Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » s1/2002 » Nowe trendy w hormonalnej terapii zastępczej – czy więcej znaczy lepiej?

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Tomasz Paszkowski¹, Krzysztof Wojewoda²

Nowe trendy w hormonalnej terapii zastępczej – czy więcej znaczy lepiej?

New trends In hormonal replacement therapy – does more mean better?

¹ z III Katedry i Kliniki Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. nadzw. dr hab. med. Tomasz Paszkowski
² z Oddziału Ginekologiczno-Położniczego SPZOZ w Chełmie
Ordynator Oddziału: lek. med. Krzysztof Wojewoda

Streszczenie
Authors review current literature devoted to the problem of low-estrogen-dose hormonal supplementation in postmenopausal women. The growing body of evidence suggests that the use of low-dose HRT formulations offers favourable risk-benefit ratio and should be considered in many patients.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Ginekologia praktyczna

Położnictwo ćwiczenia

Promocja zdrowia dla studentów studiów licencjackich kierunku pielęgniarstwo i położnictwo

Kiedy w drugiej połowie lat czterdziestych bieżącego stulecia pojawiły się w USA pierwsze preparaty do estrogenowej terapii zastępczej zawierające skoniugowane estrogeny pochodzące z moczu ciężarnych klaczy (CEE), nikt nie przypuszczał, że w ten sposób ustalona zostanie na około 30 lat dawka standardowa estrogenu w terapii zastępczej na poziomie 1,25 mg CEE. Zastosowanie dawek niższych stało się możliwe po opublikowaniu w roku 1975 dowodów na efektywność działania osteoprotekcyjnego dawki 0,6 mg CEE. Prawdziwy początek ery niskich dawek w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) to rok 1990, kiedy to podczas VI Kongresu Menopauzalnego w Bangkoku temat ten był jednym z wiodących. Pojawia się wówczas w literaturze fachowej termin compliance, będący miarą świadomej akceptacji przez pacjentkę terapii. Termin ten jest do dnia dzisiejszego jednym z ważniejszych mierników skuteczności HTZ. Gwałtowny wzrost popularności niskodawkowej HTZ obserwujemy od około 5 lat – literatura przedmiotu przynosi coraz więcej dowodów na zadowalającą skuteczność i lepszą tolerancję hormonalnej terapii zastępczej opartej na niskich dawkach steroidów.

Termin „niskodawkowa HTZ” odnosi się, według współczesnych kryteriów, do schematów hormonosubstytucji zawierających następujące dawki estrogenów:

– 1 mg estradiolu (E₂) doustnie,

– 0,300 mg CEE doustnie,

– 25 ?g E₂ transdermalnie.

Sceptyczne podejście do niskodawkowej HTZ wywodziło się na początku jej „kariery” z wątpliwości, czy dawki estrogenów o połowę niższe od wówczas rutynowo stosowanych będą skuteczne w znoszeniu objawów wypadowych oraz w kardio- i osteoprotekcji. Coraz więcej opublikowanych dowodów klinicznych wskazuje na to, że obawy te były bezpodstawne.

Okazuje się, że HTZ przy użyciu jednego miligrama estradiolu doustnie czy 25 mikrogramów E₂ przezskórnie znacząco poprawia jakość życia pacjentek cierpiących z powodu objawów wypadowych. Uzyskanie tego celu, w większości przypadków, nie wymaga zastosowania dużych dawek estrogenu. Po 2 tygodniach podawania niskoestrogennej tabletki zawierającej 1 mg E₂ uzyskiwano znamienne obniżenie wartości indeksu Kuppermana, która to wartość jest skorelowana z nasileniem objawów wypadowych (20, 25). Po 4 tygodniach terapii niskodawkowej odsetek kobiet, u których znamiennie obniżył się indeks Kuppermana, był ponad dwukrotnie wyższy aniżeli w grupie otrzymującej placebo i, co ciekawe, nie różnił się znamiennie od wartości charakteryzującej grupę otrzymującą dwukrotnie wyższą dawkę estrogenu. Wyniki tych badań wskazują na wysoką skuteczność niskodawkowej HTZ w poprawianiu jakości życia na drodze eliminowania objawów wypadowych.

Objawem niedomogi endokrynnej jajnika o dużym znaczeniu dla pogorszenia jakości życia po menopauzie jest odczuwanie suchości w pochwie. Spowodowana hipoestrogenemią atrofia nabłonka pochwy prowadzi u wielu kobiet do zjawiska dyspareunii powodując znaczny dyskomfort podczas współżycia seksualnego. Istotnym, z punktu widzenia praktycznego, zagadnieniem jest skuteczność niskich dawek egzogennych estrogenów w eliminowaniu tego objawu. Okazuje się, że po 12 tygodniach stosowania doustnej HTZ opartej o dawkę 1 mg mikronizowanego estradiolu objaw suchości w pochwie zgłasza zaledwie 4% pacjentek, podczas gdy przed wdrożeniem kuracji skarżyło się na suchość w pochwie ponad 45% z nich (24). Potwierdzeniem tego spostrzeżenia są wyniki badań cytologicznych – po 6 miesiącach doustnej niskodawkowej HTZ (1 mg E₂/0,5 mg NETA) stwierdza się znamienne, w porównaniu z placebo, zmiany cytoarchitektury nabłonka pochwy objawiające się zniknięciem z obrazu cytologii eksfoliatywnej komórek parabazalnych i kilkukrotnym wzrostem udziału komórek powierzchniowych w rozmazie.

Rośnie liczba i siła dowodowa doniesień wskazujących na skuteczną osteoprotekcję za pomocą niskodawkowej HTZ. Po 2 latach niskodawkowej doustnej HTZ przy użyciu 1 mg E₂ oraz 0,5 mg octanu noretisteronu (NETA) gęstość kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego wzrasta o 5,9% w porównaniu do placebo (25).

Po 2 latach hormonosubstytucji niską dawką estrogenu (1 mg E₂) stwierdzono wzrost BMD w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (o niespełna 6%), biodra (o ponad 4%) oraz dystalnego odcinka kości promieniowej (o 2%) (8). W tym samym okresie u pacjentek otrzymujących placebo stwierdzono spadek gęstości masy kostnej w analogicznych odcinkach szkieletu o odpowiednio 1,2%, 1,0% i 0,6%.

Pomimo stosowania relatywnie wysokich dawek estrogenów w HTZ u pewnej grupy pacjentek nie uzyskuje się poprawy w zakresie BMD – leczenie tych pacjentek, określanych jako non-responders, stanowi duży problem kliniczny. Okazało się, że odsetek pacjentek, u których BMD nie wzrosło po 2 latach HTZ, jest podobny w grupach otrzymujących doustnie 1 mg E₂/0,5 NETA oraz 2 mg E₂/1 mg NETA. A zatem zastosowanie niskiej dawki hormonów nie zwiększa częstości występowania oporności na osteoprotekcyjne działanie estrogenu (33).

Również w zakresie kardioprotekcyjnego działania estrogenosubstytucji, istnieją dowody na skuteczność niskiej dawki hormonów. Samsioe i wsp. (29) stwierdzili indukowanie korzystnych, w kontekście aterogenezy, zmian lipidogramu przez niskoestrogenną doustną HTZ – zaobserwowali spadek cholesterolu całkowitego o ok. 0,6 mmol/l oraz LDL cholesterolu o około 0,5 mmol/l w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo (odpowiednio spadek i wzrost o mniej niż 0,05 mmol/l).

W jednym z najbardziej sceptycznych doniesień naukowych na temat HTZ, jakie opublikowano w ostatnich latach, Barrett-Connor (5) zadaje pytanie: „jeżeli HTZ po menopauzie poprawia jakość życia, to dlaczego 80% kobiet, u których ją wdrażamy, decyduje się ją przerwać w ciągu pierwszych dwóch lat jej trwania?”. W poszukiwaniu odpowiedzi na to pytanie Karakoc i Erenus (16) stwierdzili, że u podłoża decyzji o zaprzestaniu HTZ w olbrzymiej większości leży występowanie objawów ubocznych terapii pod postacią nieprawidłowych krwawień, mastalgii itp. Najczęstszą przyczyną dyskontynuacji HTZ jest wystąpienie nieprawidłowych krwawień z macicy. Z tego powodu rezygnuje z kontynuowania HTZ aż 44,8% pacjentek (16). Szczególnego więc znaczenia nabiera protekcja endometrium i będący jej rezultatem profil krwawień podczas hormonosubstytucji. W ostatnich latach pojawiło się w literaturze światowej szereg doniesień pozytywnie w tym kontekście oceniających niskodawkową HTZ.

Po 15 miesiącach doustnej, złożonej, ciągłej HTZ (zcHTZ), przy użyciu jednego miligrama mikronizowanego estradiolu oraz 0,5 mg NETA, wysokość endometrium wynosiła średnio 4,3 mm, nie różniąc się znamiennie od wartości charakteryzującej pacjentki otrzymujące dwukrotnie wyższą dawkę estrogenu i gestagenu (9).

Kilkakrotnie niższy, niż w populacji ogólnej kobiet pomenopauzalnych, wynoszący zaledwie 0,8%, odsetek hiperplazji endometrium, stwierdzono po 2 latach stosowania niskodawkowej przezskórnej zcHTZ z użyciem plastrów uwalniających na dobę 25 mg E₂ i 0,125 mg NETA (22). Równie znikomą częstość występowania stanów rozrostowych endometrium obserwuje się podczas niskodawkowej zcHTZ podawanej drogą doustną.

Analizując epizody nieprawidłowych krwawień u kobiet w późnej perimenopauzie (od 6 do 11 miesięcy po ostatnim krwawieniu miesiączkowym) von Holst (32) stwierdził ponad dwukrotnie wyższą częstość tych epizodów w przypadku stosowania sekwencyjnej HTZ w porównaniu z niskodawkową ciągłą HTZ (1 mg E₂ + 0,5 mg NETA). Autor tego doniesienia nie jest odosobniony w poglądzie, iż niskodawkowa, ciągła, złożona HTZ jest opcją godną rozważenia nie tylko dla kobiet w senium, ale również dla pacjentek w późnej perimenopauzie, szczególnie tych, dla których przedłużające się, nieregularne lub obfite krwawienia miesiączkowe stanowią istotny element pogorszenia jakości życia.

Jedną z częstszych przyczyn krwawień podczas zcHTZ jest zastosowanie nieoptymalnej, źle dobranej do indywidualnego profilu pacjentki kompozycji hormonów. Szczególnie dużo uwagi poświęca się w tym kontekście progestagenom. Jest to zrozumiałe, jako że jedynym celem stosowania progestagenów w HTZ jest ochrona endometrium, a nieprawidłowe krwawienie jest najczęstszym przejawem niedostatecznej protekcji śluzówki macicy przed działaniem estrogenów. Progestageny zmniejszają liczbę receptorów estrogenowych, zmniejszają syntezę DNA, modyfikują aktywność czynników wzrostu, indukują aktywność 17b dehydrogenazy – w ten sposób zmniejszając onkogenny potencjał estrogenów w odniesieniu do tak wysoce estrogenozależnej tkanki, jaką jest śluzówka macicy (27).

Literatura przedmiotu zawiera szereg doniesień sugerujących lepszą kontrolę krwawień podczas zcHTZ przy użyciu wyższych dawek progestagenu (2, 3, 4). Po trzech miesiącach stosowania terapii ciągłej (0,625 mg CEE + MPA) nie krwawiło 72,4% pacjentek otrzymujących dawkę 5 mg MPA i zaledwie 59,0% tych, które otrzymywały 2,5 mg tego progestagenu. Różnica ta okazała się być wysoce znamienna statystycznie. Co ciekawe, trend ów dotyczył wyłącznie pacjentek, u których od ostatniej miesiączki upłynęło mniej niż 3 lata. Natomiast u kobiet 4 lub więcej lat po menopauzie dawka gestagenu nie wiązała się ze znamiennym obniżeniem ryzyka krwawień podczas zcHTZ (dla dawek 5 i 2,5 mg MPA odsetki kobiet bez krwawień po roku terapii wynosiły w tej grupie odpowiednio 93,8% oraz 89,5%). Autorzy tego doniesienia rekomendują więc stosowanie wyższych dawek gestagenu u pacjentek rozpoczynających zcHTZ, a szczególnie u tych, u których stosunkowo niedawno wystąpiła menopauza. Zbliżone wyniki badań uzyskano rejestrując epizody krwawień podczas niskodawkowej, doustnej zcHTZ (2). Stosowanie dawki 1 mg E₂ + 0,5 mg NETA wiązało się ze znacznie mniejszym ryzykiem krwawień niż zastosowanie przy tej samej dawce estrogenu dawki 0,25 czy 0,1 NETA. Opinia wyrażona w tytule ostatnio opublikowanej pracy Higher progesterone, less bleeding (15) nie zawsze jednak potwierdza się w praktyce. Porównując grupy kobiet stosujących przezskórne systemy uwalniające w systemie ciągłym 50 mcg E₂ i 140, 250 lub 400 mcg NETA/24 h stwierdzono, że najwyższy odsetek pacjentek z amenorrhoea po 3 miesiącach kuracji (50%) dotyczył plastra 50/140, podczas gdy dawki 50/250 i 50/400 wiązały się ze znamiennie niższym procentem pacjentek bez krwawień (26). Transdermalna zcHTZ przy użyciu dawek E₂/NETA odpowiednio 50 i 140 mg wiązała się nie tylko z najniższym odsetkiem krwawień, ale również w grupie tej krwawienia trwały najkrócej (średnio 2,8 dnia/epizod w porównaniu z 3,9 dnia w grupie otrzymującej plaster 50/250) i oceniane były jako najmniej obfite. Wystąpienie histopatologicznych cech hiperplazji endometrium (bez cech atypii) miało miejsce u mniej niż 1% tych pacjentek i epizody te nie wykazywały związku z zastosowaną dawką octanu noretisteronu.

A zatem przy zastosowaniu niskiej dawki estrogenu, możemy pozwolić sobie na użycie odpowiednio zredukowanej dawki progestagenu, uzyskując zadowalającą protekcję endometrium, a jednocześnie zmniejszając zagrożenie objawami niepożądanymi HTZ zależnymi od gestagenów.

Zastosowanie niskich dawek hormonów powoduje, zgodnie z przesłankami teoretycznymi, lepszą tolerancję HTZ. Jednym z najbardziej wiarygodnych, spośród opublikowanych dotychczas dowodów na poparcie tej tezy, jest doniesienie Notelovitza (20). Autor ten porównał wystąpienie jakichkolwiek objawów niepożądanych podczas HTZ przy użyciu doustnych dawek 2 mg i 1 mg E₂ w porównaniu do placebo. Niska dawka estradiolu (1 mg) powodowała, w odróżnieniu do dawki dwukrotnie wyższej, wystąpienie objawów ubocznych z niezamiennie różną częstością aniżeli w grupie otrzymującej placebo.

Jednym z najczęstszych objawów ubocznych HTZ jest bolesne obrzmienie piersi. Użycie niższych dawek estrogenu skutkuje lepszą tolerancją w zakresie tego objawu. Umiarkowana lub znacznego stopnia mastalgia występowała podczas podawania doustnej HTZ w dawce 1 mg E₂/0,5 mg NETA siedmiokrotnie rzadziej niż u pacjentek otrzymujących dwukrotnie wyższą dawkę hormonów (2 mg E₂ + 1 mg NETA) (30). Tak znaczne zmniejszenie częstości występowania mastalgii przy użyciu niskodawkowej HTZ ma szczególne znaczenie w kontekście jakże licznych pacjentek obarczonych kancerofobią. Jak powszechne jest to zjawisko świadczą wyniki badań Instytutu Gallupa, wskazujące, że aż 46% kobiet uznaje raka piersi za najbardziej prawdopodobną przyczynę ich śmierci, podczas gdy umrze z powodu tego nowotworu zaledwie 4%. Racjonalne dowody na poparcie lub odrzucenie tezy o niekorzystnym wpływie HTZ na zapadalność na raka piersi nie ujrzą światła dziennego przed końcem bieżącej dekady, kiedy to planowane jest zakończenie randomizowanych metaanaliz temu problemowi poświęconych (23). Do czasu rozstrzygnięcia tej kwestii należy zaakceptować fakt wpływu kancerofobii na decyzje pacjentki co do wdrożenia i kontynuowania u niej HTZ. Bagatelizowanie tych obaw uniemożliwia uzyskanie korzyści estrogenosubstytucji w perspektywie długoterminowej. W myśl zasady primum non nocere, ordynowanie niskodawkowej HTZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji, zyskuje w tym kontekście specjalne znaczenie.

Trend w kierunku niskodawkowej HTZ nie dotyczy tylko klasycznej formy hormonosubstytucji z użyciem estrogenów. Piśmiennictwo ostatnich lat zawiera również dowody na skuteczność niskodawkowej terapii hormonalnej w jej alternatywnych formach. Okazuje się, że Tibolon w dawce 1,25 mg (połowa dawki zarejestrowanej na naszym rynku) po 24 miesiącach stosowania powoduje korzystne zmiany osteoprotekcyjne, nieznamiennie różne od obserwowanych przy użyciu dawki 2,5 mg (28).

Nowoczesna strategia niskodawkowej HTZ nie dotyczy tylko obniżania dawek dotychczas stosowanych preparatów. W strategii tej mieści się również dążenie do uzyskania celu terapeutycznego przy minimalnie skutecznej ekspozycji tkankowej na steroidy podawane zupełnie nową drogą. Badania ostatnich lat sugerują, że cele hormonalnej terapii zastępczej można osiągnąć na drodze zupełnie innego mechanizmu farmakokinetycznego aniżeli dotychczas opisywany. Dotyczy to drogi donosowej podawania estradiolu i tzw. pulsacyjnej estrogenosubstytucji. Dane opublikowane w ostatnich latach wskazują na to, że nasza wiedza na temat farmakokinetyki estrogenów nie jest kompletna (1, 8). Pomimo olbrzymiego postępu medycyny menopauzalnej w ostatnich dwóch dekadach, nie zostało ustalone optymalne stężenie estrogenów dla osiągnięcia dwóch podstawowych celów HTZ tj. zniesienia objawów wypadowych oraz zapobiegania metabolicznym konsekwencjom menopauzy (1). Co więcej, teoria w myśl której dla osiągnięcia obu tych celów konieczne jest utrzymywanie stałego, względnie wysokiego poziomu ekspozycji tkanek na estradiol i estron poddawana jest coraz częściej krytyce (8). Poważne znaczenie dla praktyki może mieć zweryfikowanie naszej wiedzy na temat dynamiki molekularnych interakcji estradiolu z jego komórkowym systemem receptorowo-adaptorowym. Continuum zjawisk od aktywacji receptora estrogenowego aż po uczynnienie systemu transkrypcyjnego i ekspresji genu jest według kryteriów biologii komórki procesem powolnym a do jego zainicjowania wydaje się wystarczająca pulsacyjna ekspozycja na 17-b estradiol, w rezultacie której uzyskuje się wielokrotnie wyższą biodostępność tego steriodu aniżeli przy użyciu równoważnej dawki doustnej (8). Odpowiedź na indukcję receptora estrogenowego wydaje się bowiem zależeć od całkowitej ekspozycji tkanek na hormon bardziej aniżeli od relatywnie stałych, subsauracyjnych stężeń estradiolu. Donosowe podanie E₂ przy użyciu zmetylowanej b-cyklodekstryny jako nośnika, powoduje przy pojedynczej dawce dobowej 300 ?g maksymalne stężenie E₂ w surowicy ponad 10-krotnie wyższe aniżeli po podaniu drogą doustną (2 mg) lub przezskórną (50 mg/24 h) (11). W odróżnieniu jednak do podania przezskórnego i doustnego, stężenie estradiolu po aplikacji donosowej osiąga szczyt już po 0,17-0,5 godziny by gwałtownie spaść do poziomu sprzed podania po ok. 8 godzinach. W rezultacie takiego profilu farmakodynamicznego poziom całkowitej ekspozycji układowej na estradiol po jego aplikacji donosowej jest nieznamienie różny od tego, jaki charakteryzuje podanie doustne i przezskórne wymienionych wyżej dawek E₂. Średni stosunek E₁/E₂ jest w przebiegu donosowej terapii pulsacyjnej 4-krotnie niższy w porównaniu z podawaniem doustnym 2 mg E₂ zaś zbliżony do tego jaki uzyskuje się za pomocą systemu przez-skórnego aplikującego 50 mg/24 h (14). Zmienność międzyosobnicza wykładników profilu farmakodynamicznego jest zamiennie mniejsza przy donosowym podawaniu estradiolu w porównaniu z drogą doustną i przezskórną (31). Czy zatem HTZ z pulsacyjnym profilem dawkowania estradiolu może stanowić alternatywę dla obecnie stosowanych schematów hormonalnej terapii zastępczej? Doniesienia kliniczne na ten temat opublikowane dotychczas wydają się na to wskazywać. Terapia donosowa za pomocą jednorazowej dawki dobowej 300 mg skutkuje poprawą jakości życia w stopniu zbliżonym do kuracji doustnej i przezskórnej przy użyciu równoważnych dawek (12, 19, 21, 31). Ponadto stwierdzono, że pulsacyjna estrogenosubstytucja prowadzi do normalizacji markerów obrotu kostnego po 3 miesiącach jej stosowania (14). Mattson i wsp. (19) zaobserwowali, że zmiany w zakresie parametrów lipidogramu po stosowaniu pulsacyjnej ETZ są kierunkowo i ilościowo zbliżone do tych jakie obserwuje się w trakcie doustnego podawania mikronizowanego estradiolu, przy czym donosowe podawanie E₂ nie powoduje w porównaniu z podawaniem doustnym wzrostu poziomu trójglicerydów. Tolerancja pulsacyjnej HTZ wydaje się być w świetle wstępnych analiz dobra. W porównaniu z terapią doustną i przezskórną, sekwencyjna HTZ z donosową drogą podawania estradiolu wiązała się ze znamiennie mniejszą częstością występowania nieprawidłowych krwawień z macicy oraz mastalgii (12, 18). Wydaje się zatem, iż nowy schemat HTZ oparty na pulsacyjnej estrogenoterapii drogą donosową, jest zachęcającą opcją wnoszącą nowe możliwości do medycyny menopauzalnej.

Wszystko wskazuje na to, że w ramach tendencji do obniżania dawek estrogenu w HTZ nie zostało powiedziane ostatnie słowo. Pojawiają się w ostatnim czasie doniesienia rekomendujące podawanie tzw. ultraniskich dawek hormonów, szczególnie kobietom w senium.

Jednym z najbardziej wyraźnych współczesnych trendów demograficznych jest wzrastanie liczebności kobiet starszych. Szacuje się, że w roku 2050 kobiety po 65 roku życia stanowić będą 24,4% populacji. Współczesna medycyna menopauzalna musi być przygotowana do spełnienia wielu oczekiwań tej wymagającej i wzrastającej liczbowo rzeszy kobiet. W literaturze przedmiotu ostatnich lat pojawia się coraz częściej pytanie: czy jest miejsce na klasyczną estrogenowo-progestagenową HTZ po 65 rż.? Wydaje się, że gradacja celów hormonosubstytucji w senium kształtuje się inaczej aniżeli w perimenopauzie i wygląda następująco:

– zahamowanie ubytku masy kostnej i obniżenie ryzyka złamań,

– działanie kardioprotekcyjne,

– poprawa funkcji kognitywnych,

– zmniejszenie ryzyka/opóźnienie wystąpienia choroby Alzheimera.

Według Leveille i wsp. (17) najliczniejsza grupa kobiet po 65 roku życia otrzymujących HTZ to pacjentki po histerektomii. Natomiast najczęstszą motywacją pacjentek do podjęcia HTZ po 65 rż. jest „ochrona kości i serca”.

Istnieją dowody na skuteczną osteo-, kardio- i cerebroprotekcję u kobiet w senium stosujących nisko- lub ultraniskodawkową HTZ.

Niskodawkowa złożona HTZ (1 mg E₂) powoduje u kobiet po 65 rż. spadek markerów obrotu kostnego, zahamowanie ubytku masy kostnej i w konsekwencji zmniejszenie ryzyka złamań (25).

Okazuje się jednak, że efekt ten można uzyskać przy użyciu czterokrotnie niższej dawki estrogenu. Dawka doustna w wysokości 0,25 mg E₂ podawana kobietom powyżej 65 rż. redukuje markery obrotu kostnego w stopniu nieznamiennie różnym od dawki 0,5 i 1 mg E₂. Z kolei, dawka przezskórna 0,0125 mg stosowana u kobiet po 65 rż. pozwala na utrzymanie niskiego poziomu estrogenemii w zakresie 5-10 pg/ml, skutkując jednakże znamiennym wzrostem BMD (13).

Należy pamiętać, że u kobiet w senium mamy do czynienia z typem II osteoporozy (tzw. starczej), w patogenezie której kluczową rolę odgrywa zmieniony metabolizm wapnia. A zatem, jeśli zdecydujemy się na ultraniskodawkową estrogenoterapię u tych kobiet, należy zawsze kojarzyć ją z suplementacją wapnia i podawaniem aktywnych metabolitów witaminy D.

Po 9 miesiącach niskodawkowej HTZ wdrożonej u kobiet po 75 roku życia zaobserwowano: spadek LDL o średnio -18,2 mg/dL oraz wzrost HDL o średnio 8,1 mg/Dl. Zmiany te były znamienne statystycznie (6).

Carlson i wsp. (7) badając 2073 kobiety po 65 rż., stwierdzili po 3 latach HTZ znamiennie większą kompetencję funkcji kognitywnych w porównaniu z rówieśniczkami nie otrzymującymi terapii hormonalnej.

Według Regana i wsp. (26), 23% kobiet, u których wdrożono HTZ po 65 rż., przerywa ją w ciągu pierwszych 3 miesięcy. Najczęstsze powody dyskontynuacji to wystąpienie objawów ubocznych takich jak: bolesne obrzmienie piersi, wzdęcia czy plamienia. W tym kontekście szczególnego znaczenia nabiera użycie minimalnej, skutecznej dawki estrogenu. Użycie ultraniskiej dawki (1/4 mg E₂) u kobiet w senium skutkuje profilem tolerancji (mastalgia, plamienia) porównywalnym z placebo, a znamiennie lepszym niż w dawce 1 mg E₂ (25).

Skoro więc stosowanie ultraniskich dawek estrogenów w senium jest skuteczne i daje dobry profil tolerancji – niezwykle interesująco przedstawia się pytanie o zasadność stosowania progestagenów jako dodatku do tak znikomych dawek estrogenu. W literaturze przedmiotu można znaleźć dwie opinie na ten temat. Binder i wsp. rekomendują stosowanie przy ultraniskich dawkach estrogenów 13-dniowych wstawek z 5 mg MPA/dz. co trzy miesiące (6). Z kolei Prestwood i wsp. (25) uważają, że przy ultraniskiej dawce E₂ na poziomie 12,5 ?g/24 h przezskórnie, nie ma w ogóle konieczności podawania progestagenów dla protekcji endometrium.

Podsumowując dostępne piśmiennictwo poświęcone niskodawkowej HTZ uzasadnione jest stwierdzenie iż użycie niskich dawek estrogenów wiąże się z rzadszym występowaniem objawów ubocznych, zapewnia efektywną osteo- i kardioprotekcję oraz pozwala na skuteczną ochronę endometrium przy użyciu mniejszych dawek gestagenów.

Wydaje się, że określenie „więcej znaczy lepiej” nie znajduje uzasadnienia w odniesieniu do nowoczesnej hormonalnej terapii zastępczej.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Ciąża zagadnieniem biomedycznym i psychopedagogicznym

Aktywna mama

Promocja zdrowia dla studentów studiów licencjackich kierunku pielęgniarstwo i położnictwo

Piśmiennictwo

1. Ansbacher R.: The pharmacokinetics and efficacy of different estrogenes are not equivalent. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 184:255-63. 2. Archer D.F. et al.: Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1994; 83:686-692. 3. Archer D.F., Pickar J.H.: Hormone replacement therapy: effect of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding. Obstet Gynecol 2000; 96(6):899. 4. Archer D.F. et al.: Uterine bleeding in postmenopausal women on continuous therapy with estradiol and norethindrone acetate. Obstet Gynecol 1999;323-329. 5. Barrett-Conor E.: Evidence-based menopausal health: what´s new. 4^th International Symposium "Women´s Health and Menopause – new Strategies; improved quality of life”. Washington DC, May 19-23, 2001. Abstract Book: 29. 6. Binder E.F. et al.: Effects of hormone replacement therapy on serum lipids in elderly women. A randomized, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 2001; 134:754-60. 7. Carlson M.C. et al.: Hormone replacement therapy and reduced cognitive decline in older women: the Cache County Study. Neurology 2001; 57:2210-6. 8. Carlstedt-Duke J.: Cellular estrogen activity: implications for pulsed estrogen therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S7-S13. 9. Chantler I.W., Davie M.W.: Low dose continuous hormone replacement therapy: early and late postmenopausal effect on endometrium. J. Ultrasound. Med. 2000; 19: 33-8. 10. Delmas P.D. et al.: A combination of low doses of 17 beta-estradiol and norethisterone acetate prevents bone loss and normalizes bone turnover in postmenopausal women. Osteoporosis Int. 2000;11:177-87. 11. Devissaguet J.P. et al.: Pulsed estrogen therapy: pharmacokinetics of intranasal 17-beta-estradiol (S21400) in postmenopausal women and comparison with oral and transdermal formulations. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet 1999, 24:265-71. 12. Dören M. et al.:Therapeutic value and long-term safety of pulsed estrogen therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S23-S30. 13. Ettinger B.: Ultralow-dose estrogens: is this the future? Climacteric 2002; 5 (supl.1):16. 14. Garnero P. et al.: Effects of intranasal 17-beta-estradiol on bone turnover and serum insulin-like growth factor in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 2390-7. 15. Higher progesterone, less bleeding. Health News 1999; 5(13):5. 16. Karakoc B., Erenus M.: Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5:102-6. 17. Leveille S.G. et al.: Older women and hormone replacement therapy: factors influencing late life initiation. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45:1496-500. 18. Lopes P. et al.: Aerodiol versus the transdermal route: perspectives for patient preference. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1):S31-S39. 19. Mattsson L.A. et al.: Clinical equivalence of intranasal and oral 17-beta-estradiol for postmenopausal symptoms. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 182:54-52. 20. Notelovitz M.: Optymalna dawka hormonów w ciągłej terapii estrogenowo-gestagenowej dla łagodzenia objawów menopauzy. Zeszyty Novo Nordisk 1998; 12:17-21. 21. Panay N. et al.: Dose-ranging studies of a novel intranasal estrogen replacement therapy. Maturitas 2001, 38 (suppl. 1): S15-S22. 22. Paszkowski T.: Krwawienia z macicy podczas złożonej, ciągłej, hormonalnej terapii zastępczej – próba oceny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postępowania. Przegląd Menopauzalny 2002; 3: 26-32. 23. Paszkowski T., Paszkowska B.: Hormonalna terapia zastępcza po leczeniu operacyjnym raków estrogenozależnych. Medycyna Ogólna 2000; 6:325-331. 24. Pertyński T., Sobczuk A.: Niskie dawki estrogenów – postęp w HTZ? W: Menopauza (p. red. T. Pertyński) Wydawnictwo ADI, Łódź 2000; 11-20. 25. Prestwood K.M. et al.: The effect of low dose micronized 17b-estradiol on bone turnover, sex hormone levels and side effects in older women: a randomized, double blind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:4462-9. 26. Regan M.M. et al.: Why do older women discontinue hormone replacement therapy. J. Womens Health Gend. Based Med. 2001; 10:343. Rhone-Poulenc-Rorer. Final Study Report – Estradiol/Norethisterone Transdermal Delivery System (RPR106552D). USA 1996. Data on file – Novartis. 27. Reid R.L.: Progestins in hormone replacement therapy: impact on endometrial and breast cancer. J. Soc. Obstet Gynecol. Can. 2000; 22(9):677. 28. Roux C. et al.: Randomized, double-masked, 2-year comparison of tibolone with 17beta-estradiol and noretindrone acetete in preventing postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 2002; 13:241-8. 29. Samsioe G. et al.: NAMS, Toronto 1998. Abstract book. 30. Stadberg E. et al.: 17 beta-estradiol and norethisterone acetate in low doses as continuous combined hormone replecement therapy. Maturitas 1996; 23:31-9. 31. Studd J. et al.: Efficacy and acceptability of intranasal 17b-oestradiol for menopasal symptoms: randomised dose-response study. Lancet 1999; 353:1574-8. 32. von Holst T.: Is sequential HRT still the standard for perimenopausal women? International Symposium „New Trends in the Treatment of the Menopause” 1 Sept. 2001, Monte Carlo. Abstracts: 4. 33. Wimalawansa S.J.: A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphonate. Am. J. Med. 1998; 104:219-26.

Nowa Medycyna s1/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru s1/2002:

- reklama -