Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 6/2002 » Patomorfologiczne czynniki prognostyczne w raku piersi

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Zamów prenumeratę czasopisma!

© Borgis - Nowa Medycyna 6/2002

Włodzimierz T. Olszewski

Patomorfologiczne czynniki prognostyczne w raku piersi

Patomorphologic prognostic factors in breast carcinoma

z Zakładu Patologii Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Włodzimierz T. Olszewski

Streszczenie
The pathologic report should contains not only diagnosis but also characterics of a tumour including prognostic and predicting factors. In spite of intensive search for pathologic and predictive factors in breast carcinoma only a few of them have practical, clinical value. Important prognostic and predictive factors in breast carcinoma are histologic type, grade, pTNM, and ER and PGR receptors status as well as HER2 status.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Stany nagłe w okresie okołoporodowym

Diagnostyka prenatalna z elementami perinatologii

Radiologia interwencyjna w leczeniu chorób u kobiet

Rozwój onkologii, a w szczególności wprowadzenie i rozwój nowych metod diagnostyki obrazowej i leczenia (chemioterapia), pociągnął za sobą konieczność dokładniejszego określania biologii raka piersi.

Charakterystyka ta może być ujęta w postaci czynników prognostycznych i predykcyjnych. Czynniki prognostyczne wskazują na prawdopodobny przebieg nowotworu, a czynniki predykcyjne wskazują na prawdopodobną odpowiedź na planowane leczenie. Czynniki prognostyczne mogą być związane z nowotworem, pacjentem (gospodarzem), jak też z tzw. czynnikami środowiskowymi (1).

Najlepiej poznanymi i zdefiniowanymi są czynniki związane z guzem, a wśród nich te, które oceniane są przez patomorfologów, czyli tzw. patomorfologiczne czynniki prognostyczne i tym czynnikom poświęcone jest to opracowanie.

Tradycyjnie w raku piersi, podobnie jak w innych nowotworach litych, czynnikami prognostycznymi są: wielkość guza, stan okolicznych węzłów chłonnych (pachowych), oraz typ histologiczny nowotworu. Ponadto zwraca się uwagę na niektóre cechy mikroskopowe nowotworu, jak stopień złośliwości histologicznej (G), czy też obecność komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych lub limfatycznych.

Wprowadzenie nowych technik w patomorfologii, a w szczególności immunohistochemii, przyczyniło się do poznania nowych czynników charakteryzujących nowotwory, uważanych za czynniki prognostyczne lub predykcyjne. Przeglądu tych czynników dokonał Domagała w 1995 roku (2) wyszczególniając kilkadziesiąt z nich. Liczba ich podwoiła się w ostatnich latach, szczególnie po wprowadzeniu technik biologii molekularnej do badań patomorfologicznych (3).

Podział czynników prognostycznych

W 1994 roku College of American Pathologists (4) zaproponował podział tych czynników na trzy grupy:

– Grupa I. Czynniki prognostyczne, których wartość prognostyczna jest w pełni udokumentowana i są one, lub powinny być, uwzględniane w planowaniu dalszego leczenia i określaniu rokowania.

– Grupa II. Czynniki testowane obecnie w kontrolowanych badaniach klinicznych lub badane intensywnie drogą porównywania ich wartości z uznanymi czynnikami prognostycznymi.

– Grupa III. Czynniki nie spełniające kryteriów czynników zaliczanych do grupy I i II, których praktyczna wartość prognostyczna nie została dotychczas udokumentowana.

W odniesieniu do poszczególnych nowotworów różne czynniki są zaliczane do wymienionych grup, ale niektóre patomorfologiczne czynniki prognostyczne mają uniwersalne zastosowanie w onkologii, jak np. wielkość guza, stan węzłów chłonnych czy też stwierdzenie przerzutów odległych.

W 2000 roku College of American Pathologists (5,6) przedstawił zmodyfikowany wykaz czynników prognostycznych w raku piersi z podziałem na 3 grupy. Wykaz ten przedstawia tabela 1 (wg 6). Weryfikacji czynników prognostycznych i predykcyjnych dokonano zarówno w oparciu o rozwój technik badawczych, jak i zgromadzone informacje o wartości klinicznej wyników tych oznaczeń.

Tabela 1. Klasyfikacja czynników prognostycznych w raku piersi wg College American of Pathologists.*

I Grupa – wielkość guza – stan węzłów chłonnych – pTNM – typ histologiczny – stopień złośliwości histologicznej – ocena receptorów ER i PGR II Grupa – markery proliferacji (MIB1, faza S cyklu komórkowego) – HER2/c-erb-B2 – p53 – inwazja naczyń limfatycznych i krwionośnych III Grupa – angiogeneza – nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF) – transforming growth factor alfa – bcl2 – pS2 – katepsyna D

* Arch. Pathol. Lab. Med. 2000, 124: 968-965.

Pierwsza grupa czynników prognostycznych

Do grupy podstawowych, z punktu widzenia klinicznego, czynników prognostycznych w raku piersi należą: stan zaawansowania nowotworu – pTNM (obejmujący ocenę: wielkości guza, stanu węzłów chłonnych i obecności przerzutów odległych), typ histologiczny, stopień złośliwości histologicznej (G) i stan receptorów progestagenowych.

Wielkość guza jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych w raku piersi (7). Korelacja wielkości guza z prawdopodobieństwem stwierdzenia przerzutów do węzłów chłonnych wykazała, że w przypadkach guzów mniejszych niż 1,0 cm wynosi ono 10-20%, a w przypadkach guzów poniżej 0,5 cm stanowi 5%.

Istotna jest również standaryzacja pomiaru wielkości guza. W przypadkach rozbieżności pomiędzy makroskopową i mikroskopową oceną wielkości guza powinien być uwzględniany pomiar na podstawie obrazu mikroskopowego (histologicznego).

W przypadku stwierdzenia w obrazie mikroskopowym zarówno inwazyjnej, jak i przedinwazyjnej postaci raka piersi, tylko utkanie raka naciekającego powinno być brane pod uwagę w pomiarze wielkości zmiany. W przypadku stwierdzenia kilku niezależnych ognisk rozrostu raka każde z nich należy mierzyć osobno (5).

Stan węzłów chłonnych pachowych – obecność lub brak przerzutów nowotworowych – uważany jest za najważniejszy, pojedynczy parametr rokowniczy w raku piersi. Z uwagi na znaczny procent rozpoznań błędnie dodatnich i błędnie ujemnych w ocenie stanu węzłów badaniem klinicznym, tylko ocena mikroskopowa ma wartość praktyczną. W przypadku niestwierdzenia przerzutów nowotworowych tylko u 20-30% pacjentów istnieje ryzyko wznowy nowotworowej. W przypadkach, w których stwierdzono przerzuty nowotworowe procent ten wynosi około 70.

Wartość rokowniczą ma również liczba zajętych przerzutami węzłów chłonnych. Z praktycznego punktu widzenia istotnym jest rozdzielenie przypadków na dwie podgrupy – te z przerzutami do 3 węzłów chłonnych i te, gdzie zajęte są ponad 3 węzły chłonne.

Szczegółowe badania nad znaczeniem zajęcia przez przerzuty nowotworowe poszczególnych pięter pachy nie dały jednoznacznej odpowiedzi co do praktycznej wartości tych danych w postępowaniu klinicznym. Przypuszczalnie, brak standaryzacji określania pięter pachy w materiale pooperacyjnym był jedną z przyczyn. Badania własne wykazały zależność ogólnej liczby badanych węzłów w pasze m.in. od osoby chirurga operującego, jak też od patologa pobierającego materiał do badania histopatologicznego.

Rozpoznanie patomorfologiczne powinno zawierać ogólną liczbę zbadanych węzłów chłonnych, liczbę węzłów, w których stwierdzono przerzuty nowotworowe oraz średnicę największego ogniska przerzutowego (5).

Z uwagi na coraz częstsze przypadki, w których stwierdza się przerzuty tylko do pojedynczych węzłów chłonnych, jak też stwierdzanie tzw. mikroprzerzutów, zaproponowano nową, szczegółową klasyfikację stanu węzłów chłonnych (8).

W klasyfikacji tej zwrócono uwagę nie tylko na liczbę zajętych węzłów chłonnych i wielkość ogniska przerzutowego, ale także na sposób, w jaki je wykazano. Istotnym, z punktu widzenia klinicznego, jest wykrycie przerzutów nowotworowych w preparatach barwionych hematoksyliną i eozną lub metodami immunohistochemicznymi. Wprowadzenie metod biologii molekularnej np. RT-PCR, pozwala na wykrycie przerzutów, a nawet pojedynczych komórek nowotworowych w węźle chłonnym, które nie są wykrywane tradycyjnymi metodami. Wartość kliniczna tak stwierdzonych przerzutów nie jest jeszcze w pełni poznana i wynik takiego badania nie jest dotychczas uwzględniany w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Pod pojęciem mikroprzerzutu należy rozumieć ognisko przerzutowe o średnicy nie większej niż 2 mm. Wostatnio zaproponowanej klasyfikacji mikroprzerzut określono jako zmianę o wymiarach od 0,2 do 2 mm niezależnie od metody czy techniki wykrycia (8, 9). W przypadku niestwierdzenia w rutynowym badaniu mikroskopowym przerzutów w węzłach chłonnych, badanie seryjne wycinków histopatologicznych pozwala na stwierdzenie mikroprzerzutów w 9-13% przypadków. Zastosowanie barwień immunohistochemicznych podnosi procent tych przypadków do 15-20. O ile stwierdzenie mikroprzerzutów w rutynowym barwieniu hematoksyliną i eozyną ma wpływ na rokowanie, to nie ma jeszcze w pełni przekonywujących dowodów na to, że stwierdzenie mikroprzerzutów tylko badaniami immunohistochemicznymi, a w szczególności technikami biologii molekularnej ma istotne znaczenie kliniczne i winno być uwzględniane w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Ocena węzła chłonnego wartowniczego coraz częściej jest brana pod uwagę w wyborze metod postępowania leczniczego w raku piersi. Pod pojęciem węzła chłonnego wartowniczego rozumiemy węzeł (lub węzły) stanowiące pierwszy etap spływu chłonki z guza. Niestwierdzenie przerzutu w tym węźle wiąże się z bardzo wysokim, prawie 100% prawdopodobieństwem braku przerzutów w węzłach chłonnych następnego etapu. W raku piersi są to zwykle węzły chłonne pach. Wynik ujemny badania tego węzła pozwala na zaniechanie obciążającego pacjenta zabiegu resekcji węzłów chłonnych pachowych. Brak standaryzacji sposobu badania tego węzła przez patomorfologa powoduje, że wiarygodność oceny wykazuje duże różnice. Procent rozpoznań błędnie ujemnych waha się od 0 do 18% (9).

Badanie obecności komórek nowotworowych w tym węźle może być wykonane na podstawie badania śródoperacyjnego (preparatu mrożonego), wycinka standardowego, seryjnego badania histologicznego całego węzła, stosowania immunohistochemii i wreszcie technik biologii molekularnej (PCR).

Wyniki badań przerzutów w węźle chłonnym wartowniczym, przy pomocy technik standardowych w patomorfologii (barwienie hematoksyliną i eozyną lub immunohistochemiczne), powinny być uwzględniane w podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Wartość kliniczna stwierdzenia komórek nowotworowych w węźle chłonnym technikami biologii molekularnej (np. RT-PCR) wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach (9, 10).

Typ histologiczny raka piersi jest istotnym czynnikiem prognostycznym. Określone typy histologiczne raka piersi cechują się lepszym rokowaniem. Do takich typów należą: rak cewkowy, śluzotwórczy czy też rdzeniasty. Warunkiem zaliczenia raka piersi do jednego z wymienianych typów jest stwierdzenie, że utkanie guza zbudowane jest w ponad 90% z określonego typu histologicznego. Zdecydowaną większość raków piersi stanowi rak przewodowy naciekający, bez specjalnych cech obrazu histologicznego (70-75%), określany w terminologii anglojęzycznej jako no otherwise specify (NOS). Zuwagi na jego zróżnicowanie histologiczne i biologiczne wprowadzono klasyfikację stopnia złośliwości histologicznej (G) tego nowotworu. Najszerzej przyjęta była klasyfikacja wg Blooma i Richardsona, której modyfikacja wg Elstona i Ellisa (11) jest obecnie rekomendowana przez większość gremiów opracowujących wskazania lub wymogi w diagnostyce patomorfologicznej.

W klasyfikacji tej uwzględnia się w obrazie histologicznym: zdolność tworzenia cewek, polimorfizm komórkowy i liczbę mitoz. Każdy z tych elementów oceniany jest w skali trójstopniowej (od 1 do 3) i suma punktów stanowi podstawę określenia stopnia złośliwości histologicznej – od I do III. Powszechnie przyjęte jest, jako standard, określanie stopnia złośliwości w raku przewodowym naciekającym (NOS), ale coraz częściej stosuje się ten system stopniowania w innych typach histologicznych raka piersi (np. w raku zrazikowym).

Ocena receptorów estrogenowych i progesteronowych była znanym czynnikiem predykcyjnym. Raki piersi dodatnie estrogenowo i progesteronowo w znacznym procencie odpowiadały na stosowane leczenie hormonalne (60-70%). Natomiast guzy ujemne na te receptory zaledwie w 5 do 10% wykazują reakcję na to leczenie. Do niedawna oceny poziomu tych receptorów dokonywano metodami biochemicznymi. Wprowadzenie skriningu mammograficznego przyczyniło się do wykrywania coraz mniejszych guzów, w konsekwencji podstawową metodą oznaczania stanu receptorów progestagenowych stało się badanie immunohistochemiczne (10). Po okresie trudności w ustaleniu sposobu wyrażania stanu receptorów przyjęto obecnie konsensus, że za klinicznie dodatnie uważa się raki, w których stwierdzono ponad 10% jąder komórkowych wykazujących dodatni odczyn immunohistochemiczny niezależnie od stopnia jego nasilenia.

Do drugiej grupy zaliczono m.in. wskaźniki proliferacji komórek oznaczane zarówno metodami morfologicznymi (immunohistochemicznymi) lub niemorfologicznymi (cytometria przepływowa). Aktywność mitotyczna określana jest na podstawie oceny liczby figur podziału w preparatach barwionych hematoksyliną i eozyną. Ocena taka jest częścią składową określania stopnia złośliwości histologicznej (G) – jako podstawowego wskaźnika prognostycznego. Aktywność mitotyczną raka piersi można też określić stosując metody immunohistochemiczne do oznaczania markerów proliferacji (np. MIB1). Aktywność tę można również określić cytometrycznie (faza S cyklu komórkowego).

Na szczególną uwagę zasługuje ocena aktywności naskórkowego czynnika wzrostu HER2. Ocena nadek-spresji lub amplifikacji HER2 jest nie tylko czynnikiem prognostycznym, ale stanowi jednocześnie podstawę kwalifikacji pacjentek z rakiem piersi do leczenia Herceptyną lub zróżnicowania chemio- i hormonoterapii. Status HER2 może być oznaczony metodą immunohistochemiczną (nadekspresja białka HER2) lub metodą FISH (amplifikacja genu HER2).

Wystandaryzowanie metody immunohistochemicznego oznaczania nadekspresji białka HER2 (np. Herceptest) przyczyniło się do wprowadzenia oceny statusu HER2 jako rutynowego postępowania w określaniu czynników prognostycznych i predykcyjnych w raku piersi (12,13). Ocena HER2 uważana jest obecnie jako niezbędny element dla podjęcia decyzji terapeutycznych.

Trzecia grupa czynników prognostycznych w raku piersi obejmuje szereg czynników, które odgrywają istotną rolę zarówno w karcinogenezie, jak i rozwoju raka, ale z uwagi na brak wypracowanego standardu oceny i dowodów na wartość kliniczną nie znajdują obecnie zastosowania klinicznego, choć są intensywnie badane. Dotej kategorii zaliczamy: ocenę angiogenezy, transforming growth factor alfa, bcl2, pS2 i katepsyny D.

Ocena czynników patomorfologicznych i prognostycznych w raku piersi, podobnie jak w innych nowotworach litych, napotyka na trudności. Ograniczenia te wynikają z heterogenności guza, braku standaryzacji badań i sposobu przedstawiania wyników, jak też z niereprezentatywności materiału. Przykładem takich trudności może być ocena angiogenezy. Z określaniem stopnia czy też nasilenia angiogenezy, jako pomocy w podejmowaniu decyzji klinicznych, wiązano duże nadzieje (4). Wykazano jednak, że dla wiarygodnego określenia nasilenia angiogenezy koniecznym jest zbadanie seryjne całego guza i wybór miejsca o największym nasileniu angiogenezy w danym nowotworze. Takie postępowanie w rutynowej pracy patomorfologa, między innymi z uwagi na czasochłonność tego badania, jest niemożliwe.

Skrining mammograficzny przyczynił się nie tylko do wykrywania raków naciekających o mniejszych rozmiarach, ale również coraz częściej mamy do czynienia z rakami wewnątrzprzewodowymi. Nowotwory te cechuje szerokie spektrum biologiczne, co znalazło swoje odzwierciedlenie w szeregu subklasyfikacji tych rozrostów. Wykazano, że różne powinno być postępowanie w zależności od m.in. podtypu histologicznego czy też wielkości zmiany. Pomocnym w podejmowaniu decyzji terapeutycznych może być zastosowanie tzw. Indeksu Prognostycznego Van Nuys (14). W określaniu tego indeksu uwzględnia się: podtyp histologiczny raka wewnątrzprzewodowego, wielkość zmiany oraz szerokość wolnego od rozrostu nowotworu marginesu usuniętej chirurgicznie tkanki wokół guza. Każdy z tych elementów określany jest w skali od 1 do 3. Suma punktów uzyskanych z oceny tych składników decyduje o podziale przypadków na trzy grupy prognostyczne i pociąga za sobą wynikające z tego decyzje dotyczące postępowania klinicznego.

Raport patomorfologiczny powinien zawierać przede wszystkim te elementy oceny, na których opiera się podejmowanie decyzji terapeutycznych.

W raku piersi informacjami niezbędnymi dla podjęcia takich decyzji są:

– wielkość guza,

– stan węzłów chłonnych pachowych,

– i ewentualnie obecność przerzutów odległych,

a więc pTNM.

Dla bardziej szczegółowego określenia możliwości stosowanego leczenia, w szczególności odpowiednio zróżnicowanej chemio- i hormonoterapii, należy również zawsze podać w rozpoznaniu:

– stan receptorów estrogenowych i progesteronowych (ocenianych immunohistochemicznie),

– a ostatnio także status HER2 (określany immunohistochemicznie i/lub metodą FISH).

Pełna ocena patomorfologiczna powinna zawierać informacje dotyczące pozostałych czynników prognostycznych zaliczanych do Igrupy wg ACP (5, 6), to znaczy:

– typ histologiczny raka,

– stopień złośliwości histologicznej,

– liczbę figur podziału mitotycznego.

Wyniki oznaczeń parametrów zaliczanych do drugiej grupy mogą być zamieszczane w raporcie patomorfologicznym, szczególnie gdy dotyczy to pacjentów w tzw. trajalach klinicznych.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Choroby serca u kobiet w ciąży

Atlas chirurgii ginekologicznej i anatomii miednicy t.1

Domowe narodziny

- reklama -