Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 8/2000
Barbara Grzechocińska
Znaczenie dawki etynyloestradiolu w doustnej antykoncepcji
Significance of ethinylestradiol dose in oral contraception
z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
The advantages and disadvantages of a steady reduction in ethinlestradiol content of oral contraceptives are presented.
Doustna antykoncepcja hormonalna jest jedną z najczęściej stosowanych metod planowania rodziny. Ocenia się, że ogółem na świecie tabletki przyjmuje kilkadziesiąt milionów kobiet. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat miały miejsce ogromne zmiany dotyczące zarówno dawek etynyloestradiolu jak również rodzaju stosowanych progestagenów. W 1969 roku Commitee on Safety of Medicines zalecił, aby dobowa dawka etynyloestradiolu w preparacie antykoncepcyjnym nie przekraczała 50 µg. Na początku lat siedemdziesiątych zawartość etynyloestra- diolu w jednej tabletce nie była wyższa niż 50 µg, obecnie dostępne są preparaty zawierające 20-35 µg. Zmniejszenie dawek etynyloestradiolu miało na celu poprawę tolerancji preparatów doustnych, tj. zmniejszenie częstości występowania subiektywnych objawów estrogenozależnych (nudności, bóle sutków, bóle głowy, przyrost masy ciała), z powodu których 27% kobiet przerywa stosowanie antykoncepcji hormonalnej oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowych. Obniżenie dawek stało się możliwe, ponieważ stwierdzono, że pozostaje bez wpływu na skuteczność, natomiast wiąże się z rzadszym występowaniem działań niekorzystnych, lepszą tolerancją oraz zachowaniem wszystkich, nie antykoncepcyjnych działań korzystnych wynikających z przyjmowania tabletek (zmniejszenie częstości występowania łagodnych torbieli jajników, sutka, ciąży ektopowej, zakażeń narządów miednicy mniejszej). Nie bez znaczenia dla produkcji tabletek o małej zawartości etynyloestradiolu było wprowadzenie, jako składnika tabletki, nowych rodzajów progestagenów, wykazujących silne działanie antygonadotropowe i minimalny wpływ na przemiany metaboliczne.
Jednym z najpoważniejszych powikłań antykoncepcji hormonalnej jest ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dążenie do zmniejszenia częstości występowania tych powikłań było jedną z podstawowych przyczyn, z powodu której obniżano ilość etynyloestradiolu w jednej tabletce (9). Jak wykazano etynyloestradiol zwiększa syntezę białek w tym osoczowych czynników krzepnięcia w wątrobie i na tej drodze zwiększa ryzyko zakrzepicy w układzie żylnym. Na przełomie 1995/1996 roku ukazały się doniesienia sugerujące, że powikłania zakrzepowo-zatorowe związane mogą być również z rodzajem stosowanego progestagenu. Prace te spowodowały wzrost szczególnego zainteresowania problemem zakrzepicy u kobiet. Nadal trwają badania dotyczące znaczenia progestagenu w tym procesie. Różnice dotyczące częstości występowania zakrzepicy żylnej w zależności od rodzaju progestagenu mogły być związane ze złym doborem porównywanych grup; stwierdzono, że preparaty zawierające mniejsze dawki hormonów częściej były zalecane kobietom, u których obecne były czynniki ryzyka zakrzepicy.
Wyniki badań epidemiologicznych ostatnich trzech lat nie wykazały różnic dotyczących wartości wskaźnika ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych zależnych od zawartości etynyloestradiolu w jednej tabletce (dla tabletek zawierających<=50 µg etynyloestradiolu). Ogólnie ryzyko to jest podwyższone u wszystkich kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną (tab. 1).
Tabela 1. Występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną, kobiet ciężarnych oraz kobiet nie stosujących antykoncepcji i nie będących w ciąży (wg Farmer R) (2).
 Wskaźnik na 10 000 kobieto-lat
Antykoncepcja hormonalna3,0
Ciąża5,9
Nie stosujące antykoncepcji i nie będące w ciąży1,1
Zakrzepica żylna jest dość rzadkim powikłaniem antykoncepcji i jak stwierdzono muszą zaistnieć dodatkowe czynniki, takie jak na przykład trombofilia czy otyłość (BMI powyżej 30 kg/m²), aby wystąpiły objawy kliniczne. Z tego też powodu podstawowe znaczenie ma dawka etynyloestradiolu (nie powinna być większa niż 50 µg).
W drugiej połowie lat 70-tych stwierdzono związek pomiędzy ryzykiem występowania chorób układu sercowo-naczyniowego: ostry zawał serca, udar mózgu i rodzajem stosowanego progestagenu. Dalsze badania wykazały, że ryzyko to jest zależne od równoczesnej obecności innych czynników, takich jak: zaburzenia gospodarki lipidowej, palenie papierosów, wiek (powyżej 35 lat) oraz od siły działania androgennego progestagenu. Obecnie najczęściej stosowane progestageny: norgestimat (nie łączy się z receptorem androgenowym), desogestrel i gestoden (wykazują słabe powinowactwo do receptora androgenowego) mogą być stosowane u kobiet nie palących, powyżej 35 roku życia (6, 8).
W pracy z 1993 roku Lidegaard (4) wykazał zależność pomiędzy dobową dawką etynyloestradiolu a ryzykiem występowania udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko przy dawce 50 µg wynosiło 2,9 (przedział ufności 1,6-5,4), przy dawce 30-40 µg 1,8 (przedział ufności 1,1-2,9), dla tabletek zawierających same progestageny 0,9 (przedział ufności 0,4-2,4). Wyniki jego badań wskazują na znaczenie dawki etynyloestradiolu. Brak jest jednak danych epidemiologicznych dotyczących tabletek zawierających mniejsze dawki etnyloestradiolu. Obecnie uważa się, że przy braku czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu antykoncepcja hormonalna nie prowadzi do częstszego występowania tych powikłań.
Stałym problemem związanym z antykoncepcją hormonalną jest występowanie krwawień i plamień "międzymiesiączkowych". 3-5% kobiet rezygnuje z przyjmowania tabletek z tego właśnie powodu (częstsze przyczyny to przyrost masy ciała - 7% kobiet, nudności - 6% kobiet) (7). Objawy te niepokoją zarówno kobiety jak również lekarzy, zwłaszcza gdy pojawiają się u kobiet bardzo młodych lub w premenopauzie.
Krwawienia i plamienia związane ze stosowaniem antykoncepcji występują najczęściej w pierwszych cyklach stosowania, u kobiet palących papierosy, w przypadku gdy kobieta zapomniała przyjąć tabletki. Większość autorów wskazuje na różnice związane z dobową dawką etynyloestradiolu (im mniejsza dawka tym częściej) oraz fazowością preparatu (rzadziej w przypadku metody trójfazowej). Problem jest złożony. Odsetki plamień i krwawień podawane w piśmiennictwie wg różnych autorów przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Występowanie krwawień i plamień acyklicznych w pierwszych trzech cyklach stosowania antykoncepcji hormonalnej (1, 5).
Rodzaj stosowanego preparatuKrwawienia (% kobiet) Plamienia (% kobiet)
Gestoden + 20 mg EE4-1810- 31
Gestoden + 30 mg EE1016
Desogestrel + 20 mg EE4-610-36
Desogestrel + 30 mg EE2-154-16
Norgestimat + 35 mg EE410
Ogólnie można zauważyć tendencję do częstszego występowania krwawień im niższa jest zawartość etnyloestradiolu w tabletce. Wydaje się obecnie, że przy zachowanym schemacie podawania najniższa optymalna dawka dobowa wynosi 20 µg. Wyniki badań preparatu z 15 µg wykazały, przy zachowanej skuteczności antykoncepcyjnej, bardzo częste występowanie krwawień acyklicznych.
Najczęściej stosowane przez ostatnich prawie 30 lat preparaty anykoncepcyjne zawierały 30-35 µg etynyloestradiolu. Prace kliniczne i epidemiologiczne obejmujące duże grupy badanych, w których wykazano korzyści wynikające ze stosowania antykoncepcji doustnej (mniejsze ryzyko występowania raka błony śluzowej macicy, raka jajnika, ciąży ektopowej, zapalenia przydatków, chorób łagodnych sutka, torbieli jajnika, osteoporozy, zaburzeń funkcjonalnych cyklu miesiączkowego) dotyczyły tabletek z 30-50 µg etynyloestradiolu (3). Jak dotychczas nie wiadomo, czy istnieją znamienne różnice dotyczące powyższych działań korzystnych, które związane są z dawką komponenty estrogenowej. Nie wykazano znamiennych statystycznie różnic zależnych od dawki etynyloestradiolu we wpływie preparatów na metabolizm lipidów i węglowodanów. Wydaje się jednak, że może mieć ona znaczenie w wyborze preparatu u kobiet z objawami androgenizacji (trądzik) oraz w częstości występowania tego powikłania w trakcie stosowania antykoncepcji doustnej. Stwierdzono, że pojawienie się zmian skórnych zależne jest od zastosowanego progestagenu (jego działania androgennego) jak również od dawki etynyloestradiolu (etynyloestradiol indukuje syntezę SHBG, białka wiążącego testosteron). Im wyższa zawartość etynyloestradiolu w tabletce, tym wyższe stężenie SHBG i mniejsze wolnego testosteronu.
Skuteczność doustnych preparatów antykoncepcyjnych oceniana wskaźnikiem Pearla wynosi 0,03-0,2. Brak jest istotnych statystycznie różnic pomiędzy preparatami o różnej dawce etynyloestradiolu.
Podsumowując, na podstawie istniejącego piśmiennictwa, dotychczasowe doświadczenia dotyczące stosowania różnych preparatów antykoncepcyjnych można stwierdzić, że:
1. Przeciwwskazania do antykoncepcji hormonalnej nie są zależne od dawki etynyloestradiolu. Nie należy kobietom z ryzykiem wystąpienia powikłań naczyniowych zapisywać preparatów o mniejszej zawartości komponenty estrogennej.
2. Preparaty z 30-35 µg etynyloestradiolu powinny być lepiej tolerowane przez kobiety w okresie premenopauzy, z objawami androgenizacji oraz przez kobiety przyjmujące leki indukujące enzymy wątrobowe (phenytoina, rifampicyna, carbamazepina).
3. Preparaty zawierające 20 µg etynyloestradiolu powinny być lepiej tolerowane przez kobiety, u których można spodziewać się wystąpienia niekorzystnych estrogenozależnych objawów (nudności, obrzęki, bóle głowy). Przy czym należy podkreślić ich minimalny wpływ na metabolizm lipidów i węglowodanów.
Piśmiennictwo
1. Dűsterberg B. et al.: Three years´ clinical experience with a new low-dose oral contraceptive containing 20 µg ethinylestradiol and 75 µg gestodene: efficacy, cycle control and tolerability. In: The new opinion in low-dose oral contraception. Ed. P Lopes and SR Killick. The Parthenon Publishing Group Inc. New York. 1995:21. 2. Farmer R.D.T., Preston T.D.: The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen oral contraceptives. J. Obstet. Gynaecol. 1995, 15:195. 3. Hammerstein J.: Prodrugs: advantage or disadvantage? Am. J. Obstet. Gynecol. 1990, 163 (suppl 2):2198. 4. Lidegaard Ř.: Oral contraception and risk of cerebral thromboembolic attack: Results of case control study. Br. Med. J. 1993, 306:956. 5. Rabe T. et al.: Clinical and metabolic effects of gestodene and levonorgestrel. Int. J. Fertil. 1987, 32:24. 6. Rosenberg L. et al.: Oral contraceptive use and the risk of myocardial infarction. Am. J. Epidemiol. 1990, 131:1009. 7. Short M., Endrikat J.: A 12-month comparative investigation of reliability, cycle control and tolerance with low-dose oral contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol and either 75 µg gestodene or 150 µg desogestrel. In: The new option in low-dose oral contraception. Ed. P Lopes and SR Killick. The Parthenon Publishing Group Inc. New York. 1995:37. 8. Thorogood M. et al.: Is oral contraceptive use still associated with an increased risk of fatal myocardial infarction?. Raport of case control study. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991, 98:1245. 9. Vessey M.P., Doll R.: Investigation of relation between use of oral contraceptives and thromboembolic disease. Br. Med. J. 1968, 2:199.
Nowa Medycyna 8/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna