
z Zakładu Biofizyki Instytutu Biologii Molekularnej i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego
w Krakowie
Streszczenie
Summary
This paper presents research advances on the boundaries of dermatology and molecular biology, concerning the physiology and pathology of hair, the neogenesis of hair follicles, the hair cycle and its disturbances, loss of hair and pigmentation disorders. The importance of interdisciplinary research and the possibilities of its clinical application are emphasised.
Włos, czyli martwa struktura produkowana w obrębie mieszka włosowego, stanowi ciekawy materiał badawczy niosący informacje o stanie zdrowotnym pacjenta. Dokładne poznanie biologii włosa, mechanizmów molekularnych sterujących podczas życia płodowego powstaniem mieszka włosowego i mechanizmów kontrolujących jego cykl rozwojowy, a także procesów odpowiedzialnych za barwę włosa z pewnością dostarczą odpowiedzi na pytania o przyczyny i sposoby leczenia włosów i owłosionej skóry głowy. Przy okazji, mogą zostać rozwinięte niektóre intrygujące zagadnienia o znaczeniu ogólnomedycznym i ogólnobiologicznym, jak np. kontrola proliferacji i różnicowania komórek, regulacja apoptozy itp.
NEOGENEZA MIESZKA WŁOSOWEGO
Mieszek włosowy znajduje się w obrębie skóry właściwej i częściowo tkanki podskórnej, buduje go element nabłonkowy stanowiący pochewkę mieszka (podlegający zniszczeniom odwracalnym) i element łącznotkankowy – brodawka mieszka (której zniszczenie jest nieodwracalne).
Wykształcenie u człowieka od 5 do 6 mln mieszków włosowych podczas życia płodowego jest wynikiem oddziaływania ektodermy i mezodermy. W aktywacji genów kodujących białka odpowiedzialne za powstanie mieszka włosowego i włosa bierze udział kompleks białek –bCAT (beta catenin) i LEF1 (lymphocyte enhancer factor). Normalnie powstaniu takiego kompleksu zapobiega białko GSK3 (glucogen synthesis kinase), które wywołuje zniszczenie bCAT. Białka z rodziny Wnt, odpowiadające za wydzielanie sygnałów regulujących interakcje między komórkami w embriogenezie, zapobiegają zniszczeniu bCAT, dzięki czemu może powstać kompleks bCAT-LEF1 warunkujący powstanie mieszka (5, 15).
Dużą rolę w pobudzaniu komórek macierzystych do podziałów podczas embriogenezy i w czasie cyklu włosowego odgrywa mezodermalna brodawka włosowa. Wiele modulatorów wzrostu włosa jak np. androgeny lub inne ligandy receptorów steroidowych hormonów, prolaktyny oddziałują na brodawkę włosa lub są przez nią wydzielane (9).
Poznanie mechanizmów sterujących neogenezą i wzrostem włosa zaowocuje dalszymi badaniami nad lekami wpływającymi na białka regulatorowe, przynosząc efekty w leczeniu i zapobieganiu łysieniu.
CYKL WŁOSOWY
Każdy mieszek włosowy podlega następującym fazom cyklu włosowego: fazie wzrostu (anagen, trwający u człowieka 3-5 lat; min. 60% mieszków w skórze głowy), zahamowania wzrostu (katagen, trwający u człowieka około 3 tygodnie; ok. 1-3%) i spoczynku (telogen, trwający u człowieka średnio 3 miesiące; ok. 10-30%) (4).
Długość włosa zależy od czasu trwania anagenu, będącego cechą indywidualną każdego człowieka. W tej fazie cyklu keratynocyty macierzy włosa gwałtownie proliferują dostarczając komórek różnicujących się w rdzeń (medulla), warstwę korową (korteks) i powłoczkę włosa (kutikula). Komórki pnia mieszka znajdują się w wybrzuszeniu zewnętrznej pochewki włosa w górnej części mieszka, poniżej ujścia gruczołu łojowego i różnią się morfologicznie od sąsiadujących komórek pochewki. Wybrzuszenie to jest miejscem lokalizacji komórek macierzystych uzupełniających populację komórek wykorzystanych do produkcji włosa, gruczołu łojowego, naskórka (8).
Przy końcu telogenu komórki wybrzuszenia są stymulowane, poprzez stykającą się z nimi brodawkę włosową, do częstszych podziałów, rozpoczynając tym samym pierwszą fazę cyklu włosowego – anagen I. Wciąż jednak nie wiadomo, co decyduje o tak regularnym wydzielaniu przez fibroblasty brodawki sygnałów indukujących anagen (9). Wpływ brodawki na komórki wybrzuszenia jest następnie ograniczany, ponieważ zostaje ona zepchnięta ku dołowi przez powstające licznie komórki.
W fazie katagenu obserwuje się apoptozę keratynocytów (8). Podczas katagenu i telogenu znacznie spada w nich poziom Bcl-2, produktu protoonkogenu, „chroniącego” keratynocyty przed apoptozą (programowaną śmiercią), podczas gdy brodawka włosa pozostaje Bcl-2 – pozytywna przez cały cykl włosowy (9). W celu wyjaśnienia mechanizmów decydujących o zakończeniu anagenu i przejściu cyklu włosowego w katagen/telogen powstały następujące hipotezy (6):
Komórki w opuszce włosa mają ograniczoną zdolność podziałową (TA – transient amplifying cells) w porównaniu z komórkami wybrzuszenia (ST – stem cells). Te ostatnie dzielą się wolniej, lecz mają nieograniczoną zdolność podziałową. Dają one początek zarówno komórkom wędrującym w dół do opuszki, gdzie, jako keratynocyty macierzy, proliferują gwałtownie aż do wyczerpania zdolności podziałowej (co oznacza indukcje katagenu), jak i kolejnym komórkom macierzystym pozostającym w obszarze wybrzuszenia do następnego anagenu.
Inną próbą wytłumaczenia końca anagenu jest działanie chalonów – tkankowo specyficznych, nietoksycznych inhibitorów mitoz – wytwarzanych przez komórki ostatecznie zróżnicowane, bez zdolności podziałowej. Brak jest decydujących dowodów na hamowanie przez nie zdolności mitotycznej komórek macierzy włosa. Jednak dotychczasowe badania na myszach potwierdzają opóźniający wpływ chalonu EPP (epidermal pentapeptide) na rozwój anagenowy mieszka i hamowanie proliferacji keratynocytów (12). To odkrycie dodatkowo wskazuje na rolę naskórka w cyklu włosowym.
Być może przyczyny końca anagenu tkwią w zmianach jakim ulega brodawka włosowa i składniki jej macierzy zewnątrzkomórkowej (fibronektyny), ale wciąż pozostaje pytanie: co powoduje te cykliczne zmiany?
DYSTROFIA WŁOSA
Poza włosami anagenowymi, katagenowymi i telogenowymi, dość często podczas mikroskopowej oceny włosów (trichogram) obserwować można włosy dystroficzne.
Włos dystroficzny jest patologiczną odmianą włosa anagenowego, o przewężonym, wygiętym kształcie korzenia, przy czym: im mniejszy kąt między długą osią włosa a ramieniem przewężenia, tym szybciej ustaje podział komórek w macierzy włosa, im bardziej rozwarty jest ten kąt, tym wolniejszy przebieg zaburzeń w komórkach macierzy (1). Włos po wyrwaniu może charakteryzować się zaostrzoną końcówką (jak ołówek). Stwierdzenie obecności dystroficznych włosów w trichogramie świadczy o anagenowym mechanizmie łysienia w tych mieszkach. Jeżeli liczba takich włosów przekracza 3% wszystkich włosów na skórze głowy, może być to objawem stanu patologicznego (4).
KOMÓRKI MIESZKA WŁOSOWEGO A POWSTAWANIE NOWOTWORÓW
Komórki pnia dzięki swoim zdolnościom podziałowym odgrywają znaczną rolę w powstawaniu nowotworów skóry (np. rak podstawnokomórkowy, rogowiak kolczystokomórkowy). Wynika ona z większej podatności proliferujacych komórek na chemiczne kancerogeny. Również badania dotyczące kancerogennego wpływu promieniowania jonizującego na skórę wskazują na rolę mieszków włosowych w nowotworzeniu. Gdy penetracja dotyczy mieszka, prawdopodobieństwo powstania nowotworów jest znacznie większe, niż w przypadku gdy penetracja ograniczona jest do skóry (0,3 mm) (6).
Tym niemniej, proliferujące prawidłowo keratynocyty anagenowego mieszka włosowego wykazują bardzo wysoki potencjał mitotyczny, wyższy nawet niż wiele typów nowotworów. Stanowią one populację komórek stale występujących w organizmie i ulegają cyklicznie stymulacji w kierunku proliferacji, różnicowania, a następnie regresji. Rozszyfrowanie „napędu molekularnego” tego procesu, który zwykle jednak nie prowadzi do powstania nowotworów, może dostarczyć nowych pomysłów co do sposobu ograniczania proliferacji i złośliwości komórek nowotworowych, a w konsekwencji do opracowania nowych metod ich leczenia.
KOLOR WŁOSA
Z procesami zachodzącymi podczas fazy anagenu ściśle skorelowana jest produkcja barwników odpowiedzialnych za kolor włosów. O nim decyduje rodzaj i ilość melaniny, endogennego biopolimeru, którego synteza przebiega w melanocytach. Melanogeneza jest procesem, w którym a-tyrozyna ulega szeregom reakcji oksydacji i polimeryzacji prowadzących do powstania melaniny.
Syntetyzowane są dwa typy melanin: żółtoczerwona feomelanina i brązowoczarna eumelanina, przy czym jedna komórka może produkować oba typy polimerów. Kolor włosów warunkuje między innymi stosunek eu-do feomelaniny. W przeciwieństwie do działających fotoprotekcyjnie eumelanin, zawierające siarkę feomelaniny są pod wpływem światła labilne i mogą produkować wysokotoksyczne i mitogeniczne wolne rodniki, co ma duże znaczenie zwłaszcza w przypadku osób z fototypem I (7).
W procesie melanogenezy biorą udział enzymy: tyrozynaza, TRP1 (tyrosinase-related protein 1) i TRP2, których aktywność obserwuje się w anagenie III-VI.
Ponieważ część produktów, powstających podczas melanogenezy, posiada charakter wolnych rodników i jest toksyczna dla komórki, proces ten zachodzi w specjalnych organellach ograniczonych błoną – melanosomach, których rozmiary we włosach są 2-4 razy większe niż w naskórku (1-2 mm). Feomelanosomy są okrągłe, eumelanosomy blaszkowato-eliptyczne. Melanocyt połączony jest z keratynocytami, do których uwalnia melanosomy. We włosach melanocyty są większe, bardziej rozgałęzione niż w naskórku, melanocyt łączy się średnio z pięcioma keratynocytami (17), podczas gdy w naskórku komunikuje się z 36-40 keratynocytami (16). Melanogeneza kontrolowana jest hormonalnie, między innymi przez a-MSH (a-melanocyte stimulating hormone), ACTH (adrenal corticotrophin hormone), endorfiny, o czym traktuje znaczna liczba prac przeglądowych (2, 3, 7, 13, 17). a-MSH oraz ACTH wpływają na zwiększenie syntezy eumelaniny w melanocytach i powstają z POMC (proopiomelanocortin). Pacjenci z mutacją „POMC-null” mają rudy kolor włosów (7).
Melanocyty rozlokowane są w pochewce zewnętrznej i opuszce anagenowego mieszka włosowego, jednak te bezpośrednio zaangażowane w pigmentację łodygi włosa znajdują się tylko w pobliżu brodawki włosa. Melanogenicznie stają się one aktywne podczas anagenu III, kiedy to również proliferują (3). Transfer pigmentu do keratynocytów zaczyna się w anagenie IV, zachodzi na drodze fuzji lub fagocytozy fragmentów wypustki melanocytu przez keratynocyt lub wydzielania melanosomów do przestrzeni międzykomórkowej i pochłaniania przez przyległe keratynocyty. Pigment przenoszony jest głównie do kory włosa, w niewielkim stopniu do rdzenia i bardzo rzadko do powłoczki. Melanina znajdowana jest w obrębie całego mieszka (również poza komórkami) w stanach patologicznych. Dostarczanie niedojrzałych melanocytów do keratynocytów ma miejsce jedynie w przypadkach chorobowych (albinizm) (12).
Pierwszymi sygnałami świadczącymi o zbliżającym się końcu anagenu są kurczące się wypustki melanocytów i zatrzymanie melanogenezy (anagen VI) (12). Ponieważ najpierw następuje przerwa w melanogenezie (zanika aktywność melanogenicznych enzymów), potem we wzroście włosa, dlatego nasada włosa jest nie upigmentowana. Być może ułatwia to formowanie charakterystycznej dla włosów telogenowych kolbki. Los melanocytów podczas fazy inwolucji mieszka i fazy spoczynkowej cyklu włosowego nie jest do końca poznany. Część upigmentowanych melanocytów podczas katagenu ulega apoptozie (kontrolowanej śmierci), a melanina jest usuwana przez fagocyty i komórki Langerhansa oraz przez subpopulację keratynocytów zewnętrznej pochewki korzenia włosa (12). Niektóre pozostają w obrębie zmienionego katagenowo mieszka w postaci okrągłych, pozbawionych wypustek komórek (3). Część komórek produkujących pigment być może migruje jako amelanotyczne melanocyty do innych mieszków będących w anagenie (u człowieka cykl włosowy nie jest synchroniczny) (8).
Rola amelanotycznych melanocytów nie jest jasna, mogą między innymi stanowić pulę przejściowych melanocytów w fazach cyklu włosowego nie związanych z produkcją pigmentu.
Mieszek włosowy przez całe życie człowieka przechodzi od siedmiu do piętnastu cykli włosowych, zatem siwienie może pojawiać się jako genetycznie regulowane wyczerpanie rezerwuaru melanocytów, redukcja aktywności tyrozynazy, bądź jako defekt w aktywacji i migracji komórek. Włosy siwe przechodzą identyczny cykl włosowy, jednak charakteryzują się generalnie szybszym wzrostem (12).
Poznanie fizjologicznej kontroli pigmentacji włosa i proliferacji, różnicowania i migracji melanocytów może dostarczać dodatkowych wskazówek o zaburzeniach prowadzących do przedwczesnego siwienia, łysienia plackowatego, bielactwa, czy dyschromii włosa po chemioterapii. Wciąż odkrywane są nowe ścieżki sygnalizacyjne, nowe geny kodujące białka odpowiedzialne za regulację melanogenezy, dzięki tym odkryciom pojawiają się nowe cele dla ewentualnej interwencji farmakologicznej, co z kolei zwiększa możliwości terapeutyczne przy zaburzeniach pigmentacji.
WYBRANE ASPEKTY ŁYSIENIA
Większość przyczyn utraty włosów wynika z przedwczesnego zakończenia anagenu i przez to zwiększonej ilości włosów telogenowych (telogen effluvium), czym różni się od wspomnianego wcześniej androgenowego łysienia.
Częstą postacią łysienia u mężczyzn i kobiet jest wywołana androgenami transformacja włosów terminalnych w meszkowe, poprzedzona przez, zazwyczaj, dyskretne telogen effluvium, które skutkuje progresywnym skracaniem anagenu (9). Łysienie androgenowe jest wynikiem interakcji między czynnikami genetycznymi i hormonalnymi. Znaczną rolę odgrywa dihydrotestosteron (DTH), metabolit testosteronu, powstający pod wpływem działania 5a-reduktazy (w proces łysienia zaangażowany jest typ II tego enzymu). DTH reaguje z wrażliwymi na androgeny mieszkami włosowymi powodując ich miniaturyzację i rozjaśnienie włosów. Brodawka włosa staje się mniejsza i słabiej ukrwiona. Receptory androgenowe są nierównomiernie rozmieszczone w mieszkach skóry głowy, czego wynikiem są charakterystyczne wzory łysienia typu męskiego i żeńskiego (18).
Utrata włosów podczas łysienia plackowatego poprzedzona jest znacznym wzrostem liczby mieszków telogenowych i w przypadku niektórych włosów – dystrofią przejawiającą się charakterystycznym, zaostrzonym w kształcie ołówka bądź wykrzyknika, końcem. Typową cechą łysienia plackowatego jest okołocebulkowy i wewnątrzmieszkowy stan zapalny mieszka anagenowego (14).
Początek schorzenia często wiązany się z silną reakcją emocjonalną, odpowiedzią na stres. Taką etiologię choroby potwierdzić mogą dalsze badania nad obecnością enzymów degradujących neuropeptydy w obszarach objętych tym typem łysienia (14).
Jedna z hipotez dotycząca przyczyn łysienia plackowatego traktuje je jako schorzenie autoimmunizacyjne. Autoimmunologiczny atak wywołany jest zmianami w ekspresji głównego kompleksu zgodności tkankowej MHC I (major histocompatibility complex I) na melanocytach i keratynocytach. W warunkach normalnych, w czasie anagenu ekspresja MHC I w obrębie cebulki mieszka jest nieznaczna, jako zabezpieczenie przed ewentualnym atakiem limfocytów cytotoksycznych. Jednak w wyniku mikrourazu, neurogennego zapalenia lub obecności antygenów bakteryjnych, lokalne cytokiny powodują znaczny wzrost ekspresji MHC I, prezentujących zaangażowane w melanogenezę MRP (melanogenesis-related proteins). Przeciw tym autoantygenom wyzwalana jest autoimmunologiczna odpowiedź, prowadzona między innymi przez cytotoksyczne limfocyty, której skutkiem są zniszczenia w obrębie mieszka włosowego. Łysienie plackowate dotyczy tylko mieszków aktywnych melanogenicznie (anagen III-VI). Najczęściej atakowane są mocno upigmentowane mieszki włosów skóry głowy i brody. W wyniku tego ataku następuje przedwczesne zakończenie anagenu, zatem szybsze wejście w katagen (10). Podczas łysienia plackowatego melanocyty kończą przedwcześnie melanogenezę i kurczą wypustki (9). Nasila się wyraźnie apoptoza wśród keratynocytów i melanocytów, co skutkuje wzrostem aktywności makrofagów i liczby odpowiedzialnych za fagocytozę komórek Langerhansa (17). Badania tego schorzenia znacznie poszerzają wiedzę o immunologii mieszka włosowego.
Znaczny wzrost liczby komórek podlegających apoptozie jest również odpowiedzią mieszka włosowego na uszkodzenie w wyniku promieniowania lub działania leków cytotoksycznych (11). Łysienie jako efekt uboczny chemioterapii jest dużej wagi problemem ze względów nie tylko dermatologicznych, ale również psychologicznych i przez to może mieć wpływ na wyniki leczenia przeciwnowotworowego. Ponieważ jak dotąd, nie ma odpowiednich środków hamujących łysienie indukowane chemioterapią, konieczne są dalsze badania.
ZNACZENIE BADAŃ NAD WZROSTEM WŁOSA
Cykl włosowy jest zjawiskiem, którego analiza dostarcza nowych danych nie tylko dla leczenia schorzeń dermatologicznych, lecz również o znaczeniu ogólnobiologicznym. Szeroko wykorzystywane są w niej dane kliniczne, a także modele zwierzęce i hodowle in vitro. Do najważniejszych zagadnień podstawowych, do wyjaśnienia których przyczynią się badania cyklu włosowego, należą przede wszystkim: apoptoza, nowotworzenie, regulacja proliferacji i różnicowania komórek, uszkodzenia wolnorodnikowe i ich naprawa, mechanizmy regeneracji i starzenia. Jest to zjawisko warte dalszego zainteresowania lekarzy i biologów.
Piśmiennictwo
1. Brzezińska-Wcisło L.: Badanie wpływu wybranych leków na dynamikę wzrostu włosów... 1996, ŚlAM Katowice. 2. Cesarini J.P.: Melanins and their possible roles through biological evolution. Adv. Space Res.1996, vol. 18:35-40. 3. Commo S. et al.: Melanocyte subpopulation turnover during the human hair cycle: an immunohistochemical study. Pigment Cell Res. 2000, 13:253-259. 4. Kostanecki W.: Choroby włosów. PZWL 1978 W-wa. 5. Fuchs E. et al.: Stem cells: a new lease on life. Cell 2000, vol. 100:143-155. 6. Lavecer R.M. et al.: Hair follicle stem cells: their location, role in hair cycle, and involement in skin tumor formation. J. Invest. Dermatol suppl. 1993, vol. 101:16-26. 7. Ortonne J.P. et al.: Melanocyte biology and melanogenesis: what´s new? J. Dermatol. Treatment 2000, suppl. 1:15-26. 8. Oshima H.: Morphogenesis and renewal of hair follicles from adult multipotent stem cell. Cell 2001, vol. 104:233-245. 9. Paus R.: Control of the hair cycle and hair diseases as cycling disorders. Clin. Res. – Current opinion in dermatology 1997, 3:248-258. 10. Paus R. et al.: Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? Yale J. Biol. Med. 1994, 66:541-554. 11. Paus R. et al.: Patterns of cell death: the significance of apoptosis for dermatology. Exp. Dermatol. 1993, 2:3-11. 12. Paus R. et al.: The epidermal pentapeptide pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyOH inhibits murine hair growth in vivo and in vitro. Dermatologica 1991, 183:173-178. 13. Porebska-Budny M.: Powstawanie melanosomów w komórkach barwnikowych oraz ich udział w biosyntezie melaniny u ssaków. Postępy Biologii Komórki 1989, 4:417-430. 14. Randall V.: Is alopecia areata an autoimmune disease? Lancet 2001, vol. 358:1922-1924. 15. Rusting R.: Włosy dlaczego rosną, dlaczego wypadają? Świat Nauki 2001, 9(121):61-69. 16. Slominski A. et al.: Melanocytes as „sensory” and regulatory cells in the epidermis. J. Theor. Biol. 1993, 164:103-120. 17. Tobin D.J. et al.: The fate of hair follicle melanocytes during the hair growth cycle. J. Invest. Dermatol. 1999, vol. 4, 3:323-332. 18. Tosti A. et al.: Management of androgenic alopecia. J. Eur. Acad. Dermatol. Venorol. 1999, 12:205-214.
Nowa Medycyna 3/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies