Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 1/2004
Jana Skrzypczak, Jakub Kornacki
Współczesne spojrzenie na terapię osteoporozy
current opinion on osteoporosis therapy
z Kliniki Rozrodczości Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jana Skrzypczak
Streszczenie
We presented the modern method of both prophylaxis and therapy of osteoporosis. Particularly we stressed the importance of bisphosphonates as first line drugs in prevention as well as treatment of osteoporosis.
Osteoporoza jest metaboliczną chorobą układu szkieletowego, charakteryzującą się ubytkiem masy kostnej i postępującym uszkodzeniem mikroarchitektury tkanki kostnej, co prowadzi do stopniowego wzrostu kruchości kości, a w konsekwencji do złamań.
Osteoporoza dotyczy od 30 do 50% kobiet po menopauzie. Ocenia się, że u 33% kobiet w wieku 65 lat występuje kompresyjne złamanie trzonu kręgowego, a w wieku późniejszym u 33% złamanie szyjki kości udowej (2). W Stanach Zjednoczonych choruje na osteoporozę 20 mln kobiet po menopauzie, a 1,5 mln doznaje w ciągu roku złamań, z czego 250 tys. dotyczy stawu biodrowego (21).
W Polsce rocznie dochodzi do złamania szyjki kości udowej u około 15 tys. kobiet (2).
ZAPOBIEGANIE UTRACIE MASY KOSTNEJ
Działania mające na celu zapobieganie utracie masy kostnej obejmują:
1. Edukację kobiet.
2. Identyfikację kobiet z ryzykiem osteoporozy.
3. Wdrażanie odpowiednich nawyków żywieniowych.
4. Ćwiczenia fizyczne.
5. Leczenie farmakologiczne.
EDUKACJA KOBIET
Edukacja kobiet mająca na celu zmniejszenie ryzyka zachorowania na osteoporozę powinna zacząć się przed osiągnięciem szczytowej masy kostnej, co następuje około 35 roku życia. Lekarze ginekolodzy omawiają te problemy częściej z kobietami starszymi, tzn. powyżej 60 roku życia niż z pacjentkami w wieku 40-60 lat lub młodszymi. Wyniki badania National Osteoporosis Foundation jednoznacznie wskazują, że poziom wiedzy kobiet na temat zapobiegania osteoporozie jest niski. Większość uczestniczek badania – 86% z ponad 1000 kobiet chorujących na osteoporozę nie przypominała sobie, aby przed ustaleniem rozpoznania kiedykolwiek omawiała z lekarzem możliwości zapobiegania osteoporozie. Dlatego też należy zachęcić wszystkich ginekologów do udzielania pacjentkom porad na temat zagrożenia osteoporozą oraz metod jej zapobiegania (12).
IDENTYFIKACJA KOBIET Z RYZYKIEM OSTEOPOROZY
Pomenopauzalna utrata masy kostnej jest asymptomatyczna i w większości przypadków nierozpoznana przed wystąpieniem złamań.
O zagrożeniu osteoporozą stanowią liczne czynniki demograficzne i socjalne, a przede wszystkim zdrowotne. Największym czynnikiem ryzyka jest niska masa mineralna kości. Masa kostna jest w takim samym stopniu czynnikiem predykcyjnym dla złamań, jak ciśnienie krwi dla wylewów czy stężenie cholesterolu dla choroby sercowo-krążeniowej. Jednakże sama masa kostna może być niewystarczająca do określenia ryzyka złamania u kobiety z uprzednio nierozpoznaną osteoporozą lub osteopenią. Dlatego też połączenie jej z innymi wskaźnikami np. wiekiem, będzie lepiej określało zagrożenie złamaniem (20).
Nasilenie klinicznych zmian osteoporotycznych zależy nie tylko od wartości szczytowej masy kostnej, ale także od szybkości z jaką się ona zmniejsza po menopauzie. U kobiet, u których ostatnia miesiączka występuje wcześnie, zagrożenie osteoporozą jest większe, ponieważ wydłuża się okres, w którym utrata masy kostnej następuje ze zwiększoną szybkością. Do innych czynników ryzyka należy palenie papierosów, nadmierne spożycie alkoholu, siedzący tryb życia, małe spożycie wapnia i obciążenie rodzinne.
Czynnikami zwiększającymi ryzyko osteoporozy są hormony tarczycy i kortykosterydy. W tabeli 1 zestawiono czynniki pierwotnej osteoporozy, tzn. takiej, która jest wynikiem starzenia się i obniżonej funkcji gonad i osteoporozy wtórnej jako następstwa farmakologicznego leczenia (20).
Tabela 1. Czynniki ryzyka osteoporozy i osteoporotycznych złamań
Pierwotna osteoporozaWtórna osteoporoza
? Płeć żeńska
? Zaawansowany wiek
? Rodzinne i osobiste doświadczenia złamań
? Rasa kaukaska i azjatycka
? Drobna budowa ciała
? Niska masa kostna
? Przewlekłe choroby nerek
? Zaburzone wchłanianie wapnia
? Zły stan zdrowia
? Rodzinne występowanie osteoporozy
? Palenie papierosów
? Siedzący tryb życia
? Nadmierne używanie alkoholu
? Nadmierne spożywanie kawy
? Dieta ubogowapniowa
? Wczesna (<45 lat) menopauza
? Brak miesiączki przez rok i dłużej
Przewlekłe endokrynne lub metaboliczne zaburzenia
? Nadczynność tarczycy
? Nadczynność przytarczyc
? Anorexia nervosa
? Typ 1 cukrzycy
? Choroby żołądkowo-jelitowe

Przewlekłe leczenie
? Kortykosterydami (>7,5 mg przez 1 rok i dłużej)
? Heparyną i antykoagulantami
? Lekami przeciwdrgawkowymi
? Hormonami tarczycy
? Analogami GnRH
? Cyklosporynami ? Benzodiazepinami


WDRAŻANIE ODPOWIEDNICH NAWYKÓW ŻYWIENIOWYCH
Stosowanie diety z odpowiednią podażą wapnia i witaminy D jest jednym z profilaktycznych działań zapobiegających osteoporozie.
Dzienne zapotrzebowanie osoby dorosłej na wapń wynosi około 1200 mg. Najbogatszym źródłem wapnia jest mleko z niską zawartością tłuszczu lub w ogóle odtłuszczone. Dużą ilość wapnia zawierają także zielone liście warzyw oraz brokuły, ale trudno tymi produktami pokryć całodzienne zapotrzebowanie, dlatego też jeżeli spożywanie nabiału jest z jakiś powodów ograniczone, należy skorzystać z suplementacji wapnia. Istotnym warunkiem prawidłowego wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego jest odpowiednie spożycie witaminy D. Dużą ilość witaminy D zawierają wątroba, ryby i żółtka jajek.
U osób, u których ekspozycja na światło słoneczne jest niewystarczająca zaleca się dzienną suplementację witaminy D w ilości 400-800 j.m.
Innym sposobem zapobiegania osteoporozie jest zaniechanie palenia papierosów i ograniczenie picia kawy oraz alkoholu. Palenie papierosów przyspiesza metabolizm endogennych estrogenów i utrudnia wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego (12).
ĆWICZENIA FIZYCZNE
Jedną z metod zapobiegających utracie masy kostnej po menopauzie są odpowiednie ćwiczenia fizyczne wykonywane jeszcze przed menopauzą. Zalecane są ćwiczenia z odpowiednim obciążeniem np. tenis czy jogging.
W tym przypadku obciążeniem jest masa ciała rozkładająca się na stopy i kończyny dolne; układ mięśniowy i kostny wykonują pracę przeciwko siłom grawitacji (12). Również ćwiczenia siłowe np. z ciężarkami, zwiększają wytrzymałość kośćca.
Wykazano, że kobiety wykonujące umiarkowane i intensywne programy ćwiczeń fizycznych są w istotnie mniejszym stopniu zagrożone złamaniem szyjki kości udowej i kręgosłupa niż kobiety nieaktywne fizycznie. Ćwiczenia fizyczne nie tylko zwiększają gęstość mineralną kości, ale poprawiają koordynację ruchową i korzystnie wpływają na zmysł równowagi, co w rezultacie zmniejsza zagrożenie upadkami (12).
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE
Wapń i witamina D
Wobec faktu, że przeciętna dieta zwykle nie pokrywa dziennego zapotrzebowania na wapń celowa wydaje się suplementacja wapnia, zwłaszcza u kobiet po menopauzie. Preparaty wapnia stosować powinny także kobiety, u których stwierdza się graniczne wartości BMD, niestanowiące jeszcze podstawy do rozpoznania osteoporozy czy osteopenii. Wykazano, że podawanie wapnia oraz witaminy D zwiększa skuteczność profilaktyki osteoporozy za pomocą HTZ. Najczęściej zaleca się dodatkowe stosowanie 500-1500 mg wapnia na dobę w postaci preparatów węglanu lub cytrynianu wapnia. Potencjalnymi objawami ubocznymi towarzyszącymi stosowaniu preparatów wapnia są zaparcia.
Najbardziej aktywnym naturalnym metobolitem witaminy D jest produkowany w nerkach 1,25 (OH)2 cholekalcyferol (kalcytriol). Prekursorami kalcytriolu są powstający w skórze, pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, z 7-dehydrocholesterolu, cholekalcyferol (kalciol), który jest następnie przekształcony w wątrobie do 25-OH-cholekalcyferolu (kalcydiolu). Kalcydiol po przedostaniu się do krwioobiegu jest transportowany do nerek gdzie ulega hydroksylacji do kalcytriolu. Schemat syntezy witaminy D u człowieka przedstawiono na rycinie 1 (14).
Ryc. 1. Schemat syntezy witaminy D.
Najważniejszym narządem docelowym dla witaminy D jest jelito, gdzie w stężeniach fizjologicznych pobudzane jest wchłanianie wapnia, między innymi poprzez indukcję syntezy białka wiążącego wapń (CBP-calcium binding protein).
Głównym źródłem witaminy D są pokarmy pochodzenia zwierzęcego – wątroba, żółtka jaj, ryby, mleko i jego przetwory.
Na niedobór witaminy D szczególnie narażone są osoby stale przebywające w domu, nieeksponujące ciała na działanie promieni słonecznych, chorzy z niewydolnością nerek (zmniejszona synteza witaminy D), z niedoborem witaminy D w diecie, a także osoby starsze, u których zmniejsza się zawartość 7-dehydrocholesterolu w naskórku. U osób zagrożonych niedoborem witaminy D, a tym samym rozwojem osteoporozy, specjaliści z amerykańskiej National Osteoporosis Foundation zalecają dzienną suplementację witaminy D w ilości 400-800 j.m. Podobne rekomendacje przedstawiła w 2002 roku Osteoporosis Society of Canada zalecając u kobiet przed 50 rż. stosowanie witaminy D w dawce 400 jm. na dobę, a u kobiet po 50 rż. dawki 800 jm. na dzień. Przed rozpoczęciem suplementacji celowe wydaje się oznaczenie poziomu witaminy D u osób zagrożonych jej niedoborem (12).
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA
Estrogeny hamują resorpcję kości po menopauzie, powodując wzrost mineralnej gęstości kości od 5 do 10% w ciągu 1-3 lat. Hormonalna terapia zastępcza ma swoje miejsce zarówno w prewencji, jak i leczeniu osteoporozy, zwłaszcza u kobiet przed menopauzą, u których masa kostna ulega gwałtownemu obniżeniu. Niektóre źródła (12) podają, że u kobiet stosujących HTZ przez 5 lat obserwuje się spadek częstości złamań kręgów o 50-80% i innych kości o 25%, a po 10 latach stosowania HTZ ogólna liczba złamań zmniejsza się o 50-75%. Dwie duże metaanalizy randomizowanych badań (7) wykazują nieco mniejszą redukcję złamań kręgów i innych kości u kobiet stosujących HTZ odpowiednio o 33 i 27%. Na obecnym etapie wiedzy uważa się, że HTZ ma mniejsze znaczenie w zapobieganiu złamań kości niż inne leki np. bifosfoniany (7). Należy pamiętać, że ochronne działanie HTZ na układ kostny ma miejsce przy kontynuacji leczenia. Przyjmując jednak, że większość kobiet stosujących HTZ rozpoczyna ją przed 50 rokiem życia, czas trwania terapii w celu zapewnienia odpowiedniego efektu w zakresie ochrony przed złamaniami kości musiałyby wynosić co najmniej 15 lat.
Wyniki badań WHI poddają w wątpliwość hormonalną terapię zastępczą jako leczenie pierwszego rzutu w zapobieganiu osteoporozy (20).
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH &NDASH; SERM
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych jako leki zapobiegające osteoporozie mają pewną przewagę nad hormonalną terapią zastępczą, ponieważ nie zwiększją ryzyka raka piersi, nie powodują acyklicznych krwawień z macicy ani bolesności i napięcia piersi. Ostatnio wykazano, że SERM nie zwiększają ryzyka występowania epizodów sercowo-naczyniowych, jednakże w odróżnieniu od estrogenów nie łagodzą objawów wypadowych, a wręcz mogą nasilać uderzenia ciepła. Ostatnia metaanaliza (4) wykazała, że raloxifen, pierwszy z selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, korzystnie działa na mineralną masę kości zarówno w prewencji, jak i w leczeniu osteoporozy. Wykazano statystycznie istotną redukcję relatywnego ryzyka złamań kręgów; żadna z prac nie potwierdziła wpływu raloxifenu na inne złamania (20).
BIFOSFONIANY
Bifosfoniany są analogami kwasu pirofosforowego, w których atom tlenu zastąpiono atomem węgla z utworzeniem charakterystycznego wiązania P-C-P (8).
Mechanizm działania bifosfonianów polega na hamowaniu całkowitej aktywności osteoklastów. Przypuszcza się, że może być ono wynikiem, między innymi, skrócenia okresu biologicznego półtrwania osteoklastów oraz następstwem zmniejszenia ich rekrutacji (22).
Bifosfoniany wykazują silniejsze właściwości antyresorbcyjne w stosunku do tkanki kostnej aniżeli estrogeny, kalcytonina oraz leki należące do selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM) (22).
Charakterystyczną cechą bifosfonianów jest ich duże powinowactwo do tkanki kostnej oraz zdolność do długotrwałej kumulacji w jej obrębie. Właściwości te decydują o utrzymaniu się korzystnego działania na kość, nawet przy stosunkowo rzadkim przyjmowaniu leków. (20). Bardzo krótki okres półtrwania bifosfonianów w układzie krążenia (15-60 min) wpływa na niewielką częstość występowania objawów ubocznych (19).
Skuteczność działania bifosfonianów, a także nasilenie ich działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, zależy od rodzaju podstawnika przy środkowym atomie węgla. Podstawnikami mogą być między innymi: reszta metylowa, siarczkowa lub aminowa (22).
Współcześnie wyróżnia się trzy generacje bifosfonianów. Przedstawicielem leków pierwszej generacji jest etidronian. Do bifosfonianów drugiej generacji należą: alendronian i pamidronian. Przedstawicielami trzeciej generacji leków są między innymi risedronian, ibandronian oraz zoledronian (19).
Etidronian – w związku z tym, że codzienne jego stosowanie przez długi okres może przyczyniać się do zaburzenia mineralizacji kości, zalecany jest w dawce 400 mg na dobę przez 2 tygodnie w okresach co 3 miesiące. Lek dostępny jest tylko w formie doustnej. Etidronian charakteryzuje się niską skutecznością w zapobieganiu osteoporozie. Nie wykazano istotnego zmniejszenia częstości złamań kręgosłupa po stosowaniu leku w ogólnej populacji kobiet. Stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości powyższego powikłania w grupie kobiet z niską gęstością mineralną kości (BMD).
Alendronian – jest bifosfonianem zawierającym w swej budowie atom azotu. W badaniu na szczurach wykazano tysiąc razy silniejsze działanie antyresorbcyjne alendronianu na tkankę kostną w porównaniu do etidronianu. Lek jest stosowany doustnie w dawce codziennej lub raz w tygodniu. W 2000 r. alendronian został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki osteoporozy zarówno w dawce codziennej (5 mg na dobę), jak i do stosowania w dawce cotygodniowej (35 mg).
W dwóch badaniach prowadzonych przez Ravna (16, 17) wykazano, że stosowanie alendronianu u kobiet po menopauzie w dawce 5 mg na dzień zwiększa BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodrowej oraz krętarzu większym kości udowej o odpowiednio 2,5-3,8%, 1,4% i 3,2%. Jednocześnie stwierdzono obniżenie gęstości mineralnej kości biodrowej o 2,9% w grupie kobiet przyjmujących placebo (16). W badaniu Fracture Intervention Trial (FIT) wykazano, że u kobiet, które nie przebyły złamań kręgosłupa stosowanie alendronianu w dawce 5 mg na dobę przez 2 lata oraz 10 mg na dzień przez kolejny rok istotnie zmniejszyło (o 44%) ryzyko złamań kręgów (5).
Porównywalne wyniki do powyższych – wzrost wartości BMD oraz zmniejszenie ryzyka złamań kręgów – uzyskano przy zastosowaniu dawki 35 mg na tydzień. (5)
W związku z występowaniem objawów podrażnienia przełyku w trakcie stosowania leku, podawania alendronianu nie zaleca się u pacjentek z refluksem żołądkowo-przełykowym, ze zwężeniem przełyku lub z osłabieniem jego motoryki.
Pamidronian – z uwagi na znaczne objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego towarzyszące doustnemu podawaniu leku, pamidronian stosowany jest głównie w postaci dożylnej. Wykazano wzrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym o 2,9% pod koniec pierwszego roku dożylnego stosowania pamidronianu u kobiet po menopauzie (9). Wskazuje to na możliwość wykorzystania pamidronianu także w profilaktyce osteoporozy.
Risedronian – należy do bifosfonianów III generacji, charakteryzuje się obecnością atomu azotu jako podstawnika przy środkowym atomie węgla. Lek wykazuje bardzo silne działanie antyresorbcyjne, zbliżone do alendronianu. Podobnie jak alendronian stosowany jest doustnie w dawce codziennej (5 mg) lub raz na tydzień (35 mg). W obu schematach risedronian został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki osteoporozy u kobiet po menopauzie. W licznych badaniach potwierdzono skuteczność leku w zapobieganiu osteoporozie (10). Wykazano między innymi wzrost gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa oraz w obrębie krętarza kości udowej o odpowiednio 5,7% i 5,4% u kobiet, u których stosowano codzienne dawki 5 mg risedronianu przez 2 lata w porównaniu do pacjentek stosujących placebo (10). Analogicznie do alendronianu, risedronian wykazuje podobną skuteczność działania przy codziennym i cotygodniowym schemacie jego podawania.
Ibandronian – podobnie jak residronian należy do bifosfonianów III generacji. Może być stosowany zarówno w formie doustnej, jak i dożylnej. W codziennej dawce doustnej 2,5 mg na dobę wykazuje podobną skuteczność działania antyresorbcyjnego na tkankę kostną jaką charakteryzują się alendronian i risedronian w dawce dwukrotnie większej. Znaczna siła działania ibandronianu stwarza możliwości stosowania go w dawce większej niż 2,5 mg przy zachowaniu długich odstępów czasu pomiędzy dawkami, nawet powyżej 2 miesięcy.
W profilaktyce osteoporozy ibandronian może być stosowany codziennie w dawce 2,5 mg lub w dawce 20 mg podawanej raz na tydzień. W obu schematach lek istotnie zwiększył BMD zarówno w obrębie kręgosłupa, jak i talerza kości biodrowej po 2-letnim jego stosowaniu u kobiet po menopauzie niechorujących na osteoporozę (23).
Podobną skuteczność ibandronianu wykazano przy dożylnym podawaniu leku w dawce 2 mg raz na 3 miesiące. Możliwość stosowania leku tylko 4 razy w roku, przy jednoczesnym braku występowania objawów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, przemawia za znaczną atrakcyjnością dożylnego stosowania ibandronianu w profilaktyce osteoporozy.
Badania kliniczne nad najnowszym przedstawicielem bifosfonianów – Zoledronianem – rozpoczęto dopiero niedawno i są one nadal prowadzone.
ROLA CZYNNIKÓW ANABOLICZNYCH W ZAPOBIEGANIU OSTEOPOROZIE
Parathormon
Rekombinowany parathormon składa się z 34 aminokwasów i daje podobny efekt jak natywny hormon, tzn. stymuluje osteoblasty przez zwiększenie wytwarzania czynników wzrostu.
Jak dotąd nie ma badań nad przydatnością parathormonu w zapobieganiu osteoporozie. Biorąc jednak pod uwagę drogę podawania (podskórna), i nie do końca poznane bezpieczeństwo długo trwającej terapii lek ten nie wydaje się być odpowiedni w prewencji osteoporozy (20).
Sole strontu
Sole strontu promują formację kości przez stymulację osteoblastów i redukują resorpcję kości przez hamowanie aktywności i różnicowanie osteoklastów.
Badania kliniczne III fazy wykazały skuteczność soli strontu zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu osteoporozy. Dwuletnia terapia solami strontu w dawce 1 g dziennie istotnie zwiększyła gęstość kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i biodra o 2,4 i 3,2% w stosunku do placebo u kobiet we wczesnym okresie pomenopauzalnym (20).
Na zakończenie tego podrozdziału pragniemy przytoczyć rekomendacje American College of Obstetricians and Gynecologists z marca 2004 r. odnośnie postępowania w osteoporozie. W zapobieganiu osteoporozie jako lek pierwszego rzutu wymieniają one bifosfoniany, raloxifen i estrogeny uznane przez FDA za bezpieczne i efektywne (14).
BADANIA PRZESIEWOWE
Przesiewowe badania oceniające gęstość masy kostnej należy przeprowadzić u wszystkich kobiet powyżej 65 roku życia, a także młodszych, u których występują czynniki ryzyka osteoporozy.
U kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą pomiary gęstości kości przed 65 rokiem życia nie są konieczne (12).
Badaniem przesiewowym pozwalającym określić ryzyko złamań kości jest pomiar gęstości mineralnej kości przedramienia, kości piętowej i palców. Urządzenia służące do tych pomiarów wykorzystują techniki ultrasonografii ilościowej, ilościowej tomografii komputerowej i absorpcjometrii rentgenowskiej pojedyńczego fotonu.
U kobiet, u których podczas wstępnych badań stwierdzono zbyt małą masę kostną należy wykonać pomiar masy kostnej kręgów lędźwiowych od 1,2 do 1,4 oraz szyjki kości udowej za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej wiązki o podwójnej energii (12).
Na obecnym etapie wiedzy trudno rozstrzygnąć jak często u kobiet po menopauzie należy wykonywać badania przesiewowe.
W Stanach Zjednoczonych ocenę gęstości kości wykonuje się co 2 lata w ramach podstawowej opieki zdrowotnej. W szczególnych sytuacjach pomiary te mogą być wykonywane częściej.
Z badań naukowców z Kanady wynika, że u kobiet stosujących hormonalną terapię badanie gęstości kości należy wykonywać co 2-4 lata, zaś u pacjentek leczonych bifosfonianami co 1-2 lata. Najczęściej jednak decyzje co do częstości badań przesiewowych podejmuje się na podstawie indywidualnych wskazań, pamiętając, iż zagrożenie złamaniami rośnie wraz z wiekiem i przy współistnieniu innych czynników ryzyka osteoporozy (12).
LECZENIE OSTEOPOROZY
Uważa się, że leczenie mające na celu ochronę lub odbudowę masy kostnej należy rozpoczynać u kobiet, które przebyły złamania lub u pacjentek, u których wartość BMD jest mniejsza niż norma przyjęta przez WHO, tzn. T – score – 2,5 przy braku innych czynników ryzyka lub T – score – 1,5 w obecności jednego lub więcej czynników ryzyka osteoporozy (2).
Za leki pierwszego rzutu w leczeniu osteoporozy ACOG przyjmuje bifosfoniany, raloxifen, kalcytoninę i parathormon (14).
Leki te zostały uznane przez FDA jako bezpieczne i efektywne w leczeniu osteoporozy.
Bifosfoniany
Współcześnie bifosfoniany uznawane są za leki I rzutu w terapii osteoporozy (15).
Za najbardziej skuteczne uważa się obecnie alendronian i risedronian.
Oba leki wykazują dużą efektywność działania antyresorbcyjnego, istotnie zmniejszając częstość powtórnych złamań kości. Zarówno alendronian, jak i risedronian stosowane są doustnie w dawce codziennej lub raz na tydzień. W odróżnieniu od obu leków, etidronian – bifosfonian I generacji, ma współcześnie mniejsze zastosowanie w terapii osteoporozy. Wynika to między innymi z mało zadowalających wyników badań dotyczących zmniejszenia częstości ponownych złamań innych poza kręgami kości, a także ze zwiększonego ryzyka rozwoju osteomalacji przy ciągłym stosowaniu etidronianu (6, 11).
Wykazano, że alendronian jest wysoce skutecznym lekiem zapobiegającym złamaniom kręgów, kości biodrowych, a także złamaniom innych kości u kobiet z osteoporozą. W badaniu przeprowadzonym na 2025 pacjentkach z osteoporozą, u których wystąpiło w przeszłości przynajmniej jednokrotnie złamanie kręgu, stwierdzono, że terapia alendronianem w dawce 5 mg na dobę przez pierwsze dwa lata oraz w dawce 10 mg przez kolejny rok zmniejsza o 50% ryzyko złamań kręgów, kości biodrowych i kości nadgarstka w porównaniu z placebo (1). Podobne wyniki w odniesieniu do alendronianu uzyskano w tzw. badaniu FIT-2 (Fracture Intervention Trial). Wykazano mianowicie znaczną skuteczność leku w redukcji częstości złamań kręgów u kobiet z osteoporozą, ale bez uprzednio przebytego złamania kręgosłupa (5). W obu powyższych badaniach wykazano, że zmniejszenie częstości złamań kości po zastosowaniu alendronianu można zaobserwować już po 12-18 miesiącach stosowania leku.
Alternatywnym schematem leczenia osteoporozy przy użyciu alendronianu jest stosowanie leku raz w tygodniu w dawce 35 - 70 mg. Taki schemat postępowania wykazuje zbliżoną skuteczność do codziennego podawania 5-10 mg leku.
Zarówno codzienne stosowanie leku jak i terapia cotygodniowa uważane są za bezpieczne, jakkolwiek aktualnie nie zaleca się by leczenie trwało dłużej niż 7 lat (25). Wynika to z braku, jak dotąd, danych dotyczących dłuższego czasu trwania terapii.
Podobną skuteczność do alendronianu w terapii osteoporozy wykazuje residronian.
Stosowany w dziennej dawce 5 mg u kobiet z uprzednio przebytym epizodem złamania kręgów zmniejszał ryzyko ponownego złamania o 41% już w pierwszym roku stosowania leku i aż o 65% po 3-latach jego stosowania (10). Wykazano, że residronian jest także wysoce skuteczny w leczeniu ciężkiej osteoporozy. W badaniu przeprowadzonym na ponad 1200 kobietach, u których wcześniej przynajmniej dwukrotnie doszło do złamania kręgów, stwierdzono zmniejszenie częstości złamań kręgosłupa o 49% po 3 latach doustnego przyjmowania residronianu (19). Nieco mniejszą skuteczność (30%) wykazano w odniesieniu do obniżenia ryzyka złamania kości biodrowej po 3-letnim stosowaniu residronianu (13). Jednocześnie zaobserwowano, wyższą przydatność leku u pacjentek, u których rozpoznano osteoporozę na podstawie niskiej wartości BMD w porównaniu do kobiet, u których osteoporozę rozpoznawano jedynie na podstawie objawów klinicznych – wystąpienia epizodów złamań.
Analogicznie do alendronianu, residronian może być z powodzeniem stosowany w terapii osteoporozy w dawce 35 mg raz na tydzień.
Kalcytonina
Jest białkiem produkowanym przez przypęcherzykowe komórki C tarczycy. Kalcytonina zmniejsza resorpcję kości przez hamowanie aktywności osteoklastów i zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej kręgosłupa.
Podawana podskórnie lub domięśniowo wywołuje dość liczne objawy uboczne, takie jak: nudności, biegunkę, uderzenia ciepła. W związku z tym, zalecaną formą leku jest postać donosowa. Optymalną dawką donosową konieczną dla wywołania istotnego efektu na masę kostną jest 200 UI dziennie przez 2 miesiące. Po dwóch miesiącach przerwy, co ma zapobiec tachyfilaksacji, można wznowić leczenie. Nie potwierdzono skuteczności dawki 100 i 400 UI kalcytoniny. Kalcytonina jest lekiem stosunkowo bezpiecznym, do najczęstszych działań niepożądanych należy zapalenie błony śluzowej nosa (6).
Kalcytonina nie ma wpływu na mineralizację kości, można ją więc stosować u pacjentek z osteomalacją oraz chorobami nerek i wątroby. W tej grupie pacjentek kalcytonina jest bardziej preferowana niż bifosfoniany, podobnie jak w grupie kobiet z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (11). Kalcytonina istotnie redukuje ból spowodowany kompresyjnym złamaniem kręgów i umożliwia większą aktywność fizyczną tych pacjentów, obniżając tym samym ryzyko kolejnych złamań.
W 5-letnim randomizowanym badaniu Prevent Recurrence of Osteoporosis Fractures (3) z podwójnie ślepą próbą obejmującym 1255 kobiet po menpoauzie z osteoporozą wykazano, że łososiowa kalcytonina w dawce 200 UI dziennie podawana donosowo zmniejszyła częstość kompresyjnych złamań kręgów o 30% w stosunku do kobiet stosujących placebo. Jednocześnie nie stwierdzono jej wpływu na częstość złamań szyjki kości udowej.
Parathormon
Parathormon pobudza procesy resorpcji kości, jednak stosowany w małych dawkach stymuluje osteoblasty.
W badaniach z placebo prowadzonych u pomenopauzalnych kobiet ze złamaniami kręgów wykazano, że dzienna podskórna iniekcja rekombinowanego parathormonu w dawce 20 lub 40 mg podawana przez średnio 19 miesięcy redukuje relatywnie ryzyko nowych kręgosłupowych złamań o 65 i 69% i nowych innych, poza kręgami złamań o 53 i 54%. Lek ten jest generalnie dobrze tolerowany, objawy uboczne występują rzadko i ograniczają się do nudności i bólów głowy (20).
Jednakże w długo trwających badaniach toksykologicznych wykazano, że wysokie dawki rekombinowanego parathormonu indukują osteosarcoma u szczurów, ale nie u małp. W związku z tym ostatnie rekomendacje zalecają stosowanie rekombinowanego parathormonu u tych kobiet, u których potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Należy jednak wspomnieć, że w klinicznych badaniach kobiet leczonych rekombinowanym parathormonem lub parathormonem przez 3 lata nie zaobserwowano wzrostu częstości nowotworów kości. (20)
Wapń i witamina D
Zarówno preparaty wapnia, jak i witaminy D stosowane są jako leczenie uzupełniające w terapii osteoporozy. Podawane samodzielnie mają natomiast znaczenie w profilaktyce choroby.
Wykazano, że u kobiet po menopauzie z osteoporozą podawanie witaminy D łącznie z preparatami wapnia istotnie zmniejszało ryzyko złamań kręgów w porównaniu do stosowania wyłącznie soli wapnia. (24). Głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem witaminy D jest wystąpienie hiperkalcemii. Aby tego uniknąć istotne jest jednoczesne monitorowanie poziomu wapnia we krwi – na początku terapii, 4 tygodnie po jej rozpoczęciu, a następnie raz na 2-3 miesiące.
Raloxifen
Raloxifen kompetecyjnie hamuje działanie estrogenów w gruczole piersiowym i endometrium, oraz działa jako agonista estrogenów w stosunku do kości i lipidów.
Raloxifen przez zmniejszenie obrotu kostnego zapobiega pomenopauzalnemu obniżeniu gęstości kości, a przez redukcję utraty wapnia z moczem korzystnie wpływa na bilans wapniowy organizmu (2).
Z badań MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), które objęły 7705 kobiet z osteoporozą wynika, że raloxifen obniżył o 30% i 50% częstość złamań kręgów odpowiednio u kobiet uprzednio przebytych złamań w obrębie kręgosłupa. Nie stwierdzono korzystnego wpływu raloxifenu na inne kości poza kręgosłupem (6).
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA
Estrogeny zmniejszają utratę masy kostnej przez hamowanie resorpcji kości, co objawia się wzrostem mineralnej gęstości kości o 5-10% w czasie 1-3 lat. Taki efekt terapii estrogenowej uzyskuje się niezależnie od tego, czy zostaje ona wdrożona rok czy wiele lat po wystąpieniu niedoboru estrogenów (26). Ochronne działanie estrogenów zanika jednak w ciągu 5 lat od przerwania terapii, przy czym czas leczenia nie ma w tym względzie żadnego znaczenia. Należy pamiętać, że wraz z przerwaniem przyjmowania estrogenów rozpoczyna się utrata masy kostnej, przy czym masa kostna obniża się szybciej niż po odstawieniu bifosfonianów (12). Z metaanalizy 13 randomizowanych kontrolowanych badań z placebo wynika, że HTZ redukuje o 33% kompresyjne złamania kręgów. Inna metaanaliza 22 randomizowanych trial wskazuje na 27% redukcję złamań, innych poza kręgami kości, z 40% zmniejszeniem złamań biodra i miednicy (6).
Wcześniej zalecane dawki estrogenów w leczeniu osteoporozy wynosiły 0,625 skoniugowanych estrogenów lub 2 mg estradiolu dziennie. Badania ostatnich lat wykazały, że niższe dawki estrogenów, tj. 0,3 mg skoniugowanych estrogenów, 1 mg 17-betaestradiolu i 25 mg przezskórnego 17-betaestradiolu działają korzystnie na masę kostną (26).
Również progestageny uczestniczą w aktywności osteoblastów i tworzeniu IGF – 2, który jest czynnikiem wzrostu szkieletu (2). Dotyczy to szczególnie pochodnych 19 noretisteronu. Po dwóch latach leczenia 1 mg 17-betaestradiolu w połączeniu z 0,5 mg octanu noretisteronu zaobserwowano wzrost gęstości kości na poziomie kręgosłupa lędźwiowego o 5,9% (26). Niewątpliwą zaletą niskich dawek hormonów jest rzadsze występowanie objawów ubocznych oraz większe bezpieczeństwo długotrwałego leczenia.
Tibolon
Tibolon jest syntetycznym steroidem, który działa na receptory estrogenowe, progesteronowe i androgenowe zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio, przez metabolity. Tibolon zapobiega utracie masy kostnej we wczesnym i późniejszym okresie pomenopauzalnym. Jak dotąd nie udowodniono jego wpływu na częstość złamań kości (6).
Osteoporoza jest przyczyną fizycznego i psychicznego inwalidztwa, prowadzi do różnego stopnia unieruchomienia chorego, w wielu przypadkach kończy się śmiercią. Identyfikacja kobiet z wysokim ryzykiem osteoporozy, wczesna diagnoza i odpowiednie postępowanie mogą w istotny sposób zmniejszyć śmiertelność związaną z tą chorobą.
Niezwykle ważne jest udzielanie kobietom właściwych porad dotyczących zmian stylu życia, korzystnie wpływających na układ kostny oraz zalecenie leczenia ochraniającego układ kostny.
Piśmiennictwo
1. Black D.M., et al.: Randomised trial of effect of alendronate onrisk fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996, 348, 1535-1541. 2. Ciszek-Doniec V.: Osteoporoza w Hormonalna terapia zastępcza red. P. Skałba., PZWL, Warszawa 2002, 218-236. 3. Chesnut CH 3-rd., et al.: A randomized trail of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoprotic fracture study Am. J. Med. 2000, 109, 267-276. 4. Cranney A., et al.: Met-analyses of therapies for postmenopausal osteporosis. IV. Meta-analysis of raloxifene for the prevention and treatment of postmenopausal osteporosis. Endocr. Rev. 2002, 23, 524-8. 5 Cummings S.R., et al.: Effect on alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA, 1998, 280, 2077-2082. 6. Delmas P.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002, 359, 2018-2026. 7. Ebeling P., et al.: Risendronate prevents bone loss in early postmenopausal women. J. Bone. Miner. Res. 1999, 14 ( Supp.1 ), S 403. 8. Fleisch H., Bisphosphonates: mechanism of action. Endocr. Rev. 1998, 19, 80-100. 9. Greendale G.A., et al.: How many women lose bone mineral density while taking hormone replacement therapy? Results from Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Ann Intern. Med. 1999, 130, 897-904. 10. Harris S.T., et al.: Effects of risendronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA, 1999, 282, 1344-1352. 11. Khan A.: Advances in osteoporosis therapy Can. Fam. Physician. 2003, 49, 441-447. 12. Mastroianni Jr. L., i wsp.: Ocena i ochrona układu kostnego u kobiet po menopauzie Contemporary OB./GYN. Wydanie Polskie, 2003, 1, 61-69. 13. Mc Clung M.R., et al.: Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 333-340. 14. Neff M.: Practice Guidelines American Family Physician 2004, 15. 15. Phillips P., Braddon J.: Osteoporosis - diagnosis, treatment and management Austr. Fam. Physician. 2004, 3, 111-119. 16. Ravn P., et al.: Alendronate and estrogen - progestin in the long term prevention of bone loss: four year results from the early postmenopausal intervention cohort study: a randomized controlled trial Ann. Intern. Med. 1999, 131, 935-942. 17. Ravn P., et al.: Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long term treatment and after withdrawl. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85, 1492-1497. 18. Recker R.R., et al.: The effect of low-dose continuous estrogen and Progesterone therapy with calcium and vitamin D on bone in elderly women. A randomized, controlled trial Ann. Intern. Med. 1999, 130, 897-904. 19. Reginster J., et al.: Randomized trial of the effects of risendronate on vertebral fractures in women with estabilished postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2000, 11, 83-91. 20. Reginster J.: Prevention of postmenopausal osteoporosis with pharmacological therapy: practice and possibilities J. Internal. Medicine 2004, 255, 615-628. 21. Riggs B.L., Melton L.J III.: The worldwide problem of osteoprosis: insights afforded by epidemiology. Bone. 1995, 17, 505S-511S. 22. Salvatori R., Levine M.: Bifosfoniany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie. Contemporary OB./GYN, Wydanie Polskie 2000, 2, 61-69. 23. Tanko L.B., et al.: Oral weekly ibandronate prevents bone loss in postmenopausal women. J. Intern. Med. 2003, 254, 159-167. 24. Tilyard M.W., et al.: Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N. Engl. J. Med. 1992, 336, 357-362 25. Tonino R.P., Meunier P.J.: Skeletal benefits of alendronate: 7 year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 85, 3109-3115. 26. Warenik-Szymankiewicz A., Słopień R.: Zastosowanie niskich dawek estrogenów jako nowej strategii w osteoporozie pomenopauzalnej. Terapia 2001, 11, 19-22.
Nowa Medycyna 1/2004
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna