Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 1/2003
Aldona Pietrzak1, Bogusław Pietrzak2, Grażyna Chodorowska1, Iwona Jazienicka1, Dorota Czelej1
Skórne manifestacje chorób wątroby. Część III. Niektóre choroby tkanki łącznej a wątroba
Cutaneous manifestation of hepar diseases. Part III
1 z Katedry i Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: doc. dr hab. G. Chodorowska
2 z II Katedry i Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. K. Przesmycki
Streszczenie
Summary
The changes occurring in the liver cell in the course of SLE, systemic sclerosis and periarteritis nodosa were discussed. Equally, hepatitis luposis, Budd-Chiari syndrome. POEMS syndrome, SLE-like hepatitis and drug-induced liver damage were described.

W poprzednich pracach omówiliśmy zmiany skórne towarzyszące marskości wątroby (1) oraz bakteryjnym i wirusowym chorobom wątroby (2, 3). Niniejsza praca stanowi przegląd piśmiennictwa omawiającego związki pomiędzy kolagenozami a zmianami w komórce wątrobowej (ryc. 1, 2).

Ryc. 1. Struktura wątroby (22).

Ryc. 2. Prawidłowa wątroba (22).

Wśród chorób tkanki łącznej, w których może dochodzić do uszkodzenia, wymieniane są przede wszystkim: układowy toczeń trzewny, twardzina układowa oraz guzkowe zapalenie tętnic. Zmiany wątrobowe mogą występować w autoimmunologicznych zespołach twardzinopodobnych i w okresie późnym w reakcji typu przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHR) (4, 9). W zapaleniu skórno-mięśniowym, miopatiach idiopatycznych i zapalnych oraz mieszanej chorobie tkanki łącznej nie stwierdza się na ogół zajęcia komórki wątrobowej (5-11).

Uszkodzenie wątroby u pacjentów z chorobami tkanki łącznej jest dobrze udokumentowane, lecz uważa się, że jest to zjawisko raczej rzadkie. Pomimo że zaawansowana choroba wątroby z jej marskością i niewydolnością rzadko występuje u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, to jednak występowanie odchyleń biochemicznych, wskazujących na uszkodzenie wątroby, jest częste. Jako główną przyczynę schorzeń wątroby u pacjentów z chorobami tkanki łącznej wskazuje się najczęściej wcześniejsze leczenie lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub współistnienie wirusowego zapalenia wątroby. Jednakże nawet po bardzo uważnym wykluczeniu tych przyczyn, pozostaje zawsze pytanie, czy zakwalifikować pacjenta jako chorego z pierwotną chorobą wątroby i współistniejącym procesem autoimmunologicznym, wykrywalnym klinicznie i laboratoryjnie, czy też należy uznać go za chorego, mającego wątrobowe objawy uogólnionej choroby tkanki łącznej. Dobrym przykładem dylematów patogenetycznych są autoimmunologiczne zapalenie wątroby i zapalenie wątroby związane z SLE, które są uważane za dwie odrębne jednostki, pomimo że mają one wspólne cechy występujących często zespołów autoimmunologicznych. Kilka cech klinicznych i histopatologicznych pozwala jednak odróżnić autoimmunologiczne zapalenie wątroby od SLE, co ma istotną wartość diagnostyczną, ponieważ ich powikłania i sposób leczenia są całkowicie różne.

Jednakże najczęściej występującymi nieprawidłowościami związanymi z uszkodzeniem wątroby w chorobach tkanki łącznej są stłuszczenie wątroby i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Wśród rzadszych powikłań wymienia się hiperplazję regeneracyjną guzkową, obliterację żyły wrotnej i nadciśnienie wrotne, żółciową marskość wątroby, a sporadycznie włóknienie wrotne z przebudową zrazika. Opisywano także naczyniowe choroby wątroby, na przykład zespół Budda-Chiariego. Badanie histologiczne może ujawnić wiele postaci przebiegającej subklinicznie choroby wątroby (12) (ryc. 3).

Ryc. 3. Nieprawidłowości związane z uszkodzeniem wątroby w chorobach tkanki łącznej (24).
1.1. Układowy toczeń trzewny

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest chorobą autoimmunizacyjną, charakteryzującą się niejednorodnymi cechami klinicznymi i serologicznymi. Jest to choroba, w której ważną rolę odgrywają autoprzeciwciała, kompleksy immunologiczne oraz czynniki hormonalne i genetyczne (13, 14). Spektrum zmian układowych w SLE jest szerokie, ponieważ prawie każdy narząd może być objęty procesem chorobowym. U 25-52% pacjentów może występować hepatosplenomegalia, podczas gdy hepatitis luposis występuje znacznie rzadziej (8, 15). Hepatitis luposis jest nazwą nieprawidłową i nietrafną (ryc. 4, 5). Dotyczy głównie młodych kobiet, które mają łagodną marskość wątroby oraz objawy nadczynności nadnerczy, takie jak trądzik, hirsutyzm, pigmentacja, brak miesiączek czy rozstępy na brzuchu. Mogą występować także stany gorączkowe, zapalenia wielostawowe i hipergammaglobulinemia (16). Często stwierdza się przekrwienie, stłuszczenie wątroby i/lub niespecyficzne reaktywne zapalenie wątroby (15). Inni autorzy (10) podają, że w przebiegu układowego tocznia trzewnego występowanie innych zmian wątrobowych, takich jak ziarniniaki, przewlekłe zapalenie wątroby czy stłuszczenie, jest sporadyczne.

Ryc. 4. Schemat komórek występujących na rycinach (23).

Ryc. 5. Hepatitis luposis (23).

Obserwowane są także zaburzenia związane z układem pokarmowym, takie jak nudności, wymioty, biegunka i krwawienia (8). Prawdopodobnie około 20% pacjentów z SLE choruje na zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub zmiany jelitowe (8). Bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz obserwowany u 10-30% pacjentów z SLE pozostaje niewyjaśniony, aczkolwiek w wątrobie może występować infiltracja limfocytów, histiocytów i komórek plazmy do przewodów wrotnych (16). U części tych chorych poziom aktywności aminotransferaz w surowicy zmienia się wraz ze stopniem aktywności choroby. Istnieją doniesienia o przypadkach cholestatycznego zapalenia wątroby w związku z leczeniem niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Obecność przeciwciał przeciwfosfolipidowych jest związana z zakrzepicą żył wątrobowych oraz z naczyniowozatorową chorobą wątroby. Istnieją również doniesienia o rzadkich przypadkach pierwotnej marskości żółciowej, towarzyszącej układowemu toczniowi trzewnemu (10).

Pracą dokładnie analizującą stan komórki wątrobowej w przebiegu SLE wydaje się być publikacja Matsumoto i wsp. (15), którzy zebrali wyniki badania sekcyjnego wątroby u 52 pacjentów z SLE. Podają oni, że z badanych pacjentów u 40 występowało przekrwienie wątroby, u 38 jej stłuszczenie, a zapalenie tętnic u 11. Zastój żółci obserwowano u 9 badanych, peliosis hepatis u 6, niespecyficzne reaktywne zapalenie wątroby u 5, zapalenie dróg żółciowych u 4, guzkową regeneracyjną hiperplazję wątroby u 3, a również naczyniaki u 3. Uzyskane dane sugerują, że zapalenie tętnic w wątrobie u pacjentów chorujących na toczeń jest częstsze, niż dotąd uważano (15). U przebadanych przez autorów pacjentów było to martwicze zapalenie typu periarteritis nodosa. Zapalenie tętnicy wątrobowej stwierdzono natomiast u 21% pacjentów. Matsumoto i wsp. (15) uważają, że stłuszczenie komórek wątroby jest charakterystyczne dla SLE, lecz przekrwienie i zastój żółci mogą być zdarzeniami końcowymi („terminal events”). Ponadto, należy podkreślić, że za stłuszczenie wątroby mogą być odpowiedzialne, przynajmniej częściowo, kortykosteroidy, ponieważ powodują one odkładanie tłuszczu w wątrobie (15).

Niektórzy z autorów opisują w SLE obecność limfadenopatii, splenomegalii i hepatomegalii. Klinicznymi objawami choroby mogą być zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych) nadciśnienie wrotne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, świąd, cholestaza (10).

W zespole Budda-Chiariego wodobrzusze występuje u ponad 90% chorych i stanowi najważniejszą cechę rozpoznawczą zespołu. U 80% chorych występuje ból brzucha zlokalizowany w prawym górnym kwadrancie, często stwierdza się także hepatosplenomegalię, a w niektórych przypadkach żółtaczkę o niewielkim nasileniu. W zaawansowanych stadiach choroby rzadziej występuje encefalopatia wątrobowa i krwawienie z żylaków przełyku (10-20% przypadków) (11).

1.2. Rozlane hiperpigementacje towarzyszą także innym chorobom autoimmunologicznym, najczęściej marskości żółciowej i twardzinie układowej. Twardzina jest chorobą o postępującym przebiegu. Chorzy na nią stanowią niejednorodną grupę, w której zarówno rozwój zmian skórnych, jak i narządowych przebiega z różną szybkością (17, 18). Występujące już we wczesnym okresie choroby uszkodzenie naczyń krwionośnych prowadzi do gromadzenia w przestrzeni okołonaczyniowej pobudzonych komórek limfatycznych. Wydzielane przez zaktywowane limfocyty cytokiny indukują proces włóknienia poprzez pobudzenie fibroblastów do produkcji kolagenu i innych składników macierzy zewnątrzkomórkowej (19).

Niekiedy (u mniej niż 1% pacjentów) obserwuje się jednoczesne występowanie marskości wątroby i twardziny (10, 7). Skóra ma kolor ciemnobrązowy, szczególnie w miejscach odsłoniętych. W marskości wątroby z przebarwieniami współistnieją świąd skóry, żółtaczka i kępki żółte. W twardzinie w zależności od jej rodzaju obecne są stwardnienia skóry, głównie twarzy i obwodowych części kończyn, znacznie rzadziej tułowia. Innymi cechami klinicznymi sklerodermii dotyczącymi skóry są teleangiektazje, złogi wapnia w skórze, objaw Raynauda i owrzodzenia troficzne dystalnych części ciała.

Istnieją doniesienia na temat występowania w przebiegu sklerodermii pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (10). Aż u 80% chorych z pierwotną marskością żółciową mogą występować następujące schorzenia:

– zespół suchości (zespół Sjögrena) – 66%,

– twardzina lub choroba Raynauda – 20%,

– reumatoidalne zapalenie stawów – 10% (11).

W twardzinie układowej wątroba jest zwykle niezmieniona, chociaż może wystąpić niewielkiego stopnia zwłóknienie żył wrotnych oraz przewodów żółciowych (16). Jednakże nie ma żadnych dowodów, że zwłóknienie to jest skutkiem twardziny układowej. Może wystąpić krwawienie z przełyku. Obserwowane nieprawidłowości w wynikach testów wątrobowych prawdopodobnie odzwierciedlają zmiany we frakcjach białek osocza, które mogą występować w twardzinie układowej (16, 20).

1.3. W różnicowaniu zmian twardzinowych z towarzyszącą hiperpigmentacją należy wziąć pod uwagę zespół POEMS (polineuropatia; organomegalia [powiększenie narządu] dotycząca wątroby, śledziony i węzłów chłonnych; zaburzenia endokrynne: impotencja, ginekomastia; białko M; zmiany skórne). Do zmian skórnych należą: przebarwienia, zgrubienie skóry, nadmierne owłosienie i naczyniaki (7).

1.4. Tzw. toczniopodobne zapalenie wątroby (TZW) przypomina objawy tocznia układowego. Jest to odmiana przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, przebiegającego z objawami układowymi (ryc. 6, 7). Wyniki badań laboratoryjnych są częściowo podobne jak w toczniu rumieniowatym układowym – występują przeciwciała przeciwjądrowe (w 70-90% przypadków, przy 99% w SLE). W TZW obecne są przeciwciała przeciwko antygenom mięśni gładkich SM (aktynie F1). Ich obecność (80-95% przypadków) wyraźnie przemawia za rozpoznaniem toczniopodobnego zapalenia wątroby. Natomiast w SLE pojawiają się one rzadko. W TZW sporadycznie pojawiają się przeciwciała przeciwko ds-DNA (do 40% przypadków, przy 70% w SLE). Obecne w obydwu chorobach objawy takie jak gammapatia poliklonalna i gorączka często występują u kobiet w młodym wieku. Towarzyszą im zmiany skórne i zapalenie stawów. Natomiast TZW odróżnia mniejsza częstotliwość występowania komórek LE (40-50% vs 70% w SLE), brak nadwrażliwości na światło, brak owrzodzeń śluzówki jamy ustnej, nieobecność przeciwciał przeciwko antygenowi Smitha (anty-Sm) (w SLE w 25% przypadków), brak zaburzeń ze strony cun, brak zapalenia nerek. Antygen Smitha to niewielki epitop białek rybonukleinowych, wysoce specyficzny dla tocznia rumieniowatego układowego (11, 21).

Ryc. 6. Różnicowanie toczniopobnego zapalenia wątroby i SLE.

Ryc. 7. Różnicowanie toczniopobnego zapalenia wątroby i SLE.

1.5. Zmiany w wątrobie w przebiegu guzkowego zapalenia tętnic są spotykane względnie często, będąc zarówno wynikiem zmian naczyniowych w tętnicach wątrobowych, jak i zakażenia wirusem wątroby typu B (ryc. 8). W 11-60% przypadków obecny jest dodatni HbsAg, przeważnie razem z dodatnim HbeAg i obecnością HBV-DNA. Za pomocą badania immunofluorescencyjnego w ścianach zmienionych tętnic można wykazać obecność antygenów wirusowych (10). Do objawów należy gorączka, zapalenie stawów, rozsiana mononeuropatia (zapalenie kilku nerwów obwodowych w różnych częściach ciała), bóle brzucha, schorzenia nerek i/lub serca. Choć w niektórych przypadkach występuje zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nie stwierdza się klinicznych objawów zapalenia wątroby. Rozpoznania dokonuje się na podstawie objawów klinicznych oraz badań arteriograficznych tętnic jamy brzusznej oraz tętnic nerkowych, w obrębie których widoczne są tętniaki oraz naczynia o poskręcanym przebiegu („korkociągi”). Najpewniejszą metodą diagnostyczną jest badanie histopatologiczne wycinków tkankowych, podczas którego stwierdza się zmiany zapalne tętniczek (11) w głębokim splocie skórnym, początkowo z martwicą włóknikową, a następnie z gęstym naciekiem neutrofilowym i eozynofilowym oraz zakrzepicą. W późniejszych etapach można obserwować zarówno tkankę ziarnistą, jak i tkankę włóknistą (8).

Ryc. 8. Etapy rozwoju periarteritis nodosa.

W badaniach pośmiertnych u ponad 40% chorych z guzkowym zapaleniem tętnic stwierdza się obecność zmian naczyniowych w obrębie tętnic wątrobowych, klinicznie jednak zmiany te wykrywane są znacznie rzadziej. Zmiany naczyniowe doprowadzają do zamknięcia światła tętnicy, co może być przyczyną zawałów wątrobowych lub krwiaków podtorebkowych z ryzykiem samoistnego pęknięcia torebki wątroby. Zmiany naczyniowe w badaniach morfologicznych biopunktatów wątroby są rzadkie. Bardziej użyteczną metodą diagnostyczną jest badanie naczyniowe tętnic wątrobowych, gdyż w większości przypadków wykazuje ono obecność mikrotętniaków. Sporadycznie początkowym objawem guzkowego zapalenia tętnic może być ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (10).

1.6. Polekowe uszkodzenie wątroby. W patogenezie twardziny odgrywają rolę zarówno zaburzenia immunologiczne, prowadzące do immunologicznie uwarunkowanego włóknienia, jak i zaburzenia naczyniowe. W związku z tym, leczenie jest ukierunkowane na przeciwdziałanie stymulacji immunologicznej za pomocą leków przeciwzapalnych i immunosupresyjnych oraz na hamowanie procesu włóknienia, a różnice w postępowaniu zależą od tego, czy w konkretnym przypadku dominuje komponenta zapalna, naczyniowa, czy włóknienie (18). W leczeniu kolagenoz stosuje się często różnego rodzaju leki, które mogą spowodować uszkodzenie wątroby. Są to między innymi:

Chinidyna – już po podaniu pierwszej dawki leku może wystąpić toksyczne uszkodzenie wątroby, które najczęściej przybiera formę uszkodzenia komórek wątrobowych z ogniskową martwicą; znane są również wypadki uszkodzenia wątroby typu ziarniniakowego.

Prokainamid – wprawdzie rzadko powoduje uszkodzenie wątroby, opisywano jednak przypadki martwiczego, cholestatycznego i ziarniniakowego toksycznego uszkodzenia wątroby.

Werapamil, nifedypina – do cholestatycznego, martwiczego lub mieszanego uszkodzenia wątroby może dojść po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W badaniu histopatologicznym stwierdza się obecność ciałek hialinowych Mallory´ego i ogólny obraz przypominający stłuszczenie poalkoholowe. Nifedypina jest blokerem kanału wapniowego, który działa rozluźniająco na mięśnie gładkie ścian naczyniowych. Podawanie go powoduje zmniejszanie częstości i nasilenia napadów Raynauda oraz lepsze ukrwienie palców, zapobiega także tworzeniu się owrzodzeń. Do objawów ubocznych należą: spadek ciśnienia, bóle głowy, tachykardia i czerwienienie twarzy (flushing) (18).

Kaptopril – wystąpienie żółtaczki poprzedzają najczęściej objawy nadwrażliwości. Odstawienie leku prowadzi do szybkiego ustąpienia objawów wewnątrzwątrobowego zastoju żółci. Kaptopril jest inhibitorem ACE (angiotensin converting enzyme) i jest szczególnie skuteczny w twardzinie z ciężkimi zmianami nerkowymi i związanym z nimi nadciśnieniem tętniczym. Ratuje życie chorych w stanach kryzysowych, powoduje również poprawę owrzodzeń palców. Jego inne działania uboczne to leukopenia, białkomocz oraz dolegliwości jelitowe (18).

Enalapril – może powodować zapalenie wątroby lub wewnątrzwątrobowy zastój żółci w wyjątkowych przypadkach.

Amiodaron – w Europie często stosowany w chorobie niedokrwiennej i zaburzeniach rytmu serca. Może powodować fosfolipidozę wątroby.

Penicylina – uszkodzenie wątroby występuje w mechanizmie nadwrażliwości i może przebiegać zarówno w postaci martwiczej, jak i cholestatycznej.

Praca finansowana z grantu uczelnianego PW 233/02

Część I i II artykułu została zamieszczona w Nowej Medycynie, zeszyt 116, nr 3/2002, str. 12-23.

Piśmiennictwo
1. Pietrzak A. i wsp.: Dermatologiczne objawy marskości wątroby. Przegl. Dermatol. 2002, 4:309-313. 2. Pietrzak A. i wsp.: Skórne manifestacje chorób wątroby. Część I Nowa Medycyna -Dermatologia 2002/IV/, 3:12-19. 3. Pietrzak A. i wsp.: Skórne manifestacje chorób wątroby w chorobach zakaźnych, sarkoidozie i mastocytozie. Część II Nowa Medycyna – Dermatologia 2002/IV/, 3: 20-23. 4. Kapuza M.: Prognozowanie przebiegu marskości wątroby. Problemy związane z rokowaniem w marskości wątroby. Hepatol. Pol., 1998, 1:27-29. 5. Kowalska-Olędzka E. i wsp.: Idiopatyczne miopatie zapalne. Przegl. Dermatol., 2001, 2:113-123. 6. Knapik Z. (red.). Zarys chorób wątroby. PZWL, Warszawa 1980. 7. Bolognia J.L., Braverman I.M.: Zmiany skórne w przebiegu chorób narządów wewnętrznych. (w): Interna Harrisona. Wyd. 14, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2000, 484. 8. Braun-Falco O. et al.: Diseases of connective tissue (w): Dermatology, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 1996, 807. 9. Jabłońska S. i wsp.: Zmiany twardzinopodobne – związek z chorobami układowymi. Przegl. Dermatol., 2000, 4:303-314. 10. Łozowski C.T., Daniluk J.: Zmiany w wątrobie w przebiegu chorób układowych. Terapia, 2001, 5:19-23. 11. McNally P.: Tajemnice hepatologii. Medical Press, Gdańsk 1999. 12. Youssef-Wael I., Tavill-Anthony S.: Connective tissue diseases and the liver. J Clin Gastroenterol. 2002, 35:345-9. 13. Watson R. et al.: Systemic lupus erythematosus (w:) Pathogenesis of skin disease. B.H. Thiers, R.L. Dobson (red.). Churchill Livinstone New York, Edinburgh, London, Melbourne 1986, 219-231. 14. Waszczykowska E. et al.: Reactive oxygen species and selected immunological indicators of SLE activity. Central-European Journal of Immunology 1999, 24:103-109. 15. Matsumoto T. et al.: The liver in systemic lupus erythematosus: pathologic analysis of 52 cases and review of Japanese autopsy registry data. Hum Pathol 1992, 23:1151-1158. 16. Rook A., Wilkinson D.S. (w:) Textbook of dermatology. Blackwell Scientific Publications Oxford and Edinburgh Great Britain, 1969. 17. Choczaj-Kukuła A. i wsp.: A. Markery immunologiczne w różnych postaciach twardziny. Przegl. Dermatol., 2001, 1: 27-34. 18. Błaszczyk M., Jabłońska S.: Nowoczesne leczenie twardziny. Przegl. Dermatol., 2002, 3:223-230. 19. Choczaj-Kukuła A. i wsp.: Rozpuszczalny receptor interleukiny-2 u chorych z twardziną układową i skórną. Przegl. Dermatol., 2001, 1:37-40. 20. Wojas-Pelc A. i wsp.: Stężenie kwasu cholowego w surowicy krwi jako parametr oceniający stan wątroby w przebiegu twardziny uogólnionej. Przegl Dermatol, 1991, 1:1-6. 21. Fonseca J.E. et al.: A complex case of hepatitis in a patient with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 1999, 18:414-6. 22. Sinielnikow R.D.: Atłas anatomii cziełowieka. Izdatielstwo Miedicina, Moskwa 1972. 23. Thomas C.: Sandritter´s Color Atlas and Textbook of Histopathology. Seventh English Edition Year Book Medical Publishers, Inc. Chicago 1984.
Nowa Medycyna 1/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna