© Borgis - Nowa Medycyna 8/2000
Anna Celińska
Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych
Intrahepatic cholestasis of pregnancy
z I Katedry i I Kliniki Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski
Streszczenie
Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a serium complication of pregnancy. A high risk of intrauterine death is observed. The etiology of the disease is not completely understood, neither there is any casual treatment attainable. A careful monitoring of the clinical condition of foetus, during pregnancy and delivery is demand.
Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych (ang. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy - ICP), jest jednostką chorobową powiązaną ściśle z ciążą (16). Dzisiaj używana nazwa została wprowadzona w 1967 roku przez Haemmerlie´go (9). Pierwsze publikacje opisujące wewnątrzwątrobowy zastój żółci, ukazały się ponad sto lat temu; w 1883 roku związek pomiędzy ciążą a wystąpieniem cholestazy zauważył Ahfeld. W 1937 roku Epinger dokładniej opisał schorzenie, w 1954 roku ukazała się praca Svanborga opisująca kliniczne, biochemiczne i histologiczne aspekty cholestazy ciężarnych. W Polsce po raz pierwszy artykuł o cholestazie ukazał się w 1961 roku (10). Pomimo to, do tej pory etiologia choroby i przyczynowe leczenie nie zostały dokładnie określone.
Cholestaza (dosł. zastój żółci) - samo określenie nie jest jednoznaczne. Rozumiemy przez nie utrudnienie wydzielania żółci do kanalików żółciowych; nadmierną ilość żółci gromadzącą się w hepatocytach; obecność skrzeplików żółciowych w kanalikach; wzrost stężenia we krwi wszystkich składników żółci (15).
W wyniku zastoju (kwasy żółciowe niewydalone z komórki wątrobowej, działają jak detergenty - uszkadzają błonę komórkową hepatocytu, staje się ona przepuszczalna dla związków, będących głównie wewnątrz komórki), we krwi wzrasta poziom enzymów charakterystycznych dla wątroby.
Cholestazę dzielimy na wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Cholestaza ciężarnych jest klasycznym przykładem cholestazy wewnątrzwątrobowej (15).
Przyczyny cholestazy nie są do końca poznane. Kilka czynników nakłada się i tworzy obraz chorobowy. Przede wszystkim podkreśla się genetyczne tło zaburzenia; istnieje skłonność do ujawnienia się cholestazy, prawie połowa kobiet ma dodatni wywiad rodzinny; w niektórych przypadkach mówimy o dziedziczeniu dominującym autosomalnym. Bezpośrednią przyczyną cholestazy jest wzrost poziomu estrogenów i progesteronu u ciężarnych, najwyższy w III trymestrze (często cholestaza występuje w ciążach mnogich). U kobiet z ICP jest zaburzony metabolizm estrogenów, polegający na upośledzeniu procesów inaktywacji, zmniejszeniu wydzielania estrogenów do żółci (8). Estrogeny gromadzące się w komórce, zmniejszają przepuszczalność błony komórkowej hepatocytu, poprzez nasilenie procesów metylacji fosfolipidów błonowych (2). Procesy siarkowania soli żółciowych wpływają na wzrost "toksycznych", hydrofobowych kwasów żółciowych (7). Hiperestrogenizm jest również przyczyną zmian w obrębie organelli komórkowych.
Reasumując, żółć ulega zagęszczeniu poprzez przesunięcie wody z kanalików wątrobowych do wnętrza hepatocytu; zwiększa się jej lepkość i gęstość; przepływ ulega zwolnieniu i powstaje zastój (w badaniu mikroskopowym widać czopy żółciowe i poszerzone kanaliki, nie ma innych nieprawidłowych zmian). Progesteron przyczynia się do powyższego obrazu wpływając na atonię dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego.
Wewnątrzwątrobowy zastój żółci mogą powodować również:
- leki (jod, sulfonamidy, piramidon),
- przebyte choroby dróg żółciowych i wątroby (kamica żółciowa, WZW, marskość),
- przebyte choroby nerek,
- nawracające EPH Gestozy.
Również łagodnie przebiegające tzw. żółtaczki wrodzone (zespół Dubin-Johnsona, zespół Rotora) mogą po raz pierwszy ujawnić się w czasie ciąży (15).
Częstość występowania ICP jest różna w zależności od rejonu, gdzie były prowadzone badania. Często występuje w Ameryce Południowej (Chile - 6,5% do 22% kobiet ciężarnych), w krajach skandynawskich, u kobiet pochodzenia azjatyckiego. W Europie Środkowej ten problem dotyczy od 0,2% do 3% ciężarnych. Prawdopodobnie cholestaza jest wielokrotnie nierozpoznawana; przypuszcza się, że część zgonów wewnątrzmacicznych płodów o niewyjaśnionej etiologii, ma swoją przyczyną w ICP (7).
Pierwsze objawy cholestazy pojawiają się około 28-32 tygodnia ciąży. Objawy utrzymują się do 7 dni po porodzie (już po 24-48 godzinach mija świąd, chociaż w pojedynczych przypadkach ustępuje dopiero po 2 tygodniach, następnie normalizują się wskaźniki biochemiczne). Ryzyko nawrotu cholestazy w czasie następnej ciąży jest duże (40-100%), objawy - zazwyczaj bardziej nasilone, pojawiają się już ok. 22 tygodnia.
Aby rozpoznać ICP muszą wystąpić przynajmniej trzy z następujących objawów:
- świąd skóry,
- wzrost poziomu bilirubiny w surowicy (norma dla III trymestru - 0,75 mg%-12,825 mmol/L),
- wzrost poziomu fosfatazy zasadowej (AP) (norma dla III trymestru - 100 U/L),
- zwiększenie aktywności AIAT i AspAT (norma dla III trymestru - 13 ± 5 U/L).
Nie wykonuje się rutynowo oznaczania kwasów żółciowych (wyniki przychodzą z dużym opóźnieniem). Szczególnemu zwiększeniu (10-100 razy) ulega poziom pierwotnych kwasów żółciowych tj. cholowego i chenodezoksycholowego.
Świąd skóry - pojawia się jako pierwszy, wyprzedza zmiany biochemiczne. Jest najbardziej spektakularnym objawem, występującym u ok. 90% pacjentek. Skóra jest niezmieniona, świąd dotyczy głównie tułowia, kończyn, dłoni i stóp (podeszwy) - te dwie ostatnie lokalizacje są rzadkie w przypadku innych chorób przebiegających ze świądem. Przyczyną dolegliwości jest drażniące działanie soli kwasów żółciowych, gromadzących się w tkance tłuszczowej podskórnej na zakończenia nerwowe w skórze. Nasilenie świądu zależy od stężenia kwasów żółciowych i ich metabolitów we krwi (18).
Należy pamiętać, że świąd występuje również w przebiegu innych chorób, takich jak świerzbiączka ciężarnych, alergie, świerzb, grzybica, niedokrwistość z niedoboru żelaza, policytemia prawdziwa, przewlekła niewydolność nerek, przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki, nadczynność tarczycy, zespół rakowiaka, reakcja na leki (opiaty, leki psychiatryczne); świąd jest charakterystyczny dla każdej cholestazy, niezależnie od przyczyny (15).
Wzrost poziomu bilirubiny - występuje u ok. 70% pacjentek, przeciętnie maksymalne wartości to 2-8 mg% (34,2-136,8 mmol/L). Jawną żółtaczkę stwierdza się u ok. 25% ciężarnych z cholestazą (bilirubina powyżej 1,8 mg% - 30,78 mmol/L). Szczególnie wzrasta poziom bilirubiny związanej (zestryfikowanej w wątrobie).
Wzrost poziomu fosfatazy zasadowej (AP) - całkowitej - średnio o 100-300% normy, przy miernym wzroście AP łożyskowej.
W ciąży prawidłowej za normę przyjmujemy dwu-, czterokrotny wzrost poziomu AP (z tego 50% jest pochodzenia łożyskowego). W czasie skurczów porodowych wartości ulegają dodatkowemu zwiększeniu.
Wzrost poziomu AIAT i AspAT - do wartości ok. 300 U/L (średnio poziom wzrasta dwu-, trzykrotnie). Są to enzymy charakterystyczne dla hepatocytów. Do oceny stopnia nasilenia cholestazy oznacza się wskaźnik De Ritisa: AIAT/AspAT - norma 1,0-2,75, w cholestazie - obniża się do 0,5.
Innymi o mniejszym diagnostycznym znaczeniu zmianami w ICP są:
- wzrost poziomu ceruloplazminy,
- spadek aktywności cholinesterazy,
- wzrost (wg niektórych - (15) - źródeł - norma) aktywności GGTP (gammaglutamylotranspeptydazy),
- wzrost aktywności 5´NT (5 nukleotydazy) i LAP (aminopeptydazy leucynowej),
- wzrost poziomu żelaza w surowicy krwi o ok. 100% (upośledzone spichrzanie w wątrobie; nie dotyczy pacjentek z niskim poziomem żelaza, z niedokrwistością),
- wzrost poziomu miedzi (upośledzone spichrzanie w wątrobie),
- spadek poziomu białka całkowitego, albumin, gammaglobulin, wzrost alfa- i betaglobulin, globulin transportujących; w konsekwencji - spadek ciśnienia onkotycznego i obrzęki,
- subkliniczna kwasica (zmiany w równowadze kwasowo-zasadowej),
- wzrost poziomu cholesterolu, betalipoproteidów,
- zaburzenia hemostazy - wydłużenie czasu protrombinowego (upośledzenie syntezy czynników zależnych od witaminy K-II, V, VII, X, w wątrobie),
- obserwujemy upośledzony metabolizm węglowodanów - wyższe wartości w teście z 75 g glukozy, w dobowym profilu glikemii (2 godz. po posiłkach); zjawisko to tłumaczymy zaburzeniami biosyntezy glikogenu w wątrobie w hepatocytach uszkodzonych zastojem.
Wyróżniamy dwie postacie (12) wewnątrzwątrobowej cholestazy ciężarnych:
- bez żółtaczki, ze świądem jako dominującym objawem; badania laboratoryjne wykazują podwyższenie wartości parametrów charakterystycznych dla cholestazy; w kolejnych ciążach występuje przeważnie postać żółtaczkowa;
- z żółtaczką, pełnoobjawowa postać, 1-2 tygodnie wcześniej pojawia się świąd skóry; nie obserwuje się bólów brzucha, gorączki, wymiotów, hepatomegalii. Mocz jest ciemny (urobilinogen, sole kwasów żółciowych), stolce są niezupełnie odbarwione; nie ma cech uszkodzenia komórki wątrobowej.
W diagnostyce różnicowej ICP musimy pamiętać o chorobach, które przebiegają z żółtaczką, patologiach wątroby, które zaczynają się lub ulegają zaostrzeniu w czasie ciąży.
Najważniejsze jest różnicowanie z wirusowym zapaleniem wątroby. W WZW, w odróżnieniu od cholestazy ciężarnych występują objawy prodromalne (wzrost temperatury ciała, osłabienie, bóle mięśniowe, wymioty, brak apetytu), wzrasta znacznie poziom bilirubiny - do 20-30 mg% (342-513 mmol/L), podobnie AIAT i AspAt-osiągają wartości rzędu kilku tysięcy U/L; obniża się poziom cholesterolu, wzrastają gammaglobuliny i GGTP. W badaniach stwierdzamy (w 50%) obecność antygenu Hbs, hepato- i splenomegalię. Inaczej niż w ICP - fosfataza zasadowa wzrasta w niewielkim stopniu, świąd pojawia się dopiero po 2 tygodniach choroby.
W ciąży po raz pierwsz mogą pojawić się objawy tzw. żółtaczek wrodzonych - zespoły Dubin-Johnsona i Rotora. Są to genetycznie uwarunkowane (autosomalnie recesywnie) zaburzenia wydzielania bilirubiny z hepatocytu do kanalików żółciowych; szczególne nasilenie żółtaczki obserwujemy u kobiet w ciąży, w trakcie stosowania antykoncepcji hormonalnej (preparaty złożone).
Do innych patologii wątroby w ciąży, przebiegających z żółtaczką należą: ostre ciążowe stłuszczenie wątroby, zespół HELLP, żółtaczka w przebiegu niepowściągliwych wymiotów, niedokrwistości.
Różnicując musimy również pamiętać o możliwości marskości wątroby, kamicy żółciowej, zakażeniach herpes simplex i zoster, cytomegalii, żółtaczce hemolitycznej wrodzonej i nabytej, reakcjach polekowych, zespole Budda-Chiariego (niedrożność żyły wątrobowej).
Za cholestazą wewnątrzwątrobową ciężarnych przemawiają nawroty w kolejnych ciążach i brak zaburzeń czynności wątroby między ciążami (16).
Głównym celem leczenia ICP jest złagodzenie świądu, który jest bardzo uciążliwy dla ciężarnej. Powoduje bezsenność, wzrost pobudliwości nerwowej, przeczosy na skórze i wtórnie - infekcje ropne. Jest to wyłącznie leczenie objawowe matki; w badaniach nie wykazano związku pomiędzy nasileniem objawów cholestazy a stanem urodzonego noworodka.
Głównym preparatem stosowanym w cholestazie w.c. jest cholestyramina; żywica wiążąca aniony kwasów żółciowych w jelitach, przez co hamuje resorpcję zwrotną; pośrednio przyspiesza utlenianie cholesterolu w wątrobie i obniża jego poziom we krwi. Cholestyramina jest niesmaczna, niechętnie akceptowana przez pacjentki; może zaburzać wchłanianie witaminy K (w celu suplementacji podajemy 10 mg wit. K dziennie (7)). Cholestyraminę podajemy 4 razy dziennie po 5 g granulatu. Najlepsze efekty osiągniemy, gdy stężenie kwasów żółciowych jest umiarkowanie podwyższone.
Poza tym świąd łagodzi:
- papka z anestezyną i mentolem (lub tlenek cynku z wodą wapienną),
- uspokajające działanie Diazepamu (np. Relanium),
- Luminal (pobudza estryfikację bilirubiny, indukuje enzymy mikrosomalne wątroby),
- leki przeciwhistaminowe,
- kąpiele w chłodnej wodzie, noszenie luźnej bawełnianej bielizny.
Leczenie ma również na celu poprawienie metabolizmu wątroby. Zalecamy:
- zestawy witamin działające ochronnie na komórkę wątrobową - B1, B2, B6. PP,
- wlewy kroplowe 10% glukozy z wit. C (poprawiają eliminację szkodliwych substancji z krwi),
- leki żółciopędne (Raphacholin, Sylimarol),
- węgiel leczniczy,
- dietę bogatobiałkową, bogatowęglowodanową, zawierającą kwasy tłuszczowe o krótkich łańcuchach,
- leżenie w łóżku (poprawia się przepływ przez wątrobę i łożysko).
Betamimetyki stosujemy do hamowania przedwczesnej czynności skurczowej macicy (ryzyko porodu przedwczesnego w ICP wynosi 12-44%) (7). Niekiedy stosuje się dexametazon - hamuje łożyskową produkcję estrogenów, przez co zmniejsza się uszkodzenie hepatocytu; stosujemy 12 mg przez 7 dni, następnie dawki redukujemy.
Ostatnio prowadzone badania dotyczą stosowania kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) i S-adenosylmetioniny (SAMe).
UDCA - np. biliepar - to naturalny hydrofilny kwas żółciowy, występujący w niewielkiej ilości w ludzkiej żółci, chroniący hepatocyt przed toksycznym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych (poprzez zwiększenie hydrofilności bieguna kwasu żółciowego, ochronne działanie na błonę komórkową hepatocytu); powoduje wzrost pasażu kwasów w jelicie, zmniejsza wchłanianie i wytwarzanie cholesterolu; normalizuje parametry biochemiczne; wydaje się, że w przyszłości będzie on lekiem z wyboru, ale na razie nie został dokładnie przebadany - nieznany jest jego wpływ na płód (kategoria B); preparat stosujemy w dawce 1 g/24 godziny, w trzech dawkach podzielonych, przez 20 dni, wcześniejsze przerwanie leczenia powoduje powrót objawów po 2 tygodniach.
SAMe - bierze udział w procesach metylacji i sulfuracji w hepatocycie, zapobiega uszkodzeniu błony komórkowej, które może być przyczyną wzrostu hydrofobowych kwasów żółciowych; zwiększa rozpuszczalność kwasów żółciowych, zwiększa przepływ żółci, poprawia metabolizm bilirubiny.
Reasumując - UDCA i SAMe odwracają niekorzystny wpływ estrogenów na komórkę wątrobową. Wydaje się, że stosowanie obu preparatów jednocześnie jest bardziej skuteczne (14).
Tak szerokie zainteresowanie problemami cholestazy, związane jest z licznymi powikłaniami w ciąży, występującymi w przebiegu tego schorzenia.
Rokowanie dla matki jest bardzo dobre. Po zakończeniu ciąży ustępuje świąd, wartości badań biochemicznych wracają do normy. Pojedyncze przypadki opisywanej po ciąży pierwotnej marskości żółciowej, dotyczą raczej uaktywnienia się patologii istniejącej już przed ciążą (15).
Ciąża z rozpoznaną ICP, jest ciążą o podwyższonym ryzyku, rokowanie dla płodu jest poważne. Istnieje ok. 2% ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego. Ryzyko urodzenia martwego dziecka zwiększa się wraz z wiekiem ciąży (zbliżanie się do terminu porodu) (8). Mechanizm niekorzystnego wpływu cholestazy nie jest znany. Przypuszcza się, że wysokie stężenia kwasów żółciowych (zwłaszcza cholowego) mają działanie wazokonstrykcyjne na żyły kosmówkowe łożyska, co powoduje spadek przepływu utlenowanej krwi w płycie kosmkowej łożyska i prowadzi do zamartwicy płodu (8). Kwasy żółciowe mogą stymulować perystaltykę jelita i szybszy pasaż smółki; obecność smółki może być przyczyną skurczu żył pępowinowych (7). Te zjawiska mogą tłumaczyć nagłe zgony płodów.
Niezwykle istotne jest dokładne monitorowanie stanu płodu. Niekorzystny wpływ nie jest prawdopodobnie spowodowany niewydolnością łożyska, dzieci mają zwykle prawidłową masę ciała. Niemiarodajne są wyniki badań ultrasonograficznych, profil biofizyczny, pomiary przepływów w tętnicach pępowinowych. Ważniejsza jest obserwacja ruchów płodu i analiza zapisów kardiotokograficznych (ale na tej podstawie nie można prowadzić długoterminowych rokowań co do zagrożenia płodu) (7).
Noworodki mają częściej żółtaczkę.
W ICP nieprawidłowo może przebiegać poród. Częściej obserwujemy przedwczesne odklejenie się prawidłowo usadowionego łożyska. Wysokie stężenia kwasów żółciowych w połączeniu z hiperestrogenizmem, uczulają macicę na działanie okstocyny, występuje gwałtowna, silna czynność skurczowa macicy (tzw. porody uliczne). Noworodki rodzą się w gorszym stanie (niedotlenienie, urazy okołoporodowe).
Częściej zaburzony jest III okres porodu - nieprawidłowe oddzielanie się łożyska, krwotoki z powodu subatonii, zaburzeń hemostazy. Częściej porody kończone są zabiegowo.
Wiele miejsca w piśmiennictwie poświęcono zmianom w popłodzie. Są one widoczne w łożysku makroskopowo (złogi wapnia, zawały, krwiaki, węzły sznura pępowinowego) i mikroskopowo (łożysko przyrośnięte, włóknienie podścieliska, nadmiar pęczków zespólniowych trofoblastu, upośledzenie unaczynienia włośniczkowego kosmków, nadmiar fagocytów obładowanych hemosyderyną). W obrazie USG mamy obraz szybciej starzejącego się łożyska. Zmiany te powodują zmniejszenie powierzchni wymiany między matką a płodem (12).
Podsumowując należy pamiętać, że:
- cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych jest poważnym powikłaniem ciąży, należy wcześniej ukończyć ciążę, gdy tylko płód osiągnie dojrzałość, aby zapobiec zgonom wewnątrzmacicznym,
- w czasie porodu konieczne jest stałe monitorowanie KTG; należy pamiętać o zagrażającej zamartwicy, brać pod uwagę możliwość resuscytacji noworodka.
Ryzyko wystąpienia cholestazy u rodzeństwa i dzieci wynosi 10-15%. W przyszłości należy unikać stosowania złożonych preparatów antykoncepcyjnych (estrogeny z progestagenami) - w 20-50% przypadków mogą wystąpić nawroty choroby (ew. w czasie terapii monitorujemy funkcje wątroby). W momencie pojawienia się świądu należy, natychmiast odstawić hormonalną antykoncepcję.
Koncentrując się na cholestazie ciężarnych, pamiętajmy, że w ciąży prawidłowej, niepowikłanej cholestazą, wraz z czasem trwania ciąży, wzrasta całkowite stężenie kwasów żółciowych we krwi. Spadek poziomu obserwujemy już w pierwszych dniach połogu. Można przypuszczać, że podczas każdej prawidłowej ciąży rozwija się łagodna subkliniczna postać cholestazy wewnątrzwątrobowej ciężarnych (18).
Piśmiennictwo
1. Alsulyman O.M. et al.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175:957-60. 2. Berndt M.: Patologia wątroby w ciąży. Klinika 1996, 3, 5:239-40. 3. Berndt M.: Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych. Nowa Medycyna 1995, 8:30. 4. Czukowska L.: Index Leków Medycyny Praktycznej 1999, 102-3, 302. 5. Fagan E.A.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Timely intervention reduces perinatal mortality. Br. Med. J. 1994, 309:1243-4. 6. Garrey, Govan, Hodge, Callander. Położnictwo Ilustrowane 2000, Libramed: 149-50. 7. Girling J.: Świąd w ciąży: objaw występujący głównie w cholestazie ciężarnych. Current Medical Literature - Ginekologia i Położnictwo 2000, 3:5-11. 8. Gładkowska M.: Cholestaza wewnątrzwątrobowa ciężarnych. Nowa Klinika 1999, 6, 12:1221-2. 9. Haemmarli U.P., Lyss H.J.: Recurent intrahepatic cholestasis of pregnancy. Medicine 1967, 46:299. 10. Jodkowski H., Chojecka B.: Nawracająca żółtaczka w przebiegu ciąży. Pol. Tyg. Lek. 1961, 16:891. 11. Klimek R. (red.): Położnictwo 1988, PZWL 392-8. 12. Liebhart M., Wójcicka J.: Microscopic patterus of placenta in cases of pregnancy complicated by intrahepatic cholestasis (idiopathic jaundie). Pol. Med. J. 1970, 9:1589. 13. Martius G. et al.: Ginekologia i Położnictwo 1997 Urban & Partner: 146. 14. Nicastri P.L. et al.: A randomised placebo - controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1009, 105:1205-7. 15. Orłowski W. (red.): Nauka o chorobach wewnętrznych. T. VI 1992, PZWL: 276-9, 286. 16. Orłowski W. (red.): Nauka o chorobach wewnętrznych. T III 1992, PZWL: 333-4, 265-6. 17. Rioseco A.J. et al.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome. Am J. Obtet. Gynecol 1994, 170:890-5. 18. Smolarczyk R. i wsp.: Kwasy żółciowe w surowicy krwi kobiet w przebiegu prawidłowej ciąży, u położnic oraz u noworodków. Gin. Pol. 1996, 9:443-6. 19. Trauner M. et al.: Molecular pathogenesis of cholestasis. New Engl. J. Med. 1998, 339:1217-27. 20. Wójcicka-Jagodzińska J. i wsp.: Metabolizm glukozy u kobiet chorych na cholestazę ciążową. Symp. Hepatol. Pol. Tow. Epidemiol., Leczenie Chorób Zakażonych 25 IX 1987, Białystok.
Nowa Medycyna 8/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna