Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Nowa Medycyna 1/2002
FARMAKOTERAPIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Jeżeli metody niefarmakologiczne leczenia nadciśnienia tętniczego, stosowane odpowiednio starannie oraz przez właściwy okres, nie powodują dostatecznego obniżenia ciśnienia krwi lub jeżeli uzasadnia to stopień zaawansowania nadciśnienia, konieczne jest leczenie farmakologiczne. Leczenie nadciśnienia ma na celu obniżenie ciśnienia do wartości prawidłowych lub najniższych, które są tolerowane przez pacjenta, przywrócenie prawidłowej struktury serca oraz naczyń krwionośnych, korekcję czynników ryzyka choroby wieńcowej oraz korzystny wpływ na choroby współistniejące.
Podstawową zasadą doboru leku hipotensyjnego jest indywidualizacja terapii. Farmakoterapię nadciśnienia łagodnego oraz umiarkowanego należy rozpoczynać od możliwie najmniejszych dawek leku hipotensyjnego. W monoterapii nadciśnienia tętniczego do leków pierwszego rzutu należy zaliczyć następujące grupy:
  • leki moczopędne,
  • leki wpływające na układ współczulny,
  • antagoniści wapnia,
  • inhibitory konwertazy angiotensyny,
  • antagoniści receptorów angiotensyny AT1.
  • Obecnie zaleca się preparaty o długim okresie działania, łagodnie obniżające ciśnienie w ciągu całej doby oraz zapobiegające wzrostowi ciśnienia krwi w godzinach porannych. W wypadkach nieskuteczności monoterapii zaleca się stosowanie leczenia skojarzonego z wykorzystaniem leków o różnych mechanizmach działania hipotensyjnego.
    13.1. Leki moczopędne
    Leki moczopędne uważane są za bardzo wartościową grupę preparatów hipotensyjnych. Wśród nich wyróżniamy: tiazydy, związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, diuretyki pętli Henlego oraz diuretyki oszczędzające potas. Najstarsze są diuretyki tiazydowe (19).
    W 1957 r. po raz pierwszy ukazały się wstępne wyniki, opublikowane przez Freisa, wykazujące skuteczność hipotensyjną chlorotiazydu. W dwa lata później na rynku pojawił się hydrochlorotiazyd, który od przeszło 40 lat zajmuje mocną pozycję w terapii nadciśnienia. Na tę mocną pozycję składają się, udokumentowane przez dziesięciolecia stosowania, skuteczność, dobra tolerancja oraz niski koszt leczenia.
    W 1963 r. w Veteran Administration Hospital w USA przeprowadzono program badawczy leczenia nadciśnienia, w którym oceniano skuteczność działania hydrochlorotiazydu w porównaniu z placebo. Program ten wykazał znamienną skuteczność hipotensyjną hydrochlorotiazydu.
    Działanie hipotensyjne diuretyków tiazydowych odbywa się poprzez zahamowanie transportu sodu i chloru w początkowym odcinku kanalika dystalnego nefronu, gdzie w warunkach fizjologicznych zwrotnemu wchłanianiu ulega 5-8% przefiltrowanego sodu. Ten mechanizm działania dotyczy początkowego okresu terapii diuretykami tiazydowymi. W pierwszych tygodniach leczenia dochodzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego, równocześnie zmniejsza się objętość minutowa serca. Podczas długotrwałego leczenia diuretykami tiazydowymi objętość osocza powraca do stanu początkowego, ale następuje obniżenie oporu obwodowego.
    Reakcja hipotensyjna na diuretyki tiazydowe poszczególnych chorych jest zróżnicowana. Dobrą reakcję hipotensyjną wykazują pacjenci z niską aktywnością reninową osocza. Natomiast pacjenci z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron słabiej reagują na diuretyki tiazydowe. Ten fakt tłumaczy, że połączenie diuretyku tiazydowego oraz inhibitora enzymu konwertującego może wyraźnie zwiększyć skuteczność terapii hipotensyjnej.
    Zbliżone budową chemiczną do diuretyków tiazydowych są związki sulfonamidowe o działaniu moczopędnym, do których należą: chlortalidon (hygroton) oraz indapamid (tertensif). Cząsteczka metyloindolowa zawarta w indapamidzie zapewnia dodatkowe (poza diuretycznymi) działanie w postaci zmniejszenia reaktywności naczyń oraz oporu obwodowego. Do zalet indapamidu SR należy ponadto neutralność metaboliczna oraz zredukowanie dawki substancji aktywnej, zapewniające optymalizację skuteczności, a zarazem minimalizację działań niepożądanych. Indapamid w tabletkach o powolnym uwalnianiu (tertensif SR) charakteryzuje ponadto dobrze udokumentowany wpływ na odwracanie nadciśnieniowej przebudowy układu krążenia (19).
    Następną grupą leków moczopędnych są diuretyki pętli Henlego; spośród tej grupy najczęściej stosowany jest furosemid. Mechanizm działania tej grupy leków polega na hamowaniu systemu transportowego dla sodu, potasu oraz chloru w ramieniu wstępującym pętli Henlego, gdzie zwrotnemu wchłanianiu (w warunkach fizjologicznych) ulega 35-45% przefiltrowanego sodu. Powoduje to, że efekt działania diuretyków pętli Henlego jest szybszy oraz silniejszy niż tiazydów. Z uwagi na powyższe właściwości są one szczególnie wskazane u chorych na nadciśnienie tętnicze ze współistniejącą niewydolnością nerek.
    Leki oszczędzające potas wywierają działanie w kanaliku dystalnym. Triamteren oraz amiloryd są bezpośrednimi inhibitorami wydzielania potasu, natomiast spironolakton działa jako antagonista aldosteronu poprzez wiązanie się z receptorem dla minerolokortikoidów w cytoplazmie komórek cewki dalszej i zbiorczej.
    Leki moczopędne mogą być stosowane w nadciśnieniu łagodnym, umiarkowanym oraz w skojarzeniu z innymi preparatami w nadciśnieniu ciężkim. W lżejszych postaciach nadciśnienia zalecane jest rozpoczynanie leczenia od małych dawek diuretyków tiazydowych. W Polsce dostępny jest hydrochlorotiazyd w tabletkach po 12,5 mg oraz po 25 mg. Są to dawki wystarczające w początkowym okresie leczenia. Niektórzy sugerują, że korzystne jest również podawanie hydrochlorotiazydu w dawce 6,25 mg/dobę w połączeniu z innym lekiem hipotensyjnym. Program SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Programm) przeprowadzony w 1991 r. wykazał, że chlortalidon w dawce 12,5 mg obniżył skutecznie ciśnienie krwi u blisko 50% badanych. Warto podkreślić, że pełny efekt hipotensyjny małych dawek diuretyków może wystąpić dopiero po ok. 4 tygodniach leczenia. Niezbędne jest zatem poinformowanie pacjenta o konieczności zachowania cierpliwości w oczekiwaniu na efekty zaleconego leczenia. Rozmowa taka jest bardzo ważnym elementem opieki nad przewlekle chorym na nadciśnienie, większość bowiem pacjentów oczekuje szybkich i spektakularnych efektów obniżenia ciśnienia krwi. Zaletą małych dawek diuretyków jest mniejsze zagrożenie wystąpieniem objawów niepożądanych.
    Czas działania hipotensyjnego leków moczopędnych trwa dłużej niż czas działania diuretycznego. Warto poinformować pacjentów o tym fakcie, ponieważ chorzy zwykle utożsamiają te dwa różniące się między sobą efekty.
    Najdłuższe działanie hipotensyjne wykazuje chlortalidon. W wypadku tego preparatu działanie wynosi 24-72 godziny. Błędne jest zatem zalecenie zażywania codziennie tak długo działającego hipotensyjnie leku! Należy pamiętać, że jeżeli decydujemy się na rozpoczęcie leczenia chlortalidonem, to powinien on być podawany nie częściej niż co 2-3 dni. Również długie działanie hipotensyjne wywiera indapamid, trwa ono 24 godziny. Zatem lek może być podawany raz na dobę. Działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu trwa 12-18 godzin. Optymalne jest więc podanie leku 2 razy na dobę. Natomiast jeżeli decydujemy się na leczenie skojarzone, to warto zalecić rano podanie hydrochlorotiazydu, a w godzinach wczesnych wieczornych inhibitora enzymu konwertującego. Tak skojarzone leczenie pozwoli uniknąć (zwłaszcza w początkowym okresie terapii) wzmożonej diurezy w ciągu nocy. Niekiedy jednak pacjenci, zwłaszcza aktywni zawodowo, sami decydują o zażyciu leku moczopędnego w godzinach przebywania w domu. Zmiana ta chroni ich przed zrozumiałymi kłopotami wynikającymi ze wzmożonej diurezy.
    Najkrótszy czas działania hipotensyjnego ma furosemid; działanie to trwa 4-6 godzin. W grupie diuretyków oszczędzających potas najdłuższe działanie hipotensyjne wywiera amiloryd, wynosi ono 24 godziny. Działanie hipotensyjne spironolaktonu trwa 8-12 godzin, triamterenu zaś 12 godzin.
    Podsumowanie danych o stosowanych dawkach i czasie działania hipotensyjnego najczęściej używanych w naszym kraju diuretyków przedstawiono w tabeli 10.
    Tabela 10. Leki moczopędne (wg 19, zmodyfikowane).
    LekDawka dzienna mgCzas działania hipotensyjnego godziny
    Hydrochlorotiazyd12,5-50,012-18
    Chlortalidon12,5-50,024-72
    Indapamid SR1,524-32
    Furosemid *20-404-6
    Amiloryd5-1024
    Spironolakton25-1008-12
    Triamteren50...10012
    * W niewydolności nerek dawki większe.
    Niekiedy pacjenci wykazują oporność na zalecone leczenie moczopędne. Może to być spowodowane nadmierną podażą sodu w diecie. Warto pamiętać, że diuretyki tiazydowe są nieskuteczne u chorych z niewydolnością nerek, u których kreatynina jest wyższa niż 2,5 mg% lub klirens kreatyniny jest poniżej 30 ml/min.
    Pokarm może zaburzać wchłanianie diuretyków, dlatego powinny być one zażywane o stałych porach dnia, ale nie podczas posiłków. Warto również pamiętać, że dość powszechnie zażywane przez pacjentów niesterydowe leki przeciwzapalne osłabiają efekt hipotensyjny leków moczopędnych.
    Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych podczas stosowania diuretyków należy hipokaliemia, hipomagnezemia, hiperurykemia. Inne, rzadziej spotykane objawy to zaburzenia metabolizmu wapnia, hiperlipidemia, upośledzona tolerancja glukozy, hiponatremia oraz zaburzenia potencji u mężczyzn.
    Do bardzo rzadkich objawów ubocznych należą alergiczne rumienie skóry, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, obniżenie libido, złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.
    Częstość występowania przedstawionych objawów w dużej mierze zależy od stosowanych dawek leków moczopędnych. Uważa się, że im dłuższe działanie wykazuje diuretyk, tym większe są możliwości wystąpienia objawów ubocznych.
    W próbie klinicznej Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFiT) hipokaliemię obserwowano trzykrotnie częściej przy stosowaniu chlortalidonu niż przy stosowaniu hydrochlorotiazydu.
    Stopień nasilenia hipokaliemii zależy od dawki leku moczopędnego. Obniżenie stężenia potasu poniżej 3,5 mEq/l obserwuje się u około 20% leczonych większymi dawkami i u 5-10% leczonych 12,5-25 mg hydrochlorotiazydu.
    Należy więc przy rozpoczynaniu leczenia diuretykami zalecić pacjentowi odpowiednio dobraną dawkę suplementu potasu. Niekiedy pacjenci próbują zastąpić suplement potasu spożywaniem owoców i warzyw. W naszym kraju spożycie owoców i warzyw jest bardzo niskie. Tak więc porcje uważane przez pacjentów za zwiększone należy uznać za zaledwie pokrywające zapotrzebowanie dzienne wg zaleconych norm spożycia u osób nie stosujących leczenia diuretycznego.
    Przy przewlekłym leczeniu tiazydami suplement potasu powinien wynosić 40 mmol dziennie. Jeżeli pacjent jest leczony tiazydami w połączeniu z inhibitorami enzymu konwertującego lub blokerami receptorów angiotensyny II, suplementacja potasem może nie być konieczna. Jednak niezbędna jest okresowa kontrola stężenia potasu we krwi. Niewielkie i umiarkowane niedobory potasu w czasie leczenia diuretykami zwykle nie powodują dolegliwości klinicznych, a obniżone stężenie potasu we krwi jest wykrywane w czasie rutynowych badań kontrolnych.
    Niedobór potasu w przebiegu leczenia diuretykami przebiegający z dolegliwościami klinicznymi zwykle jest równoznaczny z dużym obniżeniem ogólnoustrojowych zasobów tego jonu.
    Do wczesnych objawów klinicznych hipokaliemii należą: łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, poliuria, niekiedy zaburzenia rytmu serca. Poglądy na temat zaburzeń rytmu serca i nagłych zgonów w przebiegu hipokaliemii wywołanej leczeniem diuretykami bywały w przeszłości sprzeczne. W przeglądach klinicznych i próbach randomizowanych przeważa pogląd, że ryzyko nagłego zgonu u takich chorych jest większe, niekiedy nawet dwukrotnie. Ryzyko nagłego zgonu jest również podwyższone u pacjentów z przerostem lewej komory, który per se jest czynnikiem ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca.
    Warto wreszcie wspomnieć o tym, iż hipokaliemia może podnosić ciśnienie krwi. Również mała zawartość potasu w diecie sprzyja podwyższonemu ciśnieniu krwi. Normalizacja stężenia potasu we krwi dietą lub suplementacją sprzyja normalizacji ciśnienia.
    Rzadziej spotykanym niedoborem jonowym jest hipomagnezemia. Kliniczne objawy hipomagnezemii to: osłabienie, nudności, wzmożona pobudliwość nerwowa, zaburzenia rytmu serca. Objawy te występują zwykle w następstwie stosowania dużych dawek diuretyków. Postępowanie polega na doustnym uzupełnieniu niedoborów magnezu.
    Również rzadko spotykane są zaburzenia gospodarki wapniowej. Polegają one na niewielkim wzroście stężenia wapnia w surowicy krwi (o 0,1-0,2 mg%), co jest następstwem zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia w nerkach w czasie leczenia tiazydami.
    Częściej natomiast spotykane są zaburzenia dotyczące kwasu moczowego. U około 30% chorych z nadciśnieniem tętniczym (często z towarzyszącą nadwagą) spotykamy niewielkie podwyższenia stężenia kwasu moczowego. Częstość ta może ulec zwiększeniu w czasie leczenia tiazydami, jednakże rzadko powoduje to napady dny moczowej. Fakt ten wymownie ilustrują dane z Hypertension Detection and Follow-Up Program, w którym stwierdzono 15 napadów dny moczowej w ciągu 5-letniej obserwacji u 3693 badanych.
    Problemem rzadziej dyskutowanym w literaturze jest wpływ tiazydów na gospodarkę lipidową i węglowodanową. Metaanaliza badań klinicznych opublikowanych od 1966 do 1993 r. wykazała, że hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg/dobę (lub inny diuretyk w dawce równoważnej) powoduje statystycznie znamienne podwyższenie stężenia lipidów we krwi. Efekt ten może być zmniejszony, gdy chorzy przestrzegają diety oraz prowadzą właściwą aktywność fizyczną.
    Mechanizm działania tiazydów na gospodarkę lipidową nie jest wyjaśniony.
    W odniesieniu do gospodarki węglowodanowej w przebiegu leczenia tiazydami obserwuje się oporność na insulinę, upośledzenie tolerancji glukozy oraz utrudnienie kontroli cukrzycy. Objawy te występują częściej, gdy stosowane są duże dawki diuretyków. Ważnych dowodów dostarczyła retrospektywna analiza przeprowadzona przez Warran i wsp. w 1991 r., która wykazała istotny wzrost śmiertelności wśród chorych na cukrzycę leczonych dużymi dawkami tiazydów. Z uwagi na powyższe dane u chorych na cukrzycę stosowanie diuretyków powinno być bardzo ostrożne, a dawki małe.
    Stosowanie diuretyków, częściej niż innych leków hipotensyjnych, może przyczyniać się do zaburzeń potencji u mężczyzn. Częstość zaburzeń potencji w dużych randomizowanych badaniach oceniano na 22,6% u mężczyzn leczonych tiazydem w porównaniu do 10,1% otrzymujących placebo i 13,2% leczonych propranololem. Zaburzenia potencji mogą wystąpić również w przebiegu leczenia spironolaktonem. Innym objawem niepożądanym w przebiegu leczenia spironolaktonem u męż- czyzn jest ginekomastia oraz bolesność piersi u kobiet. Objawy te ustępują po odstawieniu leków. Konieczne jest poinformowanie pacjentów o przemijającym charakterze wymienionych objawów ubocznych, ponieważ towarzyszy im zwykle wysoki poziom lęku.
    Należy pamiętać o tym, iż diuretyki są przeciwwskazane u kobiet w ciąży, zwłaszcza w jej początkowym okresie. Powodują zmniejszenie ilości wód płodowych, co niekorzystnie wpływa na rozwój płodu. Diuretyki nie powinny ponadto być stosowane u osób z udokumentowanym w oznaczeniach laboratoryjnych niskim lub granicznym stężeniem potasu we krwi, u osób tych bowiem szczególnie łatwo rozwija się hipokaliemia. Łatwe i szybkie wystąpienie hipokaliemii w przebiegu leczenia tiazydami lub diuretykami pętlowymi może nasuwać podejrzenie wczesnych stadiów hiperaldosteronizmu pierwotnego. Taka sytuacja kliniczna powinna prowadzić do rozważenia potrzeby przeprowadzenia diagnostyki w kierunku hiperaldosteronizmu pierwotnego. Warto jeszcze raz dokładnie zebrać wywiad, zwracając uwagę na takie pozornie „nic nie znaczące” dolegliwości, jak łatwe męczenie się, osłabienie mięśniowe, mrowienie i drętwienie kończyn oraz zasadowy odczyn w badaniu ogólnym moczu.
    Podsumowując należy stwierdzić, że leki moczopędne stanowią nie tylko trwały standard terapii hipotensyjnej, ale również klasyczny lek porównawczy w próbach klinicznych.
    13.2. Leki wpływające na układ współczulny
    Układ współczulny odgrywa bardzo ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi. Wywiera działanie poprzez katecholaminy: noradrenalinę oraz adrenalinę. Noradrenalina wytwarzana jest na zakończeniach włókien adrenergicznych, natomiast adrenalina – w rdzeniu nadnerczy. Katecholaminy działają poprzez receptory adrenergiczne znajdujące się w błonach komórkowych. Receptory adrenergiczne dzielą się na dwa typy: alfa i beta. Recetory alfa dzielą się na receptory alfa 1 oraz receptory alfa 2. Receptory beta dzielą się na beta 1 oraz beta 2. Rozmieszczenie poszczególnych podtypów w narządach wewnętrznych jest zróżnicowane. Leki hipotensyjne działające poprzez receptory adrenergiczne mogą wywierać na receptor działanie hamujące (antagoniści) lub pobudzające (agoniści). Leki hipotensyjne wpływające na układ współczulny są bardzo zróżnicowane pod względem mechanizmu działania.
    Ze względu na miejsce i mechanizm działania leków wpływających na czynność układu współczulnego wyróżnia się (19) następujące grupy:
  • inhibitory obwodowego neuronu adrenergicznego,
  • agoniści ośrodkowych receptorów alfa oraz leki blokujące receptory imidazolowe,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu beta,
  • leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa i beta.
  • 13.2.1. Inhibitory obwodowego neuronu adrenergicznego
    Do leków z tej grupy należą pochodne Rauwolfia serpentina, guanetydyna, betanidyna, debryzochina oraz siarczan guanadrelu. Leki z grupy inhibitorów obwodowego neuronu adrenergicznego są obecnie stosunkowo rzadko stosowane w terapii hipotensyjnej z uwagi na objawy uboczne takie jak depresja, hipotonia ortostatyczna, zaostrzenie choroby wrzodowej czy obrzęk śluzówki nosa.
    Pochodne Rauwolfia serpentina. Do najstarszych przedstawicieli leków wpływających na układ współczulny należą pochodne Rauwolfia serpentina. W czasach nowożytnych za odkrywcę Rauwolfii uważa się lekarza i botanika niemieckiego dr. Leonarda Rauwolfa, który w 1558 r. zwrócił uwagę na właściwości lecznicze tej rośliny. Było to jednak ponowne odkrycie, opis bowiem Rauwolfia serpentina znajduje się w staroindyjskim spisie ziół leczniczych. Autor owego spisu ziół, Czaraka Samhita, uważany jest za jednego z najwybitniejszych przedstawicieli medycyny indyjskiej z okresu I wieku naszej ery. Był to lek zalecany na bóle głowy. Być może jego użytkownicy cierpieli na nadciśnienie tętnicze? Mówiono, że jest to lek ludzi smutnych. Może chorzy ci cierpieli na depresję, objaw uboczny często spotykany podczas leczenia preparatami z grupy pochodnych Rauwolfia serpentina?
    Mechanizm działania leków z tej grupy polega na blokowaniu transportu noradrenaliny do ziarnistości magazynujących, w wyniku czego zmniejsza się ilość neuroprzekaźnika dostępnego w razie pobudzenia nerwów adrenergicznych. W wyniku wymienionego działania blokującego następuje obniżenie napięcia układu współczulnego, które prowadzi do obniżenia oporu obwodowego. Następuje również obniżenie stężenia katecholamin w mózgu oraz sercu.
    Leki pochodne Rauwolfia serpentina, wprowadzone do lecznictwa w latach czterdziestych i pięćdziesiątych, przez wiele lat stanowiły podstawę farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. Do najczęściej stosowanych preparatów należały: raupasil, retiazyd, brinerdin, normatens oraz raudiazin. Działanie hipotensyjne tych preparatów jest bardziej wyrażone, gdy są one stosowane w połączeniu z diuretykiem tiazydowym. Przy stosowaniu większych dawek leków z grupy Rauwolfia serpentina mogą się pojawić takie objawy uboczne, jak obrzęk błony śluzowej nosa, depresja, zwiększone wydzielanie soków żołądkowych prowadzące do nasilenia dolegliwości wrzodowych.
    Guanetydyna. Mechanizm działania guanetydyny polega na wypieraniu noradrenaliny z ziarnistości magazynujących w pozazwojowych neuronach adrenergicznych. Zmniejszenie ilości uwalnianej noradrenaliny prowadzi do zmniejszenia napięcia układu współczulnego oraz obniżenia oporu obwodowego.
    Obecnie guanetydyna i inne leki o zbliżonej budowie chemicznej, jak batanidyna, debryzochina, siarczan guanadrelu nie są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego z uwagi na często występujące i znacznie nasilone objawy uboczne. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych należy znaczna hipotonia ortostatyczna, w stopniu mogącym nawet upośledzać krążenie mózgowe oraz wieńcowe.
    13.2.2. Agoniści ośrodkowych receptorów alfa oraz leki blokujące receptory imidazolowe
    Agoniści ośrodkowych receptorów alfa wywierają wielokierunkowe działanie, które wyraża się obniżeniem aktywności układu sympatycznego, zmniejszeniem oporu obwodowego, zmniejszeniem aktywności reninowej osocza oraz zmniejszeniem reaktywności baroreceptorów na obniżenie ciśnienia krwi.
    Metyldopa. Początkowo uważano, że lek ten działa jako „fałszywy” przekaźnik pobudzenia nerwowego, zastępując noradrenalinę na zakończeniach nerwowych. Obecnie uważa się, że metyldopa działa poprzez aktywację receptorów alfa 2-adrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym przez metylonoradrenalinę i metyloadrenalinę.
    Metyldopa może być stosowana w dawkach 500-750 mg na dobę. Maksymalne działanie występuje po około 4 godzinach po podaniu doustnym. Z uwagi na wywoływanie retencji wody oraz sodu zalecane jest stosowanie metyldopy w skojarzeniu z lekami moczopędnymi. Należy pamiętać, że metyldopa może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczenia katecholamin wydalanych z moczem. Jeżeli planowane jest określenie dobowego oznaczenia metoksykatecholamin lub katecholamin, należy odstawić metyldopę na 2 tygodnie przed terminem oznaczenia. Metyldopa, wg danych zawartych w VI Raporcie JNC, jest lekiem, który może być stosowany u kobiet w ciąży.
    Klonidyna i guanfacyna. Inny mechanizm wpływu na układ współczulny wykazują leki hipotensyjne działające poprzez stymulację receptorów alfa 2 w centralnym układzie nerwowym. Do leków tej grupy należą klonidyna oraz guanfacyna. Klonidyna oprócz wpływu na receptory alfa 2 działa również na receptory imidazolowe w centralnym układzie nerwowym.
    Klonidyna stosowana jest w dawkach 0,075-0,150 mg na dobę. Z uwagi na retencję wody oraz sodu zalecane jest kojarzenie klonidyny z lekiem moczopędnym. Najczęściej spotykanym objawem ubocznym w przebiegu leczenia klonidyną jest suchość w jamie ustanej oraz zwyżki ciśnienia krwi po nagłym odstawieniu leku. Z tego względu, jeżeli zachodzi potrzeba odstawienia klonidyny, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
    Podobny mechanizm działania wykazuje guanfacyna, której skuteczność szacuje się na 50-60% w monoterapii nadciśnienia tętniczego łagodnego i umiarkowanego. Podczas leczenia guanfacyną objawy uboczne występują rzadziej niż w wypadku stosowania klonidyny. Guanfacyna w mniejszym stopniu powoduje zatrzymanie sodu i wody w organizmie, a po odstawieniu leku rzadziej dochodzi do zwyżek ciśnienia krwi.
    W latach dziewięćdziesiątych stwierdzono istnienie receptorów imidazolowych w przednio-bocznej części rdzenia przedłużonego, które odgrywają ważną rolę w neurogennej regulacji układu krążenia. Nowoczesne pochodne imidazolowe, do których należy rimenidyna oraz moksonidyna, wykazują większe powinowactwo do receptorów imidazolowych niż do ośrodkowych receptorów alfa-2. Ze względu na ten fakt, objawy uboczne takie jak suchość w ustach czy senność występują zdecydowanie rzadziej niż po klinidynie.
    Rilmenidyna (Tenaxum) jest preparatem dobrze wchłaniającym się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie osiąga we krwi po 1,5-2 godzinach. Dawka dobowa wynosi zwykle 1 mg.
    Moksonidyna również dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie osiąga po około godzinie. Dawka dobowa wynosi 0,2-0,4 mg.
    13.2.3. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu alfa
    Leki działające na receptory adrenergiczne typu alfa mogą wywierać wpływ na receptory centralne lub receptory obwodowe. Leki działające na receptory obwodowe dzielą się na leki nieselektywne (działające na receptory alfa 1 i alfa 2) oraz leki działające selektywnie na receptory alfa 1. Do leków nieselektywnych należą fenoksybenzamina oraz fentolamina. Do leków działających selektywnie na receptory alfa 1 należą prazosyna, doksazosyna, terazosyna oraz trimazosyna. Działanie hipotensyjne następuje wskutek obniżenia oporu obwodowego. Fentolamina oraz fenoksybenzamina nie są stosowane w długotrwałej kontroli ciśnienia krwi z powodu powodowania odruchowej tachykardii oraz retencji sodu i wody. Preparaty te znajdują zastosowanie w leczeniu guza chromochłonnego.
    Prazosyna. Pierwszym selektywnym alfa 1 blokerem adrenergicznym, który znalazł zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest prazosyna. Prazosyna szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie po około 2 godzinach. Ulega metabolizmowi w wątrobie, wydalana jest z żółcią i stolcem. W leczeniu prazosyną konieczne jest pamiętanie o tzw. efekcie pierwszej dawki, polegającym na wystąpieniu hipotonii ortostatycznej. Za powstanie tego efektu odpowiedzialne jest prawdopodobnie rozszerzenie nie tylko tętniczek, ale i łożyska żylnego. Z tego względu zaleca się, aby pierwsza dawka prazosyny wynosiła 0,5 mg i była zażywana przed spoczynkiem nocnym, w celu zachowania pozycji leżącej i uniknięcia hipotonii ortostatycznej. Należy poinformować chorego o konieczności pozostawania w pozycji leżącej przez kilka godzin. W razie dobrej tolerancji stosuje się powolne zwiększanie dawki prazosyny o 0,5 mg co kilka dni. Przeciętne dawki wynoszą 2-12 mg na dobę. Podkreślany jest neutralny wpływ prazosyny na profil lipidowy. Preparat ten znajduje zastosowanie u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz współistniejącym łagodnym przerostem gruczołu krokowego. Oprócz „efektu pierwszej dawki” do objawów niepożądanych podczas leczenia prazosyną należą: bóle i zawroty głowy, uczucie senności, osłabienie oraz bicie serca.
    Ponieważ obecnie są dostępne preparaty długo działające, prazosyna jest stosunkowo rzadko stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
    Doksazosyna. Lekiem nowszej generacji jest doksazosyna, która budową chemiczną jest zbliżona do prazosyny. Lek może być podawany raz na dobę, bo czas jego działania wynosi 18-36 godzin. Maksimum działania występuje po 6 godzinach od podania leku. Stosowane dawki dobowe wahają się w granicach 1-16 mg.
    Terazosyna. Kolejnym preparatem z grupy leków blokujących receptory alfa 1-adrenergiczne jest terazosyna. Czas działania leku wynosi około 18 godzin. Maksimum działania występuje po 1-2 godzinach od podania leku. Dawka dobowa waha się od 1 do 20 mg. Lek może być podawany raz lub dwa razy dziennie.
    Trymazosyna. Trymazosyna, kolejny preparat z grupy leków blokujących receptory adrenergiczne, ma czas działania 3-6 godzin. Dawki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego wynoszą od 100 do 900 mg dziennie. Lek jest podawany 2-3 razy na dobę. Urapidyl i ketanseryna. Lekami, które były stosowane w przeszłości są urapidyl oraz ketanseryna. Warto nadmienić, że ketanseryna została wycofana z leczenia w USA z powodu wykazania jej działania arytmogennego.
    13.2.4. Leki blokujące receptory adrenergiczne typu beta
    Leki działające na receptory adrenergiczne od ponad 35 lat są trwale obecne pośród leków hipotensyjnych. Podwaliny teoretyczne stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne stworzył R. P. Ahlquist w 1948 roku, wyodrębniając dwa typy receptorów alfa i beta. Receptory adrenergiczne beta dzielą się na dwa podtypy: beta 1 oraz beta 2. Leki, które blokują oba podtypy receptorów beta 1 oraz beta 2 określane są mianem nieselektywnych. Natomiast preparaty wykazujące wybiórcze powinowactwo do receptorów beta 1 są określane mianem kardioselektywnych, ponieważ receptory te są zgromadzone głównie w sercu. Rozpuszczalność w tłuszczach leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta wpływa na szybkość przemiany leku w wątrobie oraz przenikanie bariery krew-mózg. Leki słabo rozpuszczalne w tłuszczach są wydalane głównie w postaci niezmienionej, działają przez to dłużej oraz słabiej przenikają barierę krew-mózg.
    Niektóre z preparatów, poza zdolnością blokowania receptora adrenergicznego typu beta, wykazują równoczesną zdolność do pobudzania receptora. Zdolność do pobudzania receptora jest zwykle o wiele słabsza niż do blokowania, która dominuje w mechanizmie działania. Leki, które wykazują jednoczesną zdolność do blokowania i niewielkiego pobudzania receptora określane są jako antagoniści receptora adrenergicznego z zachowaną wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (ISA – intrinsic sympathomimetic activity). W ocenie działania leku blokującego receptor adrenergiczny znaczenie ma jego zdolność do selektywnego powinowactwa do podtypu receptora, wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna oraz rozpuszczalność w tłuszczach. Podział leków blokujących receptory adrenergiczne w zależności od ich właściwości przedstawiono w tabeli 11 (wg 19).
    Tabela 11. Klasyfikacja leków blokujących receptory adrenergiczne.
    Nieselektywne Selektywne Blokujące również receptory alfa 
    ISA (-)ISA (+)ISA (-)ISA (+)
    PropranololPindololAtenololAcebutololLabetalol
    NadololKarteololEsmololCeriprololBucyndolol
    TymololPenbutololMetoprolol Karwedylol
    SotalolAlprenololBisoprolol  
    TertalololOksprenololBetaksolol  
      Bewantolol  
    Mechanizm działania hipotensyjnego leków blokujących receptory adrenergiczne beta jest złożony. Leki te powodują zmniejszenie pojemności minutowej serca, zmniejszenie uwalniania reniny oraz prawdopodobnie zmniejszenie oporu obwodowego. Zmniejszenie pojemności minutowej serca następuje w następstwie zablokowania receptorów beta1 w mięśniu sercowym, co powoduje zmniejszenie częstości serca oraz zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego. Pojemność minutowa serca obniża się zwykle o 15-20% w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. Wpływ leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta na pojemność minutową serca oraz opór obwodowy jest zmienny w zależności od czasu stosowania leków. Objętość minutowa serca zmniejsza się zwykle dość szybko na początku leczenia i pozostaje zmniejszona podczas przewlekłego leczenia. Natomiast wpływ na opór obwodowy jest zależny od długości stosowania leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta. W przewlekłym stosowaniu opór obwodowy może powrócić do wartości prawidłowych. Obniżający wpływ na wydzielanie reniny powoduje, że leki blokujące receptory adrenergiczne beta są szczególnie skuteczne u osób z wysoką aktywnością reninową osocza.
    Zastosowanie leków blokujących receptory adrenergiczne typu beta w leczeniu nadciśnienia tętniczego było i jest przedmiotem wielu doniesień oraz dużych prób klinicznych. Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Jest to grupa leków zalecana u osób z nadciśnieniem tętniczym skojarzonym z chorobą wieńcową, nadczynnością tarczycy oraz wysokim poziomem stresu w życiu codziennym. Mniejszą skuteczność leczenia beta-blokery wykazują u osób mających niską aktywność reninową osocza. Amerykańskie doniesienia wskazują również na mniejszą podatność pacjentów rasy czarnej na leczenie hipotensyjne za pomocą beta-blokerów. Co do skuteczności beta-blokerów u osób w podeszłym wieku, zdania są podzielone.
    Panuje zgodność poglądów na temat skuteczności beta-blokerów u osób z nadciśnieniem tętniczym przebiegającym z niepokojami. Norman M. Kaplan (19) tak pisze o tym wskazaniu: Objawy somatyczne niepokoju – drżenia mięśniowe, nadmierne pocenie się, tachykardia – mogą być zmniejszone przez zastosowanie beta-blokerów, jak to wykazano u przeżywających tremę przed występami muzyków, aktorów, chirurgów, kierowców samochodów wyścigowych oraz osób cierpiących na fobie i napady paniki (Fogari i wsp. 1992).
    Ulegając sugestii N. M. Kaplana zaleciłam swego czasu pewnemu muzykowi z Opery Kameralnej beta-bloker na czas największego stresu, jakim w ocenie pacjenta była premiera. Zaleciłam też holterowskie badanie ciśnienia krwi, aby uzyskać obiektywne potwierdzenie nauki mistrza. Oczekiwałam na wizytę pacjenta i wynik badania holterowskiego w wielkiej emocji. Muzyk wkroczył do mojego gabinetu ze słowami, że najgorzej było w czasie pauz. Poprosiłam o wyjaśnienie. Otóż całkowicie zapomniałam o tym, że pompowaniu mankietu do pomiaru ciśnienia towarzyszy pewien hałas, który był całkiem wyraźny gdy w partyturze były pauzy. Rozbieżność życia z partyturą tak zestresowała muzyka, że ciśnienie było wyższe niż przed kuracją.
    Inną okolicznością, w której beta-blokery są korzystne jest tachykardia u osób z objawami abstynencji po odstawieniu alkoholu.
    Objawy niepożądane w czasie leczenia beta-blokerami wynikają na ogół z faktu, że mechanizm ich działania jest następstwem zablokowania receptorów beta1 i beta2. Kardioselektywne beta-blokery blokujące receptor beta dają na ogół mniej objawów ubocznych, niż beta-blokery nieselektywne. Jednym z przykro znoszonych objawów ubocznych spotykanych w przebiegu leczenia beta-blokerami nieselektywnymi są koszmarne sny. Pacjenci bardzo rzadko tę dolegliwość kojarzą z leczeniem, dlatego warto aktywnie pytać o sen w czasie leczenia tą grupą leków. Wystąpienie koszmarnych snów i ich względnie stała obecność stanowi moim zdaniem wskazanie do odstawienia leku. Inne objawy niepożądane ze strony centralnego układu nerwowego w przebiegu leczenia beta-blokerami to bezsenność oraz obniżenie nastroju, a u osób leczonych z powodu depresji nawet może wystąpić nawrót choroby. Taka okoliczność również powinna spowodować odstawienie beta-blokeru.
    Wiele uwagi w literaturze poświęcono wpływowi beta-blokerów na gospodarkę węglowodanową i lipidową.
    U chorych na cukrzycę stosowanie beta-blokerów może prowadzić do trudności w rozpoznaniu stanów hipoglikemicznych. Reakcja na hipoglikemię zależy od adrenaliny (zwłaszcza u pacjentów leczonych insuliną), której działanie zostaje zablokowane w wyniku wpływu na receptory beta. Sytuacja taka opóźnia normalizację stężenia glukozy we krwi, a jedynym objawem hipoglikemii może być tylko pocenie się. Tak więc u osób ze skłonnością do hipoglikemii powinniśmy unikać leczenia beta-blokerami. U chorych leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi podanie beta-blokerów, zwłaszcza w skojarzeniu z diuretykami tiazydowymi, może spowodować hiperglikemię.
    Beta-blokery mogą również wywierać negatywny wpływ na gospodarkę lipidową. Beta-blokery nieselektywne mogą zwiększać stężenie trójglicerydów oraz zmniejszać stężenie frakcji HDL. Działania te są mniej wyraźne po zastosowaniu beta-blokerów kardioselektywnych.
    Jak powszechnie wiadomo, beta-blokery są przeciwwskazane u chorych z astmą oskrzelową. Należy również unikać stosowania beta-blokerów, zwłaszcza nieselektywnych, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ataku astmy oskrzelowej po zastosowaniu tymololu podanego dospojówkowo w związku z leczeniem jaskry.
    Leki blokujące receptory adrenergiczne beta mogą zmniejszać zdolność do wykonywania wysiłków fizycznych: pacjenci odczuwają zmęczenie oraz mają wrażenie, że wykonanie wysiłku przekracza ich możliwości. Sugeruje się, że za te objawy odpowiedzialne są ośrodkowe mechanizmy działania.
    Znanym działaniem ubocznym jest możliwość wystąpienia zaburzeń potencji w czasie leczenia beta-blokerami. Objaw ten może wystąpić u kilkunastu procent leczonych mężczyzn.
    Beta-blokery mogą wywierać również negatywne skutki w sferze życia seksualnego kobiet (obniżenie libido, trudności w uzyskaniu orgazmu), jednakże problem ten jest niezwykle rzadko zgłaszany przez pacjentki. Również literatura fachowa o tych zagadnieniach jest bardzo ograniczona.
    Gdy w trakcie przewlekłego leczenia beta-blokerami, zwłaszcza w dużych dawkach, zachodzi potrzeba ich odstawienia, należy przez kilka dni zmniejszać dawkę.
    Wzmożona aktywność układu współczulnego, jaka pojawia się po nagłym odstawieniu beta-blokera, może być odpowiedzialna za nasilenie dolegliwości dławicowych, a zdaniem niektórych autorów może wystąpić nawet nagły zgon.

    Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

    Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

    Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

    Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
    Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

    Nowa Medycyna 1/2002
    Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna