Ciągła hormonalna terapia zastępcza - okres pomenopauzalny

Akceptacja hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w Polsce jest stosunkowo niewielka, szczególnie wśród kobiet po menopauzie. Po ustaniu miesiączek każde ponowne pojawienie się plamienia lub krwawienie z macicy jest odbierane jako nieprawidłowość, budząc niepokój zarówno pacjentki jak i lekarza prowadzącego. Zasadnicze powody przerwania HTZ w tym okresie, to w 52% obawa o bezpieczeństwo stosowania tej terapii, przybór masy ciała w 38% oraz plamienia/krwawienia w 34% (1, 6, 7). Jednym z powodów wprowadzenia ciągłej kombinowanej hormonalnej terapii zastępczej było wyeliminowanie krwawień towarzyszących terapii sekwencyjnej. Ponieważ jednak w początkowym okresie leczenia mogą występować nieregularne plamienia lub krwawienia, trudno jest określić, które z nich spowodowane są zaburzeniami funkcjonalnymi błony śluzowej macicy, a które jej zmianami organicznymi. Precyzyjna ocena błony śluzowej macicy za pomocą fali ultradźwiękowej, prowadzona w trakcie ciągłej terapii hormonalnej, pozwala w wielu wypadkach uniknąć narażenia pacjentki na inwazyjne metody diagnostyczne. Dopiero nieprawidłowe obrazy ultrasonograficzne powinny być wskazaniem do poszerzenia diagnostyki i wykonania abrazji frakcjonowanej kanału szyjki macicy i jamy macicy lub też histeroskopii. Zasadniczy objaw uboczny ciągłej kombinowanej HTZ, jakim są plamienia/krwawienia przyczynowo może być związany z:

- rodzajem i dawką progestagenów,

- upośledzeniem ukrwienia podścieliska,

- rozszerzeniem się naczyń,

- wynaczynieniem krwi do jamy macicy,

- czasookresem od ostatniej miesiączki - im dłuższy, tym rzadsze krwawienie.

Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym dostępne są jedynie dwa preparaty doustne przeznaczone do stosowania w ciągłej hormonalnej terapii zastępczej. Jeden z nich zawiera tibolon, drugi składa się z mikronizowanego 17-beta estradiolu i octanu noretisteronu. Istnieje również możliwość stosowania preparatu hormonalnego zawierającego levonorgestrel i 17-beta estradiol (Klimonorm) podawanego w formie ciągłej hormonalnej terapii zastępczej.

We własnej rocznej obserwacji oceniono 33 pacjentki. Badano następujące parametry kliniczne: masa ciała, BMI, ciśnienie tętnicze krwi, wskaźniki objawów menopauzalnych wg Metki oraz Kuppermana, częstość oraz natężenie krwawień macicznych, szerokość i strukturę błony śluzowej macicy (badana za pomocą sondy dopochwowej). Oznaczono również takie parametry hormonalne jak: estradiol, FSH i LH.

Wobec pacjentek zastosowano następujące kryteria włączające do badań: naturalne klimakterium (3-5 lat po menopauzie), wartość indeksu Kuppermana większa lub równa "15", pierwsze leczenie hormonami płciowymi od przynajmniej 24 miesięcy.

Wśród kryteriów wykluczających pacjentki z udziału w terapii uwzględniono następujące czynniki ryzyka lub choroby takie jak: nadciśnienie tętnicze, mięśniakowatość macicy, padaczka, rozrusznik serca, AIDS, depresja, miokardiopatia, alergiczne zmiany skórne, zakrzepica w wywiadzie, otyłość, zaburzenia przemiany węglowodanów, palenie papierosów (powyżej 5 dziennie), picie alkoholu (powyżej 20 g czystego alkoholu dziennie), przyjmowanie środków psychotropowych.

W ciągu całej terapii nie uległy istotnym statystycznie zmianom wartości masy ciała (a w związku z tym i BMI) oraz ciśnienia tętniczego krwi.

W trakcie stosowania ciągłej kombinowanej hormonalnej terapii zastępczej uzyskano znamienny wzrost poziomu estradiolu we krwi od wartości średnich 16,6 ng/l przed rozpoczęciem terapii do wartości 115,0 pg/l po jej zakończeniu. Jeśli chodzi o zmiany stężeń FSH i LH to kształtowały się one zgodnie z oczekiwaniami, ulegając stopniowemu obniżeniu w miarę trwania leczenia. Warto zauważyć, że dynamika zmian wszystkich badanych parametrów była zdecydowanie największa na początku obserwacji, osiągając stopniowo plateau w kolejnych pomiarach. Osiągnięte pod koniec terapii wartości stężeń hormonów płciowych były podobne do tych jakie występują u kobiet w okresie premenopauzalnym. W trakcie terapii hormonalnej doszło również do zmiany profilu obu indeksów menopauzalnych. Ogromna dynamika ich obniżenia w pierwszym 12-tygodniowym okresie leczenia związana była głównie z ustępowaniem objawów najbardziej uciążliwych dla pacjentek (najwyżej punktowanych tj. o charakterze wazomotorycznym). Indeks Kuppermana uległ szybszemu obniżeniu się, osiągając plateau już po 12 tygodniach. Z kolei indeks menopauzalny wg Metki zmieniał się nieco wolniej, stabilizując swoje wartości po 36 tygodniach. Ocena błony śluzowej macicy wykonywana w odstępach 12-tygodniowych miała na celu określenie jej szerokości i struktury. Ze względu na ciągły, naprzemienny charakter terapii hormonalnej moment badania ultrasonograficznego nie zależał od fazy cyklu miesiączkowego. Uzyskiwane wartości początkowe szerokości endometrium rozciągały się od 4 mm do 12 mm, zaś wartość średnia błony śluzowej macicy stopniowo zmniejszała się, osiągając pod koniec leczenia 3,6 mm. Zmiany szerokości endometrium miały charakter ciągły, jednak różnice pomiędzy poszczególnymi pomiarami były istotne statystycznie (p <0,05), za wyjątkiem pomiarów końcowych tj. dokonanych w 36 i 48 tygodniu, gdzie nie stwierdzono istotnych różnic statystycznych.

W trakcie całej obserwacji ultrasonograficznej nie stwierdzono nieprawidłowych obrazów błony śluzowej macicy. Wyjątek stanowiły tu ultrasonogramy u kobiet, które w trakcie badania plamiły lub krwawiły. Pierwsze plamienia pojawiły się u kobiet z najszerszym endometrium już po 24 dniach od rozpoczęcia terapii. W ciągu pierwszych 12 tygodni terapii, średnia ilość dni, w trakcie których występowały plamienia lub krwawienia wynosiła 10,0. W okresie pomiędzy 12 a 24 tygodniem już tylko 1,8 dnia. Po 36 tygodniu u żadnej z pacjentek nie stwierdzono występowania plamień. Natężenie krwawień mierzone metodą subiektywną zmieniało się podobnie, osiągając największe natężenie w ciągu pierwszych 12 tygodni terapii, a następnie stopniowo malejąc do zera po 36 tygodniu.

Sumując, można stwierdzić, iż:

- ciągła kombinowana hormonalna terapia zastępcza z zastosowaniem levonorgestrelu i estradiolu powodowała zmniejszenie szerokości błony śluzowej macicy. Istotne, że uzyskane po zakończeniu leczenia wartości szerokości endometrium były podobne do obserwowanych u kobiet po menopauzie, nie stosujących terapii hormonalnej,

- obserwowane krwawienia maciczne uległy stopniowemu zmniejszeniu się w ciągu 36 tygodni obserwacji. Po tym okresie nie zanotowano występowania żadnych plamień/krwawień z jamy macicy.

Obserwacje dotyczące ciągłej kombinowanej HTZ przeprowadzone przez Udoffa i wsp. (5) stwierdzają w grupie 3 tysięcy pacjentek ok. 80% usatysfakcjonowanych kobiet. Opierając się na dotychczasowych analizach uważa się (4), iż ciągłe stosowanie HTZ zależy zasadniczo od:

- stopnia uczestnictwa pacjentki w procesie decyzyjnym,

- odpowiedniego przedstawienia i wytłumaczenia "ryzyka" i "korzyści", z uwzględnieniem ewentualnych zagrożeń indywidualnie występujących u pacjentki,

- uwzględnienia preferencji kobiety dotyczącej rodzaju terapii,

- dostarczanie ciągłych aktualnych informacji wyjaśniających oraz pomocy w zabezpieczeniu i uzyskaniu systematycznej opieki zdrowotnej,

- ciągłego kontaktu z pacjentką i jej problemami.