Choroba Wilsona a zaburzenia miesiączkowania - opis dwóch przypadków

Choroba Wilsona, zwana inaczej zwyrodnieniem wątrobowo-soczewkowatym, jest wrodzonym zaburzeniem metabolizmu miedzi, dziedziczonym recesywnie genem autosomalnym. Zaburzenie to polega na gromadzeniu się miedzi głównie w komórkach mózgu, wątroby, nerek oraz w rogówce. W warunkach fizjologicznych nadmiar miedzi jest deponowany w lizosomach lub wydalany do żółci, która jest główną drogą eliminacji miedzi z wątroby.

W zależności od objawów klinicznych wyróżnia się następujące postacie choroby:

1. Postać wątrobowo-mózgową, charakteryzującą się objawami neurologicznymi, do upośledzenia sprawności umysłowej włącznie, oraz objawami niewydolności wątroby z żółtaczką, nadciśnieniem wrotnym z żylakami przełyku oraz hipersplenizmem.

2. Postać przypominającą ostre zapalenie wątroby (zwaną inaczej postacią piorunującą), charakteryzującą się szybkim przebiegiem - do zgonu włącznie - oraz głównie objawami niewydolności wątroby.

3. Postać zwaną pseudosclerosis, gdzie występują głównie objawy neurologiczne.

Cechą wspólną dla wyżej wymienionych postaci jest obecność zielonobrunatnej obwódki w rogówce, spowodowanej gromadzeniem się miedzi - tzw. objaw Kaysera-Fleischera.

Każdy przypadek choroby Wilsona powinien być leczony tuż po rozpoznaniu, gdyż nieleczona choroba zawsze jest śmiertelna. Należy zapobiegać gromadzeniu się jonów miedzi w narządach, co zazwyczaj doprowadza do ich niewydolności. Rozpoznanie choroby ustala się na podstawie obniżonego poziomu ceruloplazminy w surowicy krwi (poniżej 0,3 mikromol/l), obecności pierścienia Kaysera-Fleischera wokół rogówki oraz podwyższonego stężenia miedzi w moczu (stężenie prawidłowe wynosi poniżej 50 mikrogramów/100 ml).

Piorunująca postać choroby Wilsona objawia się ostrą niewydolnością wątroby z niską aktywnością fosfatazy zasadowej, wysoką aktywnością transaminaz oraz zawsze hemolizą.

W biopsji wątroby na początku choroby stwierdza się głównie objawy stłuszczenia a dopiero w końcowym stadium choroby można rozpoznać marskość wątroby.

Postać neurologiczna choroby Wilsona objawia się początkowo wahaniami nastroju i trudnością w pisaniu i mówieniu. Dlatego większość chorych kierowana jest do oddziałów neurologicznych, z błędnie rozpoznawanymi zespołami neurologicznymi.

Lekiem z wyboru w leczeniu choroby Wilsona jest D-penicylamina. Leczenie farmakologiczne nie może być przerywane, gdyż przerwa w terapii pogarsza rokowanie i wręcz doprowadzić może do rozwinięcia się postaci piorunującej choroby. Poza tym leczenie poprawia parametry hematologiczne, zmniejsza nasilenie objawów neurologicznych oraz poprawia parametry biochemiczne wydolności wątroby. Nie zapobiega natomiast rozwojowi marskości wątroby. Wówczas jedynie transplantacja wątroby może zwolnić od kontynuowania terapii farmakologicznej. W 2% przypadków choroby Wilsona obserwuje się nietolerancję D-penicylaminy i wówczas należy stosować leczenie alternatywne - lekami chelatującymi (np. trietylenotetramina) lub stosować octan albo siarczan cynku. W czasie ciąży nie należy przerywać terapii farmakologicznej, gdyż nie zaobserwowano poważnych powikłań u matki i płodu podczas stosowania D-penicylaminy w ciąży (Klaus).

U kobiet w chorobą Wilsona zawsze dochodzi do zaburzeń cyklu miesiączkowego. W zależności od wieku, w którym pojawia się choroba, możemy mieć do czynienia albo z pierwotnym albo z wtórnym brakiem miesiączki. W piśmiennictwie światowym niewiele jest doniesień, które w przekonywujący sposób wyjaśniają endokrynologiczne źródło nieprawidłowej czynności jajników.

W niniejszej pracy omówiono dwie pacjentki z chorobą Wilsona, objęte opieką ginekologiczną w I Klinice Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie.

Pacjentka B.A., 38 lat, chorująca od 5 lat na klasyczną postać choroby Wilsona, gdzie dominują objawy neurologiczne: drżenie wyciągniętych rąk, zaburzenia pamięci i zmiany w zapisie EEG. Początkowo pacjenta była hospitalizowana w oddziale ginekologicznym szpitala rejonowego z powodu wodobrzusza. Podejrzewano w związku z tym zaawansowaną chorobę nowotworową wychodzącą z jajników. W wykonanej punkcji jamy brzusznej uzyskano 5300 ml płynu i nie stwierdzono komórek nowotworowych. W tomografii komputerowej stwierdzono cechy marskości wątroby, bez zmian patologicznych w obrębie narządu rodnego. Gastrofiberoskopia wykazała obecność żylaków przełyku III stopnia. W Klinice Chirurgii Ogólnej i Chorób Wątroby AM w Warszawie potwierdzono w badaniach obrazowych (CT, USG), oraz biochemicznych rozpoznanie marskości wątroby z zaawansowanym zespołem objawów nadciśnienia wrotnego (małopłytkowość, splenomegalia, zaburzenia krzepnięcia). Z powodu nawracających masywnych krwotoków z żylaków przełyku, nie poddających się leczeniu obliteracyjnemu chorą zakwalifikowano do wytworzenia wewnątrzwątrobowego shuntu wrotno-systemowego tzw. TIPS-u (transjugular intrahepatic porto-systemic shunt).

W ramach badań kwalifikacyjnych do przeszczepienia wątroby pacjentkę konsultowano ginekologicznie. Nieregularne cykle miesiączkowe występowały początkowo przez okres 6 miesięcy, po czym stwierdzono wtórny brak miesiączki w 35 roku życia.

W badaniu ultrasonograficznym stwierdzono cienkie linijne endometrium oraz małe jajniki zawierające drobne pęcherzyki Graafa.

Zarówno poziom FSH, LH jak i estradiol są dużo poniżej dolnej granicy normy. Poziom testosteronu jest powyżej normy. DHEA-S mieści się w dolnej granicy normy dla wieku.

W chwili obecnej stan ogólny chorej uległ poprawie. Nie występują krwotoki z żylaków przełyku i parametry wydolności wątroby ustabilizowały się w zadowalającym zakresie. Oczekuje na przeszczepienie wątroby w trybie planowym.

23-letnia pacjentka A.R. z krótkim - 6-miesięcznym wywiadem narastającej niewydolności wątroby. W ramach rutynowego procesu kwalifikacyjnego do przeszczepienia wątroby była konsultowana w I Klinice Położnictwa i Ginekologii. W wywiadzie zwracał uwagę fakt nagłego zaniknięcia cyklów miesiączkowych w momencie pojawienia się objawów niewydolności wątroby. Wkrótce potem ponieważ pacjentka wkroczyła w fazę choroby przypominającą ostre zapalenie wątroby (morbus Wilsoni fulminans), z aktywnością transaminaz > 400 j.m., fosfatazy zasadowej 120 j.m., stężeniem bilirubiny 24,4 mg%, wskaźnikiem protrombinowym < 30% a także objawami encefalopatii i śpiączki wątrobowej, podjęto decyzję o pilnych wskazaniach do transplantacji wątroby. Po pierwszym, udanym technicznie zabiegu, w drugim tygodniu ponownie doszło do objawów wewnątrzwątrobowej cholestazy, z narastającym do blisko 30 mg% stężeniem bilirubiny. Przyczyna takich zaburzeń nie była znana. Nie stwierdzono zaburzeń ukrwienia tętniczego i wrotnego przeszczepu. Prawdopodobny, aczkolwiek nie potwierdzony w badaniach histopatologicznych, był proces ostrego odrzucania. Stan ogólny pacjentki w dalszym ciągu był ciężki a parametry niewydolności wątroby narastały. Podjęto w tej sytuacji decyzję o retransplantacji. Po krótkim okresie oczekiwania na narząd, w Klinice Chirurgii Ogólnej i Chorób Wątroby AM w listopadzie 1999 r. wykonano z powodzeniem kolejne przeszczepienie. Po 2 miesiącach po retransplantacji, parametry wydolności wątroby zbliżone były do wartości prawidłowych, a stan ogólny pacjentki uległ zdecydowanej poprawie.

Przed pierwszą operacją zwracał uwagę bardzo niski poziom LH, FSH, estradiolu oraz DHEA-S. Progesteron, testosteron oraz DHEA-S były w granicach normy. W 2 miesiące po drugim przeszczepie wątroby powróciły regularne cykle miesiączkowe. Cztery miesiące po retransplantacji, w obrazie ultrasonograficznym stwierdzono w jednym jajniku pęcherzyk dominujący (18 mm) oraz endometrium szerokości 7 mm.

U kobiet z chorobą Wilsona zawsze pojawiają się zaburzenia cyklu miesiączkowego. W dostępnym piśmiennictwie nie ma jednoznacznych opinii wyjaśniających przyczynę i mechanizm tych zaburzeń. U obu pacjentek w naszym materiale klinicznym, poziom gonadotropin przysadkowych był znacznie obniżony. Poziomy estrogenu również mieściły się poniżej dolnej granicy normy. Zbliżone wyniki podaje Chu na podstawie analizy swojej grupy pacjentek przed i po transplantacji wątroby.

Stres psychiczny oraz zaburzenia stanu odżywienia (ubytek masy ciała > 12%) mogą zaburzać pulsacyjne wydzielanie GnRH i doprowadzić z kolei do zaburzeń metaboliczno-energetycznych. Dalej - uszkadzać generator pulsów GnRH, co w efekcie doprowadza do obniżenia poziomu LH, FSH, estrogenów oraz prolaktyny (2, 6).

Następną przyczyną niskich poziomów LH, FSH oraz E2, mogą być zmiany w systemie krążenia układu wrotnego przysadki, będące wynikiem licznych krwotoków z żylaków przełyku u badanych pacjentek (2).

Stosunkowo wyższy poziom testosteronu u pacjentki przed przeszczepem wątroby może być wynikiem uszkodzenia miąższu wątroby. Konsekwencją jest niski poziom globuliny wiążącej steroidów płciowych (SHBG).

Niski poziom estradiolu może być spowodowany z jednej strony niskim poziomem gonadotropin przysadkowych, a z drugiej strony upośledzeniem zachodzącego w komórkach ziarnistych procesu aromatyzacji androgenów do estrogenów (6, 7). Proces ten pobudzany przez FSH, którego poziom u pacjentek badanych jest niski.

Po przeszczepieniu wątroby prawidłowe cykle miesiączkowe powróciły po 2-6 miesiącach od operacji. Własne obserwacje potwierdzają dane z piśmiennictwa (Chu K.K.).

Prawidłowa czynność osi podwzgórze - przysadka - jajnik jest bezwzględnie konieczna, by zapewnić regularne cykle miesiączkowe u kobiet.