Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 1/2002
FARMAKOTERAPIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Jeżeli metody niefarmakologiczne leczenia nadciśnienia tętniczego, stosowane odpowiednio starannie oraz przez właściwy okres, nie powodują dostatecznego obniżenia ciśnienia krwi lub jeżeli uzasadnia to stopień zaawansowania nadciśnienia, konieczne jest leczenie farmakologiczne. Leczenie nadciśnienia ma na celu obniżenie ciśnienia do wartości prawidłowych lub najniższych, które są tolerowane przez pacjenta, przywrócenie prawidłowej struktury serca oraz naczyń krwionośnych, korekcję czynników ryzyka choroby wieńcowej oraz korzystny wpływ na choroby współistniejące.
Podstawową zasadą doboru leku hipotensyjnego jest indywidualizacja terapii. Farmakoterapię nadciśnienia łagodnego oraz umiarkowanego należy rozpoczynać od możliwie najmniejszych dawek leku hipotensyjnego. W monoterapii nadciśnienia tętniczego do leków pierwszego rzutu należy zaliczyć następujące grupy:
  • leki moczopędne,
  • leki wpływające na układ współczulny,
  • antagoniści wapnia,
  • inhibitory konwertazy angiotensyny,
  • antagoniści receptorów angiotensyny AT1.
  • Obecnie zaleca się preparaty o długim okresie działania, łagodnie obniżające ciśnienie w ciągu całej doby oraz zapobiegające wzrostowi ciśnienia krwi w godzinach porannych. W wypadkach nieskuteczności monoterapii zaleca się stosowanie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem leków o różnych mechanizmach działania hipotensyjnego.
    13.1. Leki moczopędne
    Leki moczopędne uważane są za bardzo wartościową grupę preparatów hipotensyjnych. Wśród nich wyróżniamy: tiazydy, związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, diuretyki pętli Henlego oraz diuretyki oszczędzające potas. Najstarsze są diuretyki tiazydowe (19).
    W 1957 r. po raz pierwszy ukazały się wstępne wyniki, opublikowane przez Freisa, wykazujące skuteczność hipotensyjną chlorotiazydu. W dwa lata później na rynku pojawił się hydrochlorotiazyd, który od przeszło 40 lat zajmuje mocną pozycję w terapii nadciśnienia. Na tę mocną pozycję składają się, udokumentowane przez dziesięciolecia stosowania, skuteczność, dobra tolerancja oraz niski koszt leczenia.
    W 1963 r. w Veteran Administration Hospital w USA przeprowadzono program badawczy leczenia nadciśnienia, w którym oceniano skuteczność działania hydrochlorotiazydu w porównaniu z placebo. Program ten wykazał znamienną skuteczność hipotensyjną hydrochlorotiazydu.
    Działanie hipotensyjne diuretyków tiazydowych odbywa się poprzez zahamowanie transportu sodu i chloru w początkowym odcinku kanalika dystalnego nefronu, gdzie w warunkach fizjologicznych zwrotnemu wchłanianiu ulega 5-8% przefiltrowanego sodu. Ten mechanizm działania dotyczy początkowego okresu terapii diuretykami tiazydowymi. W pierwszych tygodniach leczenia dochodzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego, równocześnie zmniejsza się objętość minutowa serca. Podczas długotrwałego leczenia diuretykami tiazydowymi objętość osocza powraca do stanu początkowego, ale następuje obniżenie oporu obwodowego.
    Reakcja hipotensyjna na diuretyki tiazydowe poszczególnych chorych jest zróżnicowana. Dobrą reakcję hipotensyjną wykazują pacjenci z niską aktywnością reninową osocza. Natomiast pacjenci z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron słabiej reagują na diuretyki tiazydowe. Ten fakt tłumaczy, że połączenie diuretyku tiazydowego oraz inhibitora enzymu konwertującego może wyraźnie zwiększyć skuteczność terapii hipotensyjnej.
    Zbliżone budową chemiczną do diuretyków tiazydowych są związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, do których należą: chlortalidon (hygroton) oraz indapamid (tertensif). Cząsteczka metyloindolowa zawarta w indapamidzie zapewnia dodatkowe (poza diuretycznymi) działanie w postaci zmniejszenia reaktywności naczyń oraz oporu obwodowego. Do zalet indapamidu SR należy ponadto neutralność metaboliczna oraz zredukowanie dawki substancji aktywnej, zapewniające optymalizację skuteczności, a zarazem minimalizację działań niepożądanych. Indapamid w tabletkach o powolnym uwalnianiu (tertensif SR) charakteryzuje ponadto dobrze udokumentowany wpływ na odwracanie nadciśnieniowej przebudowy układu krążenia (19).
    Następną grupą leków moczopędnych są diuretyki pętli Henlego; spośród tej grupy najczęściej stosowany jest furosemid. Mechanizm działania tej grupy leków polega na hamowaniu systemu transportowego dla sodu, potasu oraz chloru w ramieniu wstępującym pętli Henlego, gdzie zwrotnemu wchłanianiu (w warunkach fizjologicznych) ulega 35-45% przefiltrowanego sodu. Powoduje to, że efekt działania diuretyków pętli Henlego jest szybszy oraz silniejszy niż tiazydów. Z uwagi na powyższe właściwości są one szczególnie wskazane u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą niewydolnością nerek.
    Leki oszczędzające potas wywierają działanie w kanaliku dystalnym. Triamteren oraz amiloryd są bezpośrednimi inhibitorami wydzielania potasu, natomiast spironolakton działa jako antagonista aldosteronu poprzez wiązanie się z receptorem dla minerolokortikoidów w cytoplazmie komórek cewki dalszej i zbiorczej.
    Leki moczopędne mogą być stosowane w nadciśnieniu łagodnym, umiarkowanym oraz w skojarzeniu z innymi preparatami w nadciśnieniu ciężkim. W lżejszych postaciach nadciśnienia zalecane jest rozpoczynanie leczenia od małych dawek diuretyków tiazydowych. W Polsce dostępny jest hydrochlorotiazyd w tabletkach po 12,5 mg oraz po 25 mg. Są to dawki wystarczające w początkowym okresie leczenia. Niektórzy sugerują, że korzystne jest również podawanie hydrochlorotiazydu w dawce 6,25 mg/dobę w połączeniu z innym lekiem hipotensyjnym. Program SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Programm) przeprowadzony w 1991 r. wykazał, że chlortalidon w dawce 12,5 mg obniżył skutecznie ciśnienie krwi u blisko 50% badanych. Warto podkreślić, że pełny efekt hipotensyjny małych dawek diuretyków może wystąpić dopiero po ok. 4 tygodniach leczenia. Niezbędne jest zatem poinformowanie pacjenta o konieczności zachowania cierpliwości w oczekiwaniu na efekty zaleconego leczenia. Rozmowa taka jest bardzo ważnym elementem opieki nad przewlekle chorym na nadciśnienie, większość bowiem pacjentów oczekuje szybkich i spektakularnych efektów obniżenia ciśnienia krwi. Zaletą małych dawek diuretyków jest mniejsze zagrożenie wystąpieniem objawów niepożądanych.
    Czas działania hipotensyjnego leków moczopędnych trwa dłużej niż czas działania diuretycznego. Warto poinformować pacjentów o tym fakcie, ponieważ chorzy zwykle utożsamiają te dwa różniące się między sobą efekty.
    Najdłuższe działanie hipotensyjne wykazuje chlortalidon. W wypadku tego preparatu działanie wynosi 24-72 godziny. Błędne jest zatem zalecenie zażywania codziennie tak długo działającego hipotensyjnie leku! Należy pamiętać, że jeżeli decydujemy się na rozpoczęcie leczenia chlortalidonem, to powinien on być podawany nie częściej niż co 2-3 dni. Również długie działanie hipotensyjne wywiera indapamid, trwa ono 24 godziny. Zatem lek może być podawany raz na dobę. Działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu trwa 12-18 godzin. Optymalne jest więc podanie leku 2 razy na dobę. Natomiast jeżeli decydujemy się na leczenie skojarzone, to warto zalecić rano podanie hydrochlorotiazydu, a w godzinach wczesnych wieczornych inhibitora enzymu konwertującego. Tak skojarzone leczenie pozwoli uniknąć (zwłaszcza w początkowym okresie terapii) wzmożonej diurezy w ciągu nocy. Niekiedy jednak pacjenci, zwłaszcza aktywni zawodowo, sami decydują o zażyciu leku moczopędnego w godzinach przebywania w domu. Zmiana ta chroni ich przed zrozumiałymi kłopotami wynikającymi ze wzmożonej diurezy.
    Najkrótszy czas działania hipotensyjnego ma furosemid; działanie to trwa 4-6 godzin. W grupie diuretyków oszczędzających potas najdłuższe działanie hipotensyjne wywiera amiloryd, wynosi ono 24 godziny. Działanie hipotensyjne spironolaktonu trwa 8-12 godzin, triamterenu zaś 12 godzin.
    Podsumowanie danych o stosowanych dawkach i czasie działania hipotensyjnego najczęściej używanych w naszym kraju diuretyków przedstawiono w tabeli 10.
    Tabela 10. Leki moczopędne (wg 19, zmodyfikowane).
    LekDawka dzienna mgCzas działania hipotensyjnego godziny
    Hydrochlorotiazyd12,5-50,012-18
    Chlortalidon12,5-50,024-72
    Indapamid SR1,524-32
    Furosemid *20-404-6
    Amiloryd5-1024
    Spironolakton25-1008-12
    Triamteren50...10012
    * W niewydolności nerek dawki większe.
    Niekiedy pacjenci wykazują oporność na zalecone leczenie moczopędne. Może to być spowodowane nadmierną podażą sodu w diecie. Warto pamiętać, że diuretyki tiazydowe są nieskuteczne u chorych z niewydolnością nerek, u których kreatynina jest wyższa niż 2,5 mg% lub klirens kreatyniny jest poniżej 30 ml/min.
    Pokarm może zaburzać wchłanianie diuretyków, dlatego powinny być one zażywane o stałych porach dnia, ale nie podczas posiłków. Warto również pamiętać, że dość powszechnie zażywane przez pacjentów niesterydowe leki przeciwzapalne osłabiają efekt hipotensyjny leków moczopędnych.
    Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych podczas stosowania diuretyków należy hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperurykemia. Inne, rzadziej spotykane objawy to zaburzenia metabolizmu wapnia, hiperlipidemia, upośledzona tolerancja glukozy, hiponatremia oraz zaburzenia potencji u mężczyzn.
    Do bardzo rzadkich objawów ubocznych należą alergiczne rumienie skóry, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, obniżenie libido, złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.
    Częstość występowania przedstawionych objawów w dużej mierze zależy od stosowanych dawek leków moczopędnych. Uważa się, że im dłuższe działanie wykazuje diuretyk, tym większe są możliwości wystąpienia objawów ubocznych.
    W próbie klinicznej Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFiT) hipokaliemię obserwowano trzykrotnie częściej przy stosowaniu chlortalidonu niż przy stosowaniu hydrochlorotiazydu.
    Stopień nasilenia hipokaliemii zależy od dawki leku moczopędnego. Obniżenie stężenia potasu poniżej 3,5 mEq/l obserwuje się u około 20% leczonych większymi dawkami i u 5-10% leczonych 12,5-25 mg hydrochlorotiazydu.
    Należy więc przy rozpoczynaniu leczenia diuretykami zalecić pacjentowi odpowiednio dobraną dawkę suplementu potasu. Niekiedy pacjenci próbują zastąpić suplement potasu spożywaniem owoców i warzyw. W naszym kraju spożycie owoców i warzyw jest bardzo niskie. Tak więc porcje uważane przez pacjentów za zwiększone należy uznać za zaledwie pokrywające zapotrzebowanie dzienne wg zaleconych norm spożycia u osób nie stosujących leczenia diuretycznego.
    Przy przewlekłym leczeniu tiazydami suplement potasu powinien wynosić 40 mmol dziennie. Jeżeli pacjent jest leczony tiazydami w połączeniu z inhibitorami enzymu konwertującego lub blokerami receptorów angiotensyny II, suplementacja potasem może nie być konieczna. Jednak niezbędna jest okresowa kontrola stężenia potasu we krwi. Niewielkie i umiarkowane niedobory potasu w czasie leczenia diuretykami zwykle nie powodują dolegliwości klinicznych, a obniżone stężenie potasu we krwi jest wykrywane w czasie rutynowych badań kontrolnych.
    Niedobór potasu w przebiegu leczenia diuretykami przebiegający z dolegliwościami klinicznymi zwykle jest równoznaczny z dużym obniżeniem ogólnoustrojowych zasobów tego jonu.
    Do wczesnych objawów klinicznych hipokaliemii należą: łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, poliuria, niekiedy zaburzenia rytmu serca. Poglądy na temat zaburzeń rytmu serca i nagłych zgonów w przebiegu hipokaliemii wywołanej leczeniem diuretykami bywały w przeszłości sprzeczne. W przeglądach klinicznych i próbach randomizowanych przeważa pogląd, że ryzyko nagłego zgonu u takich chorych jest większe, niekiedy nawet dwukrotnie. Ryzyko nagłego zgonu jest również podwyższone u pacjentów z przerostem lewej komory, który per se jest czynnikiem ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca.
    Warto wreszcie wspomnieć o tym, iż hipokaliemia może podnosić ciśnienie krwi. Również mała zawartość potasu w diecie sprzyja podwyższonemu ciśnieniu krwi. Normalizacja stężenia potasu we krwi dietą lub suplementacją sprzyja normalizacji ciśnienia.
    Rzadziej spotykanym niedoborem jonowym jest hipomagnezemia. Kliniczne objawy hipomagnezemii to: osłabienie, nudności, wzmożona pobudliwość nerwowa, zaburzenia rytmu serca. Objawy te występują zwykle w następstwie stosowania dużych dawek diuretyków. Postępowanie polega na doustnym uzupełnieniu niedoborów magnezu.
    Również rzadko spotykane są zaburzenia gospodarki wapniowej. Polegają one na niewielkim wzroście stężenia wapnia w surowicy krwi (o 0,1-0,2 mg%), co jest następstwem zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia w nerkach w czasie leczenia tiazydami.
    Częściej natomiast spotykane są zaburzenia dotyczące kwasu moczowego. U około 30% chorych z nadciśnieniem tętniczym (często z towarzyszącą nadwagą) spotykamy niewielkie podwyższenia stężenia kwasu moczowego. Częstość ta może ulec zwiększeniu w czasie leczenia tiazydami, jednakże rzadko powoduje to napady dny moczowej. Fakt ten wymownie ilustrują dane z Hypertension Detection and Follow-Up Program, w którym stwierdzono 15 napadów dny moczowej w ciągu 5-letniej obserwacji u 3693 badanych.
    Problemem rzadziej dyskutowanym w literaturze jest wpływ tiazydów na gospodarkę lipidową i węglowodanową. Metaanaliza badań klinicznych opublikowanych od 1966 do 1993 r. wykazała, że hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg/dobę (lub inny diuretyk w dawce równoważnej) powoduje statystycznie znamienne podwyższenie stężenia lipidów we krwi. Efekt ten może być zmniejszony, gdy chorzy przestrzegają diety oraz prowadzą właściwą aktywność fizyczną.
    Mechanizm działania tiazydów na gospodarkę lipidową nie jest wyjaśniony.
    W odniesieniu do gospodarki węglowodanowej w przebiegu leczenia tiazydami obserwuje się oporność na insulinę, upośledzenie tolerancji glukozy oraz utrudnienie kontroli cukrzycy. Objawy te występują częściej, gdy stosowane są duże dawki diuretyków. Ważnych dowodów dostarczyła retrospektywna analiza przeprowadzona przez Warran i wsp. w 1991 r., która wykazała istotny wzrost śmiertelności wśród chorych na cukrzycę leczonych dużymi dawkami tiazydów. Z uwagi na powyższe dane u chorych na cukrzycę stosowanie diuretyków powinno być bardzo ostrożne, a dawki małe.
    Stosowanie diuretyków, częściej niż innych leków hipotensyjnych, może przyczyniać się do zaburzeń potencji u mężczyzn. Częstość zaburzeń potencji w dużych randomizowanych badaniach oceniano na 22,6% u mężczyzn leczonych tiazydem w porównaniu do 10,1% otrzymujących placebo i 13,2% leczonych propranololem. Zaburzenia potencji mogą wystąpić również w przebiegu leczenia spironolaktonem. Innym objawem niepożądanym w przebiegu leczenia spironolaktonem u męż- czyzn jest ginekomastia oraz bolesność piersi u kobiet. Objawy te ustępują po odstawieniu leków. Konieczne jest poinformowanie pacjentów o przemijającym charakterze wymienionych objawów ubocznych, ponieważ towarzyszy im zwykle wysoki poziom lęku.
    Należy pamiętać o tym, iż diuretyki są przeciwwskazane u kobiet w ciąży, zwłaszcza w jej początkowym okresie. Powodują zmniejszenie ilości wód płodowych, co niekorzystnie wpływa na rozwój płodu. Diuretyki nie powinny ponadto być stosowane u osób z udokumentowanym w oznaczeniach laboratoryjnych niskim lub granicznym stężeniem potasu we krwi, u osób tych bowiem szczególnie łatwo rozwija się hipokaliemia. Łatwe i szybkie wystąpienie hipokaliemii w przebiegu leczenia tiazydami lub diuretykami pętlowymi może nasuwać podejrzenie wczesnych stadiów hiperaldosteronizmu pierwotnego. Taka sytuacja kliniczna powinna prowadzić do rozważenia potrzeby przeprowadzenia diagnostyki w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego. Warto jeszcze raz dokładnie zebrać wywiad, zwracając uwagę na takie pozornie „nic nie znaczące” dolegliwości, jak łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, mrowienie i drętwienie kończyn oraz zasadowy odczyn w badaniu ogólnym moczu.
    Podsumowując należy stwierdzić, że leki moczopędne stanowią nie tylko trwały standard terapii hipotensyjnej, ale również klasyczny lek porównawczy w próbach klinicznych.
    13.2. Leki wpływające na układ współczulny
    Układ współczulny odgrywa bardzo ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi. Wywiera działanie poprzez katecholaminy: noradrenalinę oraz adrenalinę. Noradrenalina wytwarzana jest na zakończeniach włókien adrenergicznych, natomiast adrenalina – w rdzeniu nadnerczy. Katecholaminy działają poprzez receptory adrenergiczne znajdujące się w błonach komórkowych. Receptory adrenergiczne dzielą się na dwa typy: alfa i beta. Recetory alfa dzielą się na receptory alfa 1 oraz receptory alfa 2. Receptory beta dzielą się na beta 1 oraz beta 2. Rozmieszczenie poszczególnych podtypów w narządach wewnętrznych jest zróżnicowane. Leki hipotensyjne działające poprzez receptory adrenergiczne mogą wywierać na receptor działanie hamujące (antagoniści) lub pobudzające (agoniści). Leki hipotensyjne wpływające na układ współczulny są bardzo zróżnicowane pod względem mechanizmu działania.
    Ze względu na miejsce i mechanizm działania leków wpływających na czynność układu współczulnego wyróżnia się (19) następujące grupy:
  • inhibitory obwodowego neuronu adrenergicznego,
  • agoniści ośrodkowych receptorów alfa oraz leki blokujące receptory imidazolowe,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu beta,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa i beta.
  • 13.2.1. Inhibitory obwodowego neuronu adrenergicznego
    Do leków z tej grupy należą pochodne Rauwolfia serpentina, guanetydyna, betanidyna, debryzochina oraz siarczan guanadrelu. Leki z grupy inhibitorów obwodowego neuronu adrenergicznego są obecnie stosunkowo rzadko stosowane w terapii hipotensyjnej z uwagi na objawy uboczne takie jak depresja, hipotonia ortostatyczna, zaostrzenie choroby wrzodowej czy obrzęk śluzówki nosa.
    Pochodne Rauwolfia serpentina. Do najstarszych przedstawicieli leków wpływających na układ współczulny należą pochodne Rauwolfia serpentina. W czasach nowożytnych za odkrywcę Rauwolfii uważa się lekarza i botanika niemieckiego dr. Leonarda Rauwolfa, który w 1558 r. zwrócił uwagę na właściwości lecznicze tej rośliny. Było to jednak ponowne odkrycie, opis bowiem Rauwolfia serpentina znajduje się w staroindyjskim spisie ziół leczniczych. Autor owego spisu ziół, Czaraka Samhita, uważany jest za jednego z najwybitniejszych przedstawicieli medycyny indyjskiej z okresu I wieku naszej ery. Był to lek zalecany na bóle głowy. Być może jego użytkownicy cierpieli na nadciśnienie tętnicze? Mówiono, że jest to lek ludzi smutnych. Może chorzy ci cierpieli na depresję, objaw uboczny często spotykany podczas leczenia preparatami z grupy pochodnych Rauwolfia serpentina?
    Mechanizm działania leków z tej grupy polega na blokowaniu transportu noradrenaliny do ziarnistości magazynujących, w wyniku czego zmniejsza się ilość neuroprzekaźnika dostępnego w razie pobudzenia nerwów adrenergicznych. W wyniku wymienionego działania blokującego następuje obniżenie napięcia układu współczulnego, które prowadzi do obniżenia oporu obwodowego. Następuje również obniżenie stężenia katecholamin w mózgu oraz sercu.
    Leki pochodne Rauwolfia serpentina, wprowadzone do lecznictwa w latach czterdziestych i pięćdziesiątych, przez wiele lat stanowiły podstawę farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Do najczęściej stosowanych preparatów należały: raupasil, retiazyd, brinerdin, normatens oraz raudiazin. Działanie hipotensyjne tych preparatów jest bardziej wyrażone, gdy są one stosowane w połączeniu z diuretykiem tiazydowym. Przy stosowaniu większych dawek leków z grupy Rauwolfia serpentina mogą się pojawić takie objawy uboczne, jak obrzęk błony śluzowej nosa, depresja, zwiększone wydzielanie soków żołądkowych prowadzące do nasilenia dolegliwości wrzodowych.
    Guanetydyna. Mechanizm działania guanetydyny polega na wypieraniu noradrenaliny z ziarnistości magazynujących w pozazwojowych neuronach adrenergicznych. Zmniejszenie ilości uwalnianej noradrenaliny prowadzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego oraz obniżenia oporu obwodowego.
    Obecnie guanetydyna i inne leki o zbliżonej budowie chemicznej, jak batanidyna, debryzochina, siarczan guanadrelu nie są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego z uwagi na często występujące i znacznie nasilone objawy uboczne. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych należy znaczna hipotonia ortostatyczna, w stopniu mogącym nawet upośledzać krążenie mózgowe oraz wieńcowe.
    13.2.2. Agoniści ośrodkowych receptorów alfa oraz leki blokujące receptory imidazolowe
    Agoniści ośrodkowych receptorów alfa wywierają wielokierunkowe działanie, które wyraża się obniżeniem aktywności układu sympatycznego, zmniejszeniem oporu obwodowego, zmniejszeniem aktywności reninowej osocza oraz zmniejszeniem reaktywności baroreceptorów na obniżenie ciśnienia krwi.
    Metyldopa. Początkowo uważano, że lek ten działa jako „fałszywy” przekaźnik pobudzenia nerwowego, zastępując noradrenalinę na zakończeniach nerwowych. Obecnie uważa się, że metyldopa działa poprzez aktywację receptorów alfa 2-adrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym przez metylonoradrenalinę i metyloadrenalinę.
    Metyldopa może być stosowana w dawkach 500-750 mg na dobę. Maksymalne działanie występuje po około 4 godzinach po podaniu doustnym. Z uwagi na wywoływanie retencji wody oraz sodu zalecane jest stosowanie metyldopy w skojarzeniu z lekami moczopędnymi. Należy pamiętać, że metyldopa może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczenia katecholamin wydalanych z moczem. Jeżeli planowane jest określenie dobowego oznaczenia metoksykatecholamin lub katecholamin, należy odstawić metyldopę na 2 tygodnie przed terminem oznaczenia. Metyldopa, wg danych zawartych w VI Raporcie JNC, jest lekiem, który może być stosowany u kobiet w ciąży.
    Klonidyna i guanfacyna. Inny mechanizm wpływu na układ współczulny wykazują leki hipotensyjne działające poprzez stymulację receptorów alfa 2 w centralnym układzie nerwowym. Do leków tej grupy należą klonidyna oraz guanfacyna. Klonidyna oprócz wpływu na receptory alfa 2 działa również na receptory imidazolowe w centralnym układzie nerwowym.
    Klonidyna stosowana jest w dawkach 0,075-0,150 mg na dobę. Z uwagi na retencję wody oraz sodu zalecane jest kojarzenie klonidyny z lekiem moczopędnym. Najczęściej spotykanym objawem ubocznym w przebiegu leczenia klonidyną jest suchość w jamie ustanej oraz zwyżki ciśnienia krwi po nagłym odstawieniu leku. Z tego względu, jeżeli zachodzi potrzeba odstawienia klonidyny, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
    Podobny mechanizm działania wykazuje guanfacyna, której skuteczność szacuje się na 50-60% w monoterapii nadciśnienia tętniczego łagodnego i umiarkowanego. Podczas leczenia guanfacyną objawy uboczne występują rzadziej niż w wypadku stosowania klonidyny. Guanfacyna w mniejszym stopniu powoduje zatrzymanie sodu i wody w organizmie, a po odstawieniu leku rzadziej dochodzi do zwyżek ciśnienia krwi.
    W latach dziewięćdziesiątych stwierdzono istnienie receptorów imidazolowych w przednio-bocznej części rdzenia przedłużonego, które odgrywają ważną rolę w neurogennej regulacji układu krążenia. Nowoczesne pochodne imidazolowe, do których należy rimenidyna oraz moksonidyna, wykazują większe powinowactwo do receptorów imidazolowych niż do ośrodkowych receptorów alfa-2. Ze względu na ten fakt, objawy uboczne takie jak suchość w ustach czy senność występują zdecydowanie rzadziej niż po klinidynie.
    Rilmenidyna (Tenaxum) jest preparatem dobrze wchłaniającym się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie osiąga we krwi po 1,5-2 godzinach. Dawka dobowa wynosi zwykle 1 mg.
    Moksonidyna również dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie osiąga po około godzinie. Dawka dobowa wynosi 0,2-0,4 mg.
    13.2.3. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa
    Leki działające na receptory adrenergiczne typu alfa mogą wywierać wpływ na receptory centralne lub receptory obwodowe. Leki działające na receptory obwodowe dzielą się na leki nieselektywne (działające na receptory alfa 1 i alfa 2) oraz leki działające selektywnie na receptory alfa 1. Do leków nieselektywnych należą fenoksybenzamina oraz fentolamina. Do leków działających selektywnie na receptory alfa 1 należą prazosyna, doksazosyna, terazosyna oraz trimazosyna. Działanie hipotensyjne następuje wskutek obniżenia oporu obwodowego. Fentolamina oraz fenoksybenzamina nie są stosowane w długotrwałej kontroli ciśnienia krwi z powodu powodowania odruchowej tachykardii oraz retencji sodu i wody. Preparaty te znajdują zastosowanie w leczeniu guza chromochłonnego.
    Prazosyna. Pierwszym selektywnym alfa 1 blokerem adrenergicznym, który znalazł zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest prazosyna. Prazosyna szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie po około 2 godzinach. Ulega metabolizmowi w wątrobie, wydalana jest z żółcią i stolcem. W leczeniu prazosyną konieczne jest pamiętanie o tzw. efekcie pierwszej dawki, polegającym na wystąpieniu hipotonii ortostatycznej. Za powstanie tego efektu odpowiedzialne jest prawdopodobnie rozszerzenie nie tylko tętniczek, ale i łożyska żylnego. Z tego względu zaleca się, aby pierwsza dawka prazosyny wynosiła 0,5 mg i była zażywana przed spoczynkiem nocnym, w celu zachowania pozycji leżącej i uniknięcia hipotonii ortostatycznej. Należy poinformować chorego o konieczności pozostawania w pozycji leżącej przez kilka godzin. W razie dobrej tolerancji stosuje się powolne zwiększanie dawki prazosyny o 0,5 mg co kilka dni. Przeciętne dawki wynoszą 2-12 mg na dobę. Podkreślany jest neutralny wpływ prazosyny na profil lipidowy. Preparat ten znajduje zastosowanie u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz współistniejącym łagodnym przerostem gruczołu krokowego. Oprócz „efektu pierwszej dawki” do objawów niepożądanych podczas leczenia prazosyną należą: bóle i zawroty głowy, uczucie senności, osłabienie oraz bicie serca.
    Ponieważ obecnie są dostępne preparaty długo działające, prazosyna jest stosunkowo rzadko stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
    Doksazosyna. Lekiem nowszej generacji jest doksazosyna, która budową chemiczną jest zbliżona do prazosyny. Lek może być podawany raz na dobę, bo czas jego działania wynosi 18-36 godzin. Maksimum działania występuje po 6 godzinach od podania leku. Stosowane dawki dobowe wahają się w granicach 1-16 mg.
    Terazosyna. Kolejnym preparatem z grupy leków blokujących receptory alfa 1-adrenergiczne jest terazosyna. Czas działania leku wynosi około 18 godzin. Maksimum działania występuje po 1-2 godzinach od podania leku. Dawka dobowa waha się od 1 do 20 mg. Lek może być podawany raz lub dwa razy dziennie.
    Trymazosyna. Trymazosyna, kolejny preparat z grupy leków blokujących receptory adrenergiczne, ma czas działania 3-6 godzin. Dawki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego wynoszą od 100 do 900 mg dziennie. Lek jest podawany 2-3 razy na dobę. Urapidyl i ketanseryna. Lekami, które były stosowane w przeszłości są urapidyl oraz ketanseryna. Warto nadmienić, że ketanseryna została wycofana z leczenia w USA z powodu wykazania jej działania arytmogennego.
    13.2.4. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu beta
    Leki działające na receptory adrenergiczne od ponad 35 lat są trwale obecne pośród leków hipotensyjnych. Podwaliny teoretyczne stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne stworzył R. P. Ahlquist w 1948 roku, wyodrębniając dwa typy receptorów alfa i beta. Receptory adrenergiczne beta dzielą się na dwa podtypy: beta 1 oraz beta 2. Leki, które blokują oba podtypy receptorów beta 1 oraz beta 2 określane są mianem nieselektywnych. Natomiast preparaty wykazujące wybiórcze powinowactwo do receptorów beta 1 są określane mianem kardioselektywnych, ponieważ receptory te są zgromadzone głównie w sercu. Rozpuszczalność w tłuszczach leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta wpływa na szybkość przemiany leku w wątrobie oraz przenikanie bariery krew-mózg. Leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach są wydalane głównie w postaci niezmienionej, działają przez to dłużej oraz słabiej przenikają barierę krew-mózg.
    Niektóre z preparatów, poza zdolnością blokowania receptora adrenergicznego typu beta, wykazują równoczesną zdolność do pobudzania receptora. Zdolność do pobudzania receptora jest zwykle o wiele słabsza niż do blokowania, która dominuje w mechanizmie działania. Leki, które wykazują jednoczesną zdolność do blokowania i niewielkiego pobudzania receptora określane są jako antagoniści receptora adrenergicznego z zachowaną wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (ISA – intrinsic sympathomimetic activity). W ocenie działania leku blokującego receptor adrenergiczny znaczenie ma jego zdolność do selektywnego powinowactwa do podtypu receptora, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna oraz rozpuszczalność w tłuszczach. Podział leków blokujących receptory adrenergiczne w zależności od ich właściwości przedstawiono w tabeli 11 (wg 19).
    Tabela 11. Klasyfikacja leków blokujących receptory adrenergiczne.
    Nieselektywne Selektywne Blokujące również receptory alfa 
    ISA (-)ISA (+)ISA (-)ISA (+)
    PropranololPindololAtenololAcebutololLabetalol
    NadololKarteololEsmololCeriprololBucyndolol
    TymololPenbutololMetoprolol Karwedylol
    SotalolAlprenololBisoprolol  
    TertalololOksprenololBetaksolol  
      Bewantolol  
    Mechanizm działania hipotensyjnego leków blokujących receptory adrenergiczne beta jest złożony. Leki te powodują zmniejszenie pojemności minutowej serca, zmniejszenie uwalniania reniny oraz prawdopodobnie zmniejszenie oporu obwodowego. Zmniejszenie pojemności minutowej serca następuje w następstwie zablokowania receptorów beta1 w mięśniu sercowym, co powoduje zmniejszenie częstości serca oraz zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego. Pojemność minutowa serca obniża się zwykle o 15-20% w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. Wpływ leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta na pojemność minutową serca oraz opór obwodowy jest zmienny w zależności od czasu stosowania leków. Objętość minutowa serca zmniejsza się zwykle dość szybko na początku leczenia i pozostaje zmniejszona podczas przewlekłego leczenia. Natomiast wpływ na opór obwodowy jest zależny od długości stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta. W przewlekłym stosowaniu opór obwodowy może powrócić do wartości prawidłowych. Obniżający wpływ na wydzielanie reniny powoduje, że leki blokujące receptory adrenergiczne beta są szczególnie skuteczne u osób z wysoką aktywnością reninową osocza.
    Zastosowanie leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta w leczeniu nadciśnienia tętniczego było i jest przedmiotem wielu doniesień oraz dużych prób klinicznych. Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Jest to grupa leków zalecana u osób z nadciśnieniem tętniczym skojarzonym z chorobą wieńcową, nadczynnością tarczycy oraz wysokim poziomem stresu w życiu codziennym. Mniejszą skuteczność leczenia beta-blokery wykazują u osób mających niską aktywność reninową osocza. Amerykańskie doniesienia wskazują również na mniejszą podatność pacjentów rasy czarnej na leczenie hipotensyjne za pomocą beta-blokerów. Co do skuteczności beta-blokerów u osób w podeszłym wieku, zdania są podzielone.
    Panuje zgodność poglądów na temat skuteczności beta-blokerów u osób z nadciśnieniem tętniczym przebiegającym z niepokojami. Norman M. Kaplan (19) tak pisze o tym wskazaniu: Objawy somatyczne niepokoju – drżenia mięśniowe, nadmierne pocenie się, tachykardia – mogą być zmniejszone przez zastosowanie beta-blokerów, jak to wykazano u przeżywających tremę przed występami muzyków, aktorów, chirurgów, kierowców samochodów wyścigowych oraz osób cierpiących na fobie i napady paniki (Fogari i wsp. 1992).
    Ulegając sugestii N. M. Kaplana zaleciłam swego czasu pewnemu muzykowi z Opery Kameralnej beta-bloker na czas największego stresu, jakim w ocenie pacjenta była premiera. Zaleciłam też holterowskie badanie ciśnienia krwi, aby uzyskać obiektywne potwierdzenie nauki mistrza. Oczekiwałam na wizytę pacjenta i wynik badania holterowskiego w wielkiej emocji. Muzyk wkroczył do mojego gabinetu ze słowami, że najgorzej było w czasie pauz. Poprosiłam o wyjaśnienie. Otóż całkowicie zapomniałam o tym, że pompowaniu mankietu do pomiaru ciśnienia towarzyszy pewien hałas, który był całkiem wyraźny gdy w partyturze były pauzy. Rozbieżność życia z partyturą tak zestresowała muzyka, że ciśnienie było wyższe niż przed kuracją.
    Inną okolicznością, w której beta-blokery są korzystne jest tachykardia u osób z objawami abstynencji po odstawieniu alkoholu.
    Objawy niepożądane w czasie leczenia beta-blokerami wynikają na ogół z faktu, że mechanizm ich działania jest następstwem zablokowania receptorów beta1 i beta2. Kardioselektywne beta-blokery blokujące receptor beta dają na ogół mniej objawów ubocznych, niż beta-blokery nieselektywne. Jednym z przykro znoszonych objawów ubocznych spotykanych w przebiegu leczenia beta-blokerami nieselektywnymi są koszmarne sny. Pacjenci bardzo rzadko tę dolegliwość kojarzą z leczeniem, dlatego warto aktywnie pytać o sen w czasie leczenia tą grupą leków. Wystąpienie koszmarnych snów i ich względnie stała obecność stanowi moim zdaniem wskazanie do odstawienia leku. Inne objawy niepożądane ze strony centralnego układu nerwowego w przebiegu leczenia beta-blokerami to bezsenność oraz obniżenie nastroju, a u osób leczonych z powodu depresji nawet może wystąpić nawrót choroby. Taka okoliczność również powinna spowodować odstawienie beta-blokeru.
    Wiele uwagi w literaturze poświęcono wpływowi beta-blokerów na gospodarkę węglowodanową i lipidową.
    U chorych na cukrzycę stosowanie beta-blokerów może prowadzić do trudności w rozpoznaniu stanów hipoglikemicznych. Reakcja na hipoglikemię zależy od adrenaliny (zwłaszcza u pacjentów leczonych insuliną), której działanie zostaje zablokowane w wyniku wpływu na receptory beta. Sytuacja taka opóźnia normalizację stężenia glukozy we krwi, a jedynym objawem hipoglikemii może być tylko pocenie się. Tak więc u osób ze skłonnością do hipoglikemii powinniśmy unikać leczenia beta-blokerami. U chorych leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi podanie beta-blokerów, zwłaszcza w skojarzeniu z diuretykami tiazydowymi, może spowodować hiperglikemię.
    Beta-blokery mogą również wywierać negatywny wpływ na gospodarkę lipidową. Beta-blokery nieselektywne mogą zwiększać stężenie trójglicerydów oraz zmniejszać stężenie frakcji HDL. Działania te są mniej wyraźne po zastosowaniu beta-blokerów kardioselektywnych.
    Jak powszechnie wiadomo, beta-blokery są przeciwwskazane u chorych z astmą oskrzelową. Należy również unikać stosowania beta-blokerów, zwłaszcza nieselektywnych, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ataku astmy oskrzelowej po zastosowaniu tymololu podanego dospojówkowo w związku z leczeniem jaskry.
    Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą zmniejszać zdolność do wykonywania wysiłków fizycznych: pacjenci odczuwają zmęczenie oraz mają wrażenie, że wykonanie wysiłku przekracza ich możliwości. Sugeruje się, że za te objawy odpowiedzialne są ośrodkowe mechanizmy działania.
    Znanym działaniem ubocznym jest możliwość wystąpienia zaburzeń potencji w czasie leczenia beta-blokerami. Objaw ten może wystąpić u kilkunastu procent leczonych mężczyzn.
    Beta-blokery mogą wywierać również negatywne skutki w sferze życia seksualnego kobiet (obniżenie libido, trudności w uzyskaniu orgazmu), jednakże problem ten jest niezwykle rzadko zgłaszany przez pacjentki. Również literatura fachowa o tych zagadnieniach jest bardzo ograniczona.
    Gdy w trakcie przewlekłego leczenia beta-blokerami, zwłaszcza w dużych dawkach, zachodzi potrzeba ich odstawienia, należy przez kilka dni zmniejszać dawkę.
    Wzmożona aktywność układu współczulnego, jaka pojawia się po nagłym odstawieniu beta-blokera, może być odpowiedzialna za nasilenie dolegliwości dławicowych, a zdaniem niektórych autorów może wystąpić nawet nagły zgon.
    Odrębnego omówienia wymagają najnowsze beta-blokery trzeciej generacji. W Polsce dostępne są bisoprolol oraz nebiwolol.
    Bisoprolol jest lekiem o wysokim stopniu selektywności, nie ma (w dawkach terapeutycznych) wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani klinicznie znaczących właściwości stabilizujących błonę komórkową. Wykazuje 11-krotnie większe powinowactwo z receptorem beta1 niż z beta2. Bisoprolol nie wykazuje wpływu na cholesterol całkowity, frakcję LDL oraz trójglicerydy. Wpływ na frakcję HDL jest zmienny – w początkowym okresie kuracji obserwuje się obniżenie stężenia, natomiast po ok. 3 miesiącach leczenia obserwuje się powrót do wartości wyjściowych. Również wpływ bisoprololu na gospodarkę węglowodanową nie wykazuje cech negatywnych. Dawki stosowane w leczeniu nadciśnienia wynoszą 5-20 mg, zaleca się rozpoczynanie leczenia od 2,5-5 mg na dobę i w razie potrzeby powolne zwiększenie dawki. Korzystne skojarzenie powstaje w wyniku połączenia bisoprololu w dawce 5 mg (jedna dawka rano) z hydrochlorotiazydem w dawce 6,25 mg.
    Podobnie jak wszystkie inne beta-blokery bisoprolol jest przeciwwskazany u osób z bradykardią, blokiem przedsionkowo-komorowym II° i III°, hipotonią. Względnym przeciwwskazaniem jest astma oskrzelowa, objawy bronchospastyczne oraz zaburzenia krążenia obwodowego.
    Nebiwolol jest beta-blokerem szczególnym przede wszystkim ze względu na najwyższą beta1 selektywność spośród wszystkich beta-blokerów. Dane ilustrujące tę cechę przedstawiono w tabeli 12.
    Tabela 12. Kardioselektywność beta-blokerów mierzona stosunkiem b1/b2 w izolowanym prawym przedsionku serca i/lub tchawicy świnki morskiej (wg Van de Watera 1988 oraz Jassensa 1994, 1996).
    Beta-blokerWspółczynnik b1/b2*
    Propranolol1,9
    Celiprolol4,8
    Atenolol15,0
    Metoprolol25,0
    Bisoprolol26,0
    Nebivolol293,0
    * Im wyższa wartość, tym większa kardioselektywność.
    Drugą cechą wyróżniającą nebivolol jest działanie naczyniorozszerzające spowodowane uwalnianiem tlenku azotu w komórkach śródbłonka naczyń. Działaniu naczyniorozszerzającemu nie towarzyszy hipotonia ortostatyczna, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania tego leku. Najczęściej stosowane dawki wynoszą 2,5-5,0 mg na dobę (10).
    Ponieważ dysfunkcja śródbłonka jest jednym z najważniejszych elementów składowych patogenezy chorób układu sercowo-naczyniowego, można sądzić, że leki działające poprzez śródbłonkowy mechanizm relaksacyjny stanowią obiecującą perspektywę nie tylko w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale również choroby niedokrwiennej serca oraz miażdżycy.
    13.2.5. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa i beta
    Labetalol. Preparat ten działa, blokując receptory adrenergiczne alfa 1 oraz receptory adrenergiczne beta 1 i beta 2. Działanie hipotensyjne labetalolu jest związane z obniżeniem oporu obwodowego. Dawki dobowe wynoszą 200 do 1200 mg. Labetalol dobrze rozpuszcza się w tłuszczach. Wykazuje słabą zdolność do pobudzania receptorów adrenergicznych beta 2 (wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna). Labetalol może być stosowany w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym.
    Karwedilol. Preparat ten działa, blokując receptory adrenergiczne alfa oraz beta, jest pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Wskazania do leczenia karwedilolem to nadciśnienie tętnicze pierwotne łagodne i umiarkowane, choroba niedokrwienna serca oraz niewydolność krążenia II i III okresu. Dawka początkowa w leczeniu nadciśnienia tętniczego wynosi 12,5 mg, może ona być po około 2 tygodniach zwiększona do 25 mg. Nie zaleca się przekraczania dawki 50 mg w leczeniu nadciśnienia tętniczego. W leczeniu choroby niedokrwiennej serca dawki są zbliżone. Natomiast w leczeniu niewydolności krążenia zalecane są o wiele mniejsze dawki karwedilolu. Początkowa, zalecana dawka w leczeniu niewydolności krążenia wynosi 3,125 mg. Karwedilol jest dostępny w tabletkach po 6,25 mg, po 12,5 mg oraz po 25,0 mg. W okresie ustalania dawki karwedilolu zalecana jest staranna kontrola lekarska chorego.
    Dostępne w Polsce preparaty karwediololu to: Coryol tabletki po 12,5 mg i 25 mg (Krka), Dilatrend tabletki po 6,25 mg, po 12,5 mg i po 25,0 mg (Roche) oraz Vivacor tabletki po 6,25 mg, po 12,5 mg i po 25,0 mg (Anfarm).
    13.3. Antagoniści wapnia
    Ze względu na budowę chemiczną oraz wpływ na układ krążenia, antagoniści wapnia dzielą się na trzy grupy. Do pierwszej grupy należą pochodne benzotiazepin (diltiazem). Druga grupa to pochodne fenyloalkyloamin (verapamil). Do grupy trzeciej należą pochodne dihydropirydyny. Grupa dihydropirydyn jest dość zróżnicowana, obejmuje bowiem starsze, krótko działające preparaty, jak nifedypina, oraz nowsze, o przedłużonym działaniu: amlodypina, felodypina, nitrendypina, isradypina, lacydypina oraz wiele innych, rzadziej u nas stosowanych.
    Mechanizm działania leków z grupy antagonistów wapnia polega na hamowaniu napływu wapnia przez kanały wapniowe błony komórkowej, w następstwie czego dochodzi do zmniejszenia oporu obwodowego oraz rozszerzenia naczyń krwionośnych. Wpływ poszczególnych antagonistów wapnia na układ krążenia jest zróżnicowany, przede wszystkim w zakresie selektywnego działania na naczynia krwionośne. Do leków o wysokim powinowactwie oraz wybiórczym działaniu wobec naczyń zalicza się amlodypinę, felodypinę, nisoldypinę.
    Leki z grupy antagonistów wapnia mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Uważa się, że grupa ta jest szczególnie skuteczna u osób starszych oraz u osób rasy czarnej. Objawy niepożądane najczęściej spotykane podczas leczenia antagonistami wapnia są następujące: zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, obrzęki w okolicy kostek, uczucie bicia serca, nudności, zaparcia. Skuteczność działania hipotensyjnego oceniana jest na 70-85% w monoterapii nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego.
    Bezpieczeństwo leczenia antagonistami wapnia było przedmiotem dużych badań klinicznych, licznych publikacji oraz gorących polemik. Szczególnie wnikliwe debaty dotyczyły krótko działających antagonistów wapnia. Dyskusję na ten temat zapoczątkowała publikacja C. D. Furberga i wsp. (11). Publikacja ta oraz wiele innych przez nią zainspirowanych spowodowały, że częstość stosowania antagonistów wapnia wyraźnie zmalała w ostatnich pięciu latach. Warto zaznaczyć, że wprawdzie w żadnej z publikacji komentujących działania niepożądane krótko działających preparatów nifedypiny nie ustalono zależności przyczynowej, ale wielu lekarzy obecnie odstępuje od stosowania leków tej grupy. Sądzę, że pożyteczne będzie przytoczenie stanowiska Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, które zostało wyrażone w oficjalnym dokumencie pod tytułem „Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym”. Stanowisko to jest następujące: „Obecnie zarówno w doraźnym, jak i przewlekłym leczeniu nadciśnienia nie zaleca się stosowania antagonistów wapnia o szybkim i krótkim działaniu, zwłaszcza krótko działającej nifedypiny, co wynika z ich niekorzystnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy (gwałtowny, nieprzewidywalny spadek ciśnienia z równoczesną aktywacją układu sympatycznego) mogące prowadzić do zawału serca czy udaru mózgu. Powszechne zastosowanie znajdują natomiast leki o powolnym i długim działaniu dostępne pod postacią odpowiednio zmodyfikowanych preparatów tradycyjnych bądź nowych leków o długim okresie półtrwania. Skuteczność i bezpieczeństwo tych leków zostały ostatnio potwierdzone w dużych, wieloośrodkowych programach badawczych”. (44).
    Zalecane przeciętne dobowe dawki oraz częstotliwość podawania w ciągu doby, zawarte w cytowanym dokumencie, przedstawiono w tabeli 13 (wg 19).
    Tabela 13. Dawkowanie wybranych antagonistów wapnia.
    LekPrzeciętna dawka dobowa mgCzęstotliwość podawania w ciągu doby
    Amlodypina5-101
    Felodypina5-201
    Isradypina5-102
    Lacydypina4-61
    Nitrendypina10-401-2
    Diltiazem120-3601-2
    Werapamil120-4801-2
    Przy ustalaniu dawki leku hipotensyjnego z grupy antagonistów wapnia należy pamiętać o możliwości interakcji z innymi lekami. Dotyczy to przede wszystkim digoksyny, której stężenie pod wpływem verapamilu może wzrosnąć nawet dwukrotnie. Dlatego w praktyce ambulatoryjnej, gdy możliwość kontrolnych badań pacjenta jest ograniczona, należy raczej zrezygnować z takiego łączenia leków. Również nie zaleca się łączenia antagonistów wapnia i statyn. Leki te mają wspólną drogę metabolizmu, co może spowodować niepożądany wzrost stężenia we krwi zarówno statyn, jak i antagonistów wapnia. Należy również zalecić chorym, aby przyjmując leki z grupy antagonistów wapnia rezygnowali ze spożywania większych ilości soku grejpfrutowego (lub świeżych owoców). Nieprzestrzeganie tego zalecenia może spowodować nawet kilkakrotny wzrost stężenia leku z grupy antagonistów wapnia, grożący znacznym spadkiem ciśnienia krwi.
    Duże znaczenie dla pogłębienia wiedzy o bezpieczeństwie, skuteczności oraz odległych korzyściach wynikających ze stosowania antagonistów wapnia w nadciśnieniu tętniczym miało kilka dużych prób klinicznych (40). Wśród nich należy wymienić: HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe), oraz EVERESTH (Evaluation of VERapamil for Efficacy, Safety and Tolerability in the management of Hypertension). Celem badania HOT było określenie zależności pomiędzy częstością występowania powikłań sercowo-naczyniowych takich jak zawał serca, udar mózgu, nagły zgon sercowy a zakresem obniżenia ciśnienia krwi. Wyznaczono trzy poziomy obniżenia ciśnienia rozkurczowego < 90, < 85, < 80 mmHg, które powinny być osiągnięte w różnych grupach otrzymujących terapię hipotensyjną. Jako lek pierwszego rzutu stosowano felodypinę 5 mg raz na dobę. W razie potrzeby dodawano małe dawki leku z grupy inhibitorów enzymu przekształcającego lub blokującego receptory adrenergiczne typu beta. Obserwowano 18 790 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 50 do 80 lat przez okres średnio 3,8 lat (3,3-4,9 lat). Najmniej powikłań sercowo- -naczyniowych wystąpiło w grupie, która osiągnęła ciśnienie średnio 138,5/82,6 mmHg. Zwrócono uwagę, że szczególne korzyści z obniżenia ciśnienia rozkurczowego poniżej 80 mmHg uzyskano wśród chorych z nadciśnieniem i współistniejącą cukrzycą. W grupie tej obserwowano zmniejszenie częstości występowania groźnych powikłań sercowo-naczyniowych o 51% w porównaniu z grupą pacjentów, u których obniżono ciśnienie poniżej 90 mmHg. Poza leczeniem hipotensyjnym pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej aspirynę oraz do grupy otrzymującej placebo. W grupie otrzymującej aspirynę nastąpiło zmniejszenie częstości poważnych powikłań sercowo-naczyniowych o 15% oraz zawałów mięśnia sercowego o 36%. Tak więc próba kliniczna HOT potwierdziła korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mmHg, zwłaszcza w grupie chorych z nadciśnieniem współistniejącym z cukrzycą.
    Próba kliniczna SYST–EUR była przeprowadzona pod patronatem Światowej Organizacji Zdrowia, Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego oraz Światowej Ligi Nadciśnienia Tętniczego. Twórcy tego badania klinicznego zwrócili uwagę na fakt, że w przeszłości koncentrowano się przede wszystkim na skutkach podwyższonego ciśnienia rozkurczowego. Natomiast niewiele uwagi zwracano na ciśnienie skurczowe, a zwłaszcza izolowane nadciśnienie skurczowe.
    Warto przypomnieć, że o izolowanym nadciśnieniu skurczowym mówimy, gdy ciśnienie skurczowe jest wyż-sze niż 160 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe wynosi poniżej 90 mmHg. Częstość izolowanego nadciśnienia skurczowego wzrasta wraz z wiekiem. Z badań populacji Framingham wiadomo, że izolowane nadciśnienie skurczowe występuje u 57,4% kobiet i 65,1% mężczyzn powyżej 65 roku życia. Szacuje się, że w 2025 r. w Stanach Zjednoczonych ponad 58 mln ludzi przekroczy 65 rok życia. Można więc sądzić, że u 8 mln z nich wystąpi izolowane nadciśnienie skurczowe.
    Podłożem powstania izolowanego nadciśnienia skurczowego jest narastający z wiekiem opór obwodowy oraz sztywność tętnic przy obniżającej się podatności aorty oraz dużych tętnic. Obniżenie podatności aorty zwiększa pracę serca, co prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego. Należy podkreślić, że izolowane nadciśnienie skurczowe wiąże się ze wzrostem zachorowalności i śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych oraz neurologicznych.
    Przytoczone dane stały się przyczyną podjęcia w 1989 r. wieloośrodkowej podwójnie ślepej próby kontrolowanej przy użyciu placebo. Lekiem pierwszego rzutu w tej próbie była nitrendypina. O wyborze nitrendypiny do próby klinicznej prowadzonej u starszych osób zadecydowały następujące okoliczności: brak ujemnego wpływu na gospodarkę lipidową, jonową oraz węglowodanową, brak ujemnego wpływu na przepływ mózgowy oraz dobra tolerancja preparatu. Do badania włączano osoby, które spełniały następujące kryteria: wiek powyżej 60 lat, ciśnienie skurczowe w granicach 160-219 mmHg, ciśnienie rozkurczowe poniżej 95 mmHg. Po 3-miesięcznym okresie wstępnym („run-in”) chorzy byli randomizowani do dwu grup: leczonych aktywnie oraz grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Stosowane dawki nitrendypiny wynosiły od 10 do 40 mg na dobę. Preparatami stosowanymi w razie konieczności leczenia skojarzonego były inhibitory enzymu przekształcającego lub diuretyki tiazydowe. Badaniem objęto 4695 osób, w tym 66,8% kobiet i 33,2% mężczyzn. Średni wiek badanych wynosił 70,2 lat. Badanie trwało 2 lata. W grupie otrzymującej nitrendypinę uzyskano następujące wyniki: zmniejszenie częstości występowania udarów mózgowych o 42%, zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zawał serca, nagły zgon sercowy) o 31% oraz zmniejszenie śmiertelności o 27%. Wszystkie przedstawione wyżej wyniki były statystycznie znamienne w porównaniu z grupą kontrolną.
    Podsumowując korzyści wynikające z leczenia izolowanego nadciśnienia skurczowego można przedstawić następujący obraz kliniczny: leczenie 1000 pacjentów przez 5 lat może zapobiec wystąpieniu 29 udarów mózgowych lub 53 poważnym powikłaniom sercowo-naczyniowym.
    Próba kliniczna EVERESTH przeprowadzona była w 2300 ośrodkach u 13 755 chorych z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Celem próby była ocena skuteczności hipotensyjnej, bezpieczeństwa oraz tolerancji verapamilu o przedłużonym działaniu. Po leczeniu trwającym 4-5 miesięcy uzyskano normalizację ciśnienia u 74,4% badanych przy dawce 240 mg verapamilu oraz 85,5% przy dawce 360 mg verapamilu. Leczenia zaprzestało 5% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Do najczęściej występujących niepożądanych dolegliwości należały: zaparcia (6,51%), obrzęki obwodowe (2,68%), uczucie gorąca (1,29%), bóle głowy (1,23%), zawroty głowy (0,98%), bóle żołądka (0,95%), nudności (0,72%). Warto wspomnieć, że leczenie verapamilem nie wpłynęło negatywnie na jakość życia pacjentów, a takie objawy jak bezsenność, depresja, zaburzenia potencji występowały bardzo rzadko (0,01-0,07%).
    Przedstawione dane wskazują, że leki hipotensyjne z grupy antagonistów wapnia charakteryzuje właściwa skuteczność hipotensyjna, dobra tolerancja oraz należyte bezpieczeństwo leczenia.
    13.4. Inhibitory konwertazy angiotensyny
    Mechanizm działania hipotensyjnego leków z grup inhibitorów konwertazy angiotensyny polega na zmniejszeniu stężenia angiotensyny II w następstwie zablokowania przemiany angiotensyny I. W następstwie obniżenia stężenia angiotensyny II ustępuje skurcz naczyń krwionośnych spowodowany przez ten peptyd.
    Poza obniżeniem stężenia angiotensyny II, które jest głównym mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny, bierze się pod uwagę również inne współistniejące mechanizmy działania. Jednym z nich jest zahamowanie degradacji bradykininy. Dzięki wzrostowi aktywności bradykininy następuje wzrost stężenia tlenku azotu oraz prostacykliny, obniża się stężenie fibrynogenu, wzrasta działanie antyagregacyjne. Następnym istotnym mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny jest zmniejszenie wydzielania aldosteronu oraz przeciwdziałanie pobudzeniu aktywności układu współczulnego.
    Dzięki wymienionym wyżej wielokierunkowym wpływom na procesy patofizjologiczne inhibitory konwertazy angiotensyny, obok działania hipotensyjnego, wywierają korzystny wpływ na serce, nerki oraz śródbłonek naczyń krwionośnych.
    Jak wiadomo jednym z powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego może być przerost lewej komory serca. Występowanie przerostu lewej komory powoduje kilkakrotny wzrost ryzyka zawału serca oraz nagłego zgonu sercowego. Dlatego ważnym celem terapii nadciśnienia tętniczego powinno być nie tylko obniżanie ciśnienia krwi, ale również zapobieganie wystąpieniu przerostu lewej komory serca. Zapobieganie to jest szczególnie istotne, ponieważ badania nad klinicznym znaczeniem regresji przerostu lewej komory serca w następstwie zastosowanego leczenia hipotensyjnego są dopiero w toku.
    Ochronny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na serce wyraża się ponadto zapobieganiem progresji niewydolności serca, zmniejszeniem nasilenia jej objawów oraz zmniejszeniem śmiertelności z powodu niewydolności krążenia.
    Korzyści te wykazano w badaniu CONSENSUS (40), czyli „Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study”. W badaniu tym stwierdzono, że w grupie leczonej enalaprilem śmiertelność była niższa o 27% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Warto podkreślić również, że w badaniu CONSENSUS wykazano istnienie znaczącej, dodatniej zależności pomiędzy śmiertelnością a stężeniem angiotensyny II (p <0,05), aldosteronu (p = 0,003), noradrenaliny (p <0,001) oraz adrenaliny (p = 0,001). Wykazanie działania enalaprilu tak korzystnie obniżającego śmiertelność spowodowało, że badanie CONSENSUS zostało zakończone wcześniej, niż to planowano uprzednio, na zalecenie komitetu etycznego nadzorującego przebieg badania.
    Również korzystne działanie ochronne na serce stwierdzono w badaniu SAVE, czyli „Survival and Ventricular Enlargement Study”. Wykazało ono, że leczenie kaptoprilem powodowało obniżenie śmiertelności o 19%, wystąpienia ponownego zawału serca o 25% oraz zgonu z powodu ponownego zawału serca o 32%.
    Działanie nefroprotekcyjne inhibitorów konwertazy angiotensyny wyraża się poprzez zapobieganie wystąpieniu uszkodzenia nerek, rozwojowi choroby nerek oraz wystąpieniu niewydolności nerek. Ten korzystny wpływ na nerki związany jest z rozszerzeniem tętniczek odprowadzających, w następstwie czego następuje zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębkowego oraz zmniejszenie przesączania białka. Działanie to jest szczególnie korzystne u osób narażonych na postępujące zmiany w kłębuszkach nerkowych w następstwie nadciśnienia tętniczego oraz cukrzycy. Efekt takiego oddziaływania ilustrują wyniki uzyskane w badaniu REIN, czyli „Ramipirl Efficacy in Nephropathy”. W badaniu tym stwierdzono, że białkomocz powyżej 3,0 g na dobę wystąpił u 15% chorych leczonych ramiprilem oraz u 31% chorych otrzymujących placebo. Wykazano ponadto, że istnieje zależność czasowa pomiędzy leczeniem ramiprilem a wielkością białkomoczu dobowego. Warto podkreślić, że efekt nefroprotekcyjny jest bardziej wyrażony przy stosowaniu diety niskosodowej.
    Kolejnym ważnym działaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny jest korzystny wpływ na naczynia krwionośne oraz ich śródbłonek. Wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na zmiany miażdżycowe był przedmiotem wielu badań zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych. Jak dotychczas nie udokumentowano dostatecznie w badaniach klinicznych ewentualnego wpływu inhibitorów konwertazy angiotensyny na cofanie się zmian miażdżycowych. Efekt taki obserwowano jedynie w niektórych badaniach doświadczalnych.
    Badania doświadczalne wykazują, że mediatorem odpowiedzialnym za korzystny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na czynność śródbłonka oraz rozwój miażdżycy może być bradykinina. W badaniu TREND, czyli „Trial on Reversing Endothelial Dysfunction”, stwierdzono, że leczenie chinaprilem w dawce 40 mg na dobę przez 6 miesięcy osłabia o 10-20% skurcz naczyń krwionośnych wywołany podaniem acetylocholiny u pacjentów z chorobą wieńcową. Stwierdzono również, że 8-tygodniowe stosowanie chinaprilu powoduje, w następstwie poprawy czynności śródbłonka, rozszerzenie tętnicy ramiennej u osób obciążonych czynnikami ryzyka miażdżycy. W odniesieniu do innych inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wykazano jak dotychczas takiego efektu, można sądzić, że poszczególne preparaty mogą różnić się w tym względzie.
    Jak obecnie wiadomo, układ renina-angiotensyna-aldosteron składa się z części osoczowej oraz tkankowej. Część osoczowa stanowi 10%, a część tkankowa 90% tego układu. Tkankowy układ renina-angiotensyna-aldosteron stwierdzany jest głównie w ścianie naczyń krwionośnych, sercu, płucach oraz mózgu. Sugeruje się, że osoczowy układ renina-angiotensyna-aldosteron działa głównie w ostrych stanach, takich jak krwotok lub gwałtowne odwodnienie. Natomiast tkankowy układ renina-angiotensyna-aldosteron wywiera swe działanie w stanach przewlekłych i jest np. odpowiedzialny za niekorzystną przebudowę w obrębie serca i naczyń w przebiegu nadciśnienia tętniczego. W świetle tych danych zwrócono uwagę na zdolność poszczególnych inhibitorów konwertazy angiotensyny do hamowania tkankowego układu renina-angiotensyna-aldosteron. Najsilniejsze działanie hamujące aktywność konwertazy tkankowej wykazywały chinapril, trandalopril, ramipril oraz benazepril.
    Inhibitory konwertazy angiotensyny, pod względem dynamiki działania hipotensyjnego, są grupą dość zróżnicowaną. Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki inhibitorów konwertazy angiotensyny przedstawiono w tabeli 14 (wg 19, zmodyfikowane).
    Tabela 14. Reakcja hipotensyjna (wg 19, zmodyfikowane).
    LekPoczątek działania, minSzczyt, hCzas trwania h
    Kaptopril15-301-26-10
    Benazepril60224
    Chinapril30-60224
    Cilazapril60-1203-424
    Enalapril60-1204-818-30
    Lizinopril602-418-30
    Perindopril30-602-624
    Ramipril30-603-824-60
    Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Skuteczność działania hipotensyjnego w monoterapii oceniana jest na 70-86% dla różnych preparatów. Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą być stosowane u osób w różnym wieku, w tym również u osób starszych. W leczeniu skojarzonym są zalecane w połączeniu z diuretykami tiazydowymi oraz antagonistami wapnia. Dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu, np. 6,25 mg do inhibitora konwertazy angiotensyny zwiększa skuteczność leczenia hipotensyjnego w terapii nadciśnienia lekkiego i umiarkowanego o dalsze 20-25% chorych. Skojarzenie takie jest bardziej skuteczne, niż zwiększanie dawki inhibitora konwertazy angiotensyny.
    Przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny jest ciąża (groźba obumarcia płodu!), nadwrażliwość na lek, zwężenie tętnic nerkowych obustronne lub jednostronne u chorych po nefrektomii, leukopenia, obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie.
    Objawy niepożądane występujące w czasie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny mogą być związane z działaniem farmakodynamicznym, zależne od budowy chemicznej, lub mogą mieć charakter objawów nieswoistych. Objawy niepożądane zależne od działania farmakodynamicznego, które mogą wystąpić w czasie leczenia, to: gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi po pierwszej dawce leku, podwyższenie stężenia potasu w surowicy oraz suchy kaszel. Gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi po pierwszej dawce leku obserwowano przede wszystkim w czasie leczenia kaptoprilem, a częstość tego objawu nie przekraczała 3% leczonych. Najmniejsze ryzyko hipotonii ortostatycznej występuje po perindoprylu. Na podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi narażeni są przede wszystkim chorzy z niewydolnością nerek.
    Najczęściej spotykanym objawem niepożądanym w czasie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny jest suchy kaszel. Występuje on z różną częstością, zależnie od zastosowanego preparatu, na ogół nie przekraczając 12-15% leczonych. Mechanizm wystąpienia kaszlu wiązany jest z podwyższeniem stężenia bradykininy, do którego dochodzi w trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny.
    Obrzęk naczynioruchowy występuje stosunkowo rzadko, dotyczy 0,1-02% leczonych.
    Objawy niepożądane zależne od budowy chemicznej są głównie związane z obecnością grupy sulfhydrylowej w cząsteczce kaptoprilu. Najczęściej spotykane objawy z tej grupy to zaburzenia smaku, zmiany skórne oraz leukopenia. Do rzadko spotykanych, nieswoistych objawów należą: bóle i zawroty głowy, biegunka, nudności, żółtaczka cholestatyczna oraz zapalenie trzustki.
    Na zakończenie przeglądu danych o inhibitorach konwertazy angiotensyny warto wspomnieć o rozszerzeniu wskazań do ich stosowania, jakie pojawiły się w związku z ogłoszeniem wyników badania HOPE czyli „The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators”.
    Wskazanie rozszerzono do: prewencji zawału serca, udaru mózgu oraz nagłego zgonu u osób z czynnikami ryzyka miażdżycy.
    Badanie HOPE było przeprowadzone u 9541 osób powyżej 55 roku życia, trwało 5 lat, a celem było określenie, czy leczenie ramiprilem zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u osób z grupy dużego ryzyka, ale bez objawów niewydolności serca. W badaniu HOPE stwierdzono, że leczenie ramiprilem spowodowało zmniejszenie ryzyka śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych o 26%, zawału serca o 20%, udaru mózgu o 32%, konieczności rewaskularyzacji o 15% oraz niewydolności serca o 23%. Ważnym nowym aspektem badania HOPE było wykazanie, że zmniejszenie częstości zgonów, zawałów serca oraz udarów mózgu dotyczyło pacjentów, u których nie stwierdzano niskiej frakcji wyrzutowej lub niewydolności serca.
    Powyższe dane pozwalają przypuszczać, że inhibitory konwertazy angiotensyny, trwale obecne wśród leków hipotensyjnych, mogą również znaleźć szerokie zastosowanie w leczeniu niewydolności serca oraz zapobieganiu rozwojowi miażdżycy.
    13.5. Antagoniści receptorów angiotensynowych AT1
    Receptory angiotensynowe występują na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych, mięśni gładkich, komórek kory nadnerczy, serca oraz mózgu.
    Wyróżniamy następujące receptory angiotensynowe: AT1, AT2, AT3, AT4 oraz AT (1-7). Najlepiej poznany jest receptor AT1. Pobudzenie receptora AT1 powoduje zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu, wzmożenie uwalniania aldosteronu, wzrost aktywności układu współczulnego oraz nasilenia działania noradrenaliny. Rezultatem hemodynamicznym wymienionych wyżej procesów biochemicznych jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wzrost oporu obwodowego oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Receptor AT2 jest receptorem płodowym, który w życiu embrionalnym jest odpowiedzialny za wczesne różnicowanie oraz proliferację nefronów. U osób dorosłych może dochodzić do powrotu aktywności receptora AT2 i wywierania przez niego działania przeciwwstawnego do działania receptora AT1. Obecność receptora AT2 poza tkankami płodowymi została stwierdzona w mięśniu serca, nerkach oraz mózgu. Istnienie receptora AT3 nie jest uznawane przez wszystkich badaczy. Również ewentualna jego rola nie jest jednoznacznie określona. Receptor AT4 występuje w układzie krążenia oraz w mózgu. Receptor AT(1-7) został odkryty stosunkowo niedawno. Receptor ten aktywowany jest przez angiotensynę (1-7), w wyniku czego dochodzi do uwolnienia prostaglandyn wywierających działanie naczyniorozszerzające.
    W mechanizmie działania hipotensyjnego antagonistów receptora angiotensynowego AT1 podkreślana jest selektywność i specyficzność działania (12). Antagoniści receptora AT1 wypierają angiotensynę z miejsc, w których jest ona powiązana z receptorem. W wyniku tego działania dochodzi do obniżenia oporu obwodowego, przy czym częstość serca nie ulega istotnym zmianom. Również objętość wyrzutowa nie zmienia się w znaczącym stopniu. Przedstawiony mechanizm działania hipotensyjnego powoduje, że leczenie antagonistami receptora angiotensynowego AT1 uważane jest za lepiej tolerowane, niż terapia inhibitorami ACE. Początkowo sądzono, że leczenie to będzie całkowicie wolne od takich objawów niepożądanych jak kaszel czy obrzęk naczynioruchowy, jednakże w miarę gromadzenia doświadczenia opisywane jest występowanie wymienionych objawów w pojedynczych przypadkach. Oczekiwania co do niewystępowania kaszlu wiązano między innymi z faktem, że w czasie leczenia antagonistami receptora angiotensynowego AT1 nie dochodzi do wzrostu stężenia kinin. Wzrost stężenia kinin, który ma miejsce podczas leczenia inhibitorami ACE, jest prawdopodobnie odpowiedzialny za wystąpienie najczęściej spotykanego objawu niepożądanego, czyli kaszlu.
    W Polsce oferowane są następujące preparaty z grupy antagonistów receptora angiotensynowego AT1:
    Losartan potasu – dostępne są trzy preparaty: Cozaar, Lorista oraz Xartan. Cozaar dostępny jest w tabletkach powlekanych po 50 mg (28 tabletek w 1 opakowaniu). Lorista jest dostępna w tabletkach po 50 mg (30 tabletek w 1 opakowaniu). Xartan dostępny jest w tabletkach powlekanych po 50 mg (30 tabletek w 1 opakowaniu). Losartan potasu jest zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia nadciśnienia tętniczego. Lek może być stosowany w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym. Szczególnie korzystne wzmocnienie efektu hipotensyjnego następuje w połączeniu z hydrochlorotiazydem. Losartan potasu dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenie we krwi po 1-2 godzinach wiąże się z albuminami. Lek wydalany jest z moczem oraz z żółcią. Przeciwwskazaniem do stosowania losartanu potasu jest nadwrażliwość na lek, ciąża, okres karmienia piersią. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z uwagi na brak doświadczenia w takich przypadkach. Dawka początkowa wynosi zwykle 50 mg, która może być przyjmowana niezależnie od posiłku. Niektórzy chorzy mogą wymagać dawki 100 mg na dobę. U chorych ze zmniejszoną objętością krwi krążącej w chorobach wątroby, leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych podczas leczenia losartanem potasu zalicza się bóle i zawroty głowy, kaszel, biegunkę, bóle mięśni, rzadko obrzęk naczynioruchowy.
    Walsartan – dostępny pod nazwą handlową Diovan w tabletkach po 80 i 160 mg (28 tabletek w 1 opakowaniu) oraz w postaci preparatu złożonego pod nazwą handlową Co-Diovan, którego 1 tabletka zawiera 80 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Lek szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. We krwi silnie wiąże się z białkami, głównie albuminami. Wydalany jest głównie z moczem i żółcią. W niewielkim stopniu jest metabolizowany do nieczynnego metabolitu. Początek działania hipotensyjnego występuje po ok. 2 godzinach od zażycia leku, maksymalny efekt hipotensyjny jest osiągany po 4-6 godzinach, działanie utrzymuje się do 24 godzin. Walsartan może być stosowany w monoterapii nadciśnienia tętniczego oraz w leczeniu skojarzonym, zwłaszcza z hydrochlorotiazydem. Przeciwwskazaniem do stosowania walsatranu jest nadwrażliwość na ten lek, ciąża, okres karmienia piersią, upośledzenie czynności wątroby, cholestaza, klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, pierwotny hiperaldosteronizm. Bezpieczeństwo stosowania leku nie zostało ustalone w przypadkach ciężkiej niewydolności krążenia, zwężenia tętnicy nerkowej (lub obu tętnic) oraz u dzieci.
    Telmisartan – dostępny pod nazwą handlową Pritor, w tabletkach po 40 mg i po 80 mg (opakowania po 14 oraz po 28 tabletek). Lek jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, w ustroju wiąże się z albuminami. Efekt hipotensyjny rozpoczyna się po ok. 3 godzinach od zażycia i trwa do 24 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się po 4-8 tygodniach leczenia telmisartanem. Lek w ustroju jest metabolizowany i głównie w tej postaci wydalany z organizmu. Przeciwwskazania do stosowania telmisartanu są takie jak przy innych preparatach z tej grupy. W przebiegu stosowania telmistartanu, wśród objawów niepożądanych, opisano jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego częściej występują u osób z chorobą wrzodową. Początkowa zalecana dawka wynosi 40 mg i może zostać zwiększona do 80 mg po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W czasie leczenia wskazane jest monitorowanie stężenia potasu oraz kreatyniny.
    Irbesartan – dostępny pod nazwą handlową Aprovel, w tabletkach po 75, 150, 300 mg (jedno opakowanie zawiera 28 tabletek). Lek zarejestrowany do leczenia nadciśnienia tętniczego pierwotnego. Początkowa dawka hipotensyjna wynosi zwykle 150 mg, niekiedy leczenie można rozpocząć od mniejszej dawki, tj. 75 mg. Siła działania hipotensyjnego 150 mg irbesartanu jest porównywana do 20-40 mg enalaprylu lub 50 mg atenololu lub 5 mg amlodypiny. Przeciwwskazaniem do stosowania irbesartanu jest nadwrażliwość na lek lub jego składniki, ciąża, okres karmienia piersią, pierwotny hiperaldosteronizm. Najczęściej spotykane działania niepożądane to bóle i zawroty głowy, zmęczenie, obrzęki, kaszel, depresja.
    Ponieważ leki z grupy antagonistów receptora AT1 są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego od niespełna 10 lat, duże znaczenie w szczegółowym określeniu ich miejsca w terapii hipotensyjnej będą miały wyniki dużych prób klinicznych. Do najważniejszych prób klinicznych z użyciem antagonistów receptora AT1 należą: ELITE, LIFE, RAAS, oraz IDNT (40).
    W próbie ELITE, randomizowanej, porównywano śmiertelność z powodu niewydolności krążenia (II-IV okres wg NYHA) u 722 osób w wieku powyżej 65 roku życia leczonych kaptoprylem lub losartanem. Stwierdzono, że śmiertelność w grupie leczonej losartanem wynosiła 9,4%, a w grupie leczonej kaptorpylem 13,2%. W grupie tej objawy niepożądane wystąpiły u 12,2% leczonych losartanem oraz u 20,8% leczonych kaptoprylem.
    Próba IDNT ocenia wpływ irbesartanu na progresję niewydolności nerek u chorych z nefropatią cukrzycową. W próbie LIFE oceniany jest wpływ leczenia losartanem lub atenololem na zachorowalność i śmiertelność u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz przerostem lewej komory. Próba obejmuje 8300 chorych w wieku 55-88 lat, pacjenci otrzymują 50-100 mg losartanu lub 50-100 mg atenololu. Próba będzie trwała 5 lat. Próba RAAS obejmuje pacjentów z niewydolnością krążenia i dysfunkcją lewej komory. Testowana jest hipoteza, czy dodanie losartanu do enalaprylu spowoduje skuteczniejszą blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Oceniane jest również bezpieczeństwo takiego skojarzenia leków hipotensyjnych.
    Podsumowując należy stwierdzić, że leki blokujące receptor AT1 stanowią cenne uzupełnienie dotychczasowych możliwości terapeutycznych, a ich dokładne miejsce w terapii hipotensyjnej określą wyniki prowadzonych prób klinicznych.
    13.6. Preparaty złożone
    Poglądy na temat stosowania preparatów złożonych zawarte są w Stanowisku Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Stanowisko to jest następujące: „Wprowadzenie preparatów będących połączeniem dwóch różnych leków hipotensyjnych w bardzo małych dawkach stwarza nowe możliwości terapii nadciśnienia tętniczego. Korzyści wynikające z tego sposobu leczenia podkreśla zarówno VI Raport JNC, jak i ostatnie zalecenia WHO-ISH, zaznaczając, że preparaty zawierające dwa leki z różnych grup powinny wpływać na odmienne mechanizmy odpowiedzialne za regulację ciśnienia”. Odnośnie do grup leków najczęściej stosowanych w preparatach złożonych w cytowanym dokumencie możemy przeczytać: „Obecnie coraz większe zastosowanie znajdują preparaty będące połączeniem inhibitora konwertazy angiotensyny, leku blokującego receptory beta-adrenergiczne lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekiem moczopędnym albo inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą wapnia”. Do leków złożonych dostępnych w Polsce należą: Brinerdin, Co-aprovel, Co-diovan, Enap-H, Normatens, Noliprel oraz Tarka. Spośród wymienionych preparatów najmniejsze dawki leków hipotensyjnych, przy zachowanej bardzo dobrej skuteczności i niskiej częstotliwości objawów ubocznych, wykazuje Noliprel. Dlatego jest on rekomendowany jako lek pierwszego rzutu (44).
    Podkreśla się wiele korzyści wynikających ze stosowania leków skojarzonych (26). Do korzyści tych należą: wygoda w stosowaniu, korzystna cena, zmniejszenie działań niepożądanych w wyniku zmniejszenia dawek komponentów, lepsza współpraca ze strony pacjenta, dobra skuteczność hipotensyjna.
    Nowa Medycyna 1/2002
    Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna