Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 6/2002 » Morfina i inne opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Czym należy kierować się przy wyborze leczenia u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Ski Spa - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Zamów prenumeratę czasopisma!

© Borgis - Nowa Medycyna 6/2002

Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak, Ewa Bączyk, Maciej Bączyk

Morfina i inne opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Czym należy kierować się przy wyborze leczenia u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia

Morphine and other opioids in the treatment of cancer pain. What factors to consider when choosing analgesics in patients with pain difficult to relieve

z Katedry Medycyny Paliatywnej Akademii Medycznej im K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak

Streszczenie
The past 16 years have proved that the WHO principles are a very effective method of cancer pain management. In about 10-15% of patients, however, the pain control is unsatisfactory which might be due to poor response to the analgesics or side effects that limit further dose escalation.
In the article the authors analyse the known patient and opioid factors determining the so-called „responsiveness”. They focus on the methods of improving the effect of pharmacological treatment, such as adequate adjuvant and breakthrough pain management, parenteral treatment, opioid rotation and simultaneous use of two opioids.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Lewa, wspomnienie prawej

Szeregowy chłoniak

Leczenie operacyjne obrażeń ruchu t.3 z płytą DVD

W grupie chorych w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej, u których ból jest zjawiskiem częstym, sięgającym 90% chorych, u około 80% występuje ból o nasileniu umiarkowanym i silnym, wymagający zastosowania słabych lub silnych opioidów, zwykle w skojarzeniu z tzw. lekami wspomagającymi, zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (1). Zastosowanie tego prostego postępowania, pozwala na opanowanie bólu u około 85-90% chorych (2, 3). Praktyka kliniczna wskazuje, że również u znacznej części pozostałych chorych, u których leczenie jest początkowo nieskuteczne, możliwa jest poprawa efektu przeciwbólowego, czemu mogą służyć m.in.: ponowna ocena bólu (w przypadku gdy nie rozpoznano np. neuropatycznego mechanizmu bólu i nie wdrożono odpowiedniego leku adiuwantowego – p. niżej) oraz wprowadzenie zmian w leczeniu, np.:

– zamiana drogi podawania leku z doustnej na parenteralną w postaci stałej infuzji,

– zamiana stosowanego opioidu (tzw. rotacja opioi-dowa),

– zapewnienie skutecznej metody zwalczania bólów przebijających (właściwy lek, właściwa dawka i droga podania w celu uzyskania szybkiego efektu przeciwbólowego),

– dołączenie kolejnego leku adiuwantowego,

– zastosowanie niefarmakologicznych sposobów leczenia bólu (np. metod anestezjologicznych, takich jak znieczulenie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe, neurolizy nerwów i splotów nerwowych, radioterapia w przerzutach do kręgosłupa i inne).

Należy pamiętać, że ocena efektu leczenia bólu przewlekłego obejmuje stopień opanowania bólu oraz tolerancję leczenia, tzn. obecność nie poddających się leczeniu objawów ubocznych (w odniesieniu do opioidów – szczególnie senności, zaburzenia funkcji poznawczych lub nudności) (ang. „responsiveness”) (4). Narastająca i nie ustępująca senność stanowi objaw uboczny w znacznym stopniu ograniczający aktywność i pogarszający jakość życia chorych. U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym prowadzi do zmniejszenia ilości przyjmowanych płynów, odwodnienia i zmniejszenia diurezy, co powoduje opóźnioną eliminację większości leków.

Leki opioidowe w leczeniu bólu

Podstawę leczenia farmakologicznego bólu nowotworowego stanowią opioidy oraz tzw. leki wspomagające (ang. „adjuvants”) (1).

Różnica działania poszczególnych opioidów wynika z szeregu odmiennych właściwości, takich jak powinowactwo do poszczególnych typów receptorów opioidowych, dodatkowe oddziaływanie w mechanizmach innych niż opioidowe (np. tramadol i metadon), aktywność wewnętrzna, wielkość cząsteczki i stopień lipofilności leku, tworzenie aktywnych metabolitów lub ich brak i inne. O skuteczności danego leku opioidowego w bólu nowotworowym decyduje również droga i sposób podawania danego leku (m.in. podawanie w postaci powtarzanych wstrzyknięć lub stałej infuzji).

Mechanizm działania opioidów

Działanie przeciwbólowe opioidów jest zależne od oddziaływania na receptory opioidowe, wśród których wyróżnia się 3 podstawowe typy – receptor µ, ν i δ, oraz dalsze podtypy µ_1-3, ν_1-4 i δ_1-2. Na podstawie badań podstawowych wiadomo, że pobudzenie wszystkich typów receptorów opioidowych powoduje efekt analgetyczny, ale jednocześnie prowadzi do wystąpienia działań ubocznych, np. senności na skutek pobudzenia receptora µ i ν lub zaparć na skutek pobudzenia receptora µ₂ (5, 6). Jeśli w obrębie jednej komórki znajdują się dwa rodzaje receptorów opioidowych, takie jak µ i δ oraz ν i δ, przyłączenie agonisty jednego z tych receptorów zwiększa zdolność do aktywacji drugiego typu receptora (5, 6). W ostatnich latach odkryto również istnienie kolejnego receptora nazwanego początkowo ORL1 (opioid receptor-like), którego rola w systemie układu opioidowego wymaga dalszych badań. Wiadomo, że receptor ten posiada niższe powinowactwo do naloksonu, a jego endogenny ligand – nocyceptyna wykazuje odmienny efekt farmakologiczny (w badaniach doświadczalnych wykazano, że nocyceptyna powoduje przeczulicę u myszy) (7, 8).

Większość opioidów, które są stosowane w leczeniu bólu przewlekłego, zwłaszcza o podłożu nowotworowym, to leki o czystym działaniu agonistycznym, tzn. cechujące się działaniem agonistycznym w stosunku do znanych typów receptorów opioidowych. Morfina i fentanyl charakteryzują się podobnym profilem oddziaływania na główne klasy receptorów opioidowych – silnym powinowactwem do receptorów µ oraz słabym – w stosunku do receptora ν i δ (tab. 1). Metadon wyróżnia się silnym oddziaływaniem na receptory µ i δ (chociaż opublikowano badanie, które nie potwierdziło tej właściwości) (9). Oksykodon cechuje silne powinowactwo do receptorów ν (10). Buprenorfina jest lekiem o właściwościach agonistyczno-antagonistycznych, który cechuje występowanie efektu pułapowego, jednak przy wysokiej – przekraczającej 10 mg/d – dawce (11, 12).

Po podaniu systemowym opioidy oddziałują:

– na poziomie rdzenia w obrębie rogów tylnych, gdzie receptory opioidowe znajdują się zarówno w błonie pre- jak i postsynaptycznej,

– na poziomie ponadrdzeniowym (poprzez aktywowanie układów zstępujących hamowania bólu) oraz

– obwodowo – w tkankach zmienionych zapalnie (16, 17, 18, 19, 20).

Największe nagromadzenie receptorów opioidowych w strukturach rdzenia kręgowego znajduje się w pobliżu zakończeń włókien C, w warstwie 1 i w substancji galaretowatej. Działanie presynaptyczne na poziomie rdzenia kręgowego wynika z zablokowania kanałów wapniowych i otwarcia kanałów potasowych, co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak peptydy (m.in. substancja P i CGRP) oraz pobudzające aminokwasy. Hamowanie postsynaptyczne polega na hyperpolaryzacji błony postsynaptycznej II neuronu dróg nocycepcji w rogu tylnym rdzenia poprzez zwiększenie aktywności kanałów potasowych (21).

Na poziomie nadrdzeniowym działanie opioidów polega na pobudzaniu noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego hamowania bólu. Rostral ventromedial medulla (RVM) i istota szara okołowodociągowa (PAG) – struktury bogate w receptory µ i δ₂ – stanowią główne miejsce oddziaływania opioidów na poziomie nadrdzeniowym poprzez aktywację tzw. komórek „off” oraz pośrednio (ze współudziałem układu GABA-ergicznego) supresję komórek „on” (17).

W organizmie człowieka znajdują się endogenne peptydy opioidowe (enkefaliny, dynorfiny, endorfiny), które biorą udział w szeregu zjawisk fizjologicznych, m.in. w procesach nocycepcji i modulacji układu immunologicznego, oraz tzw. układy antyopioidowe, które powodują zmniejszenie skuteczności endo- i egzogennych opioidów. Do układów tych zaliczamy przede wszystkim kompleks receptora N-metylo-D-asparaginianu dla pobudzających aminokwasów (NMDA) oraz cholecystokininę (CCK) i receptory cholecystokinowe (CCK_A i CCK_B) (22,23). Udział receptora NMDA w procesach związanych z bólem polega na pośredniczeniu w rozwoju sensytyzacji ośrodkowej (obok receptora neurokininowego NK1) oraz rozwoju tolerancji na opioidy o powinowactwie do receptora µ (20, 22, 23). W stanach bólowych przebiegających ze wzrostem poziomu CCK, do których należy ból neuropatyczny, obserwuje się obniżenie skuteczności opioidów i szybki rozwój tolerancji na leczenie. Podanie antagonistów CCK nasila analgezję morfinową i odwraca proces tolerancji (23, 24).

Do czynników wpływających na rozwój tolerancji na leki opioidowe, poza wymienionymi wyżej – aktywacją receptora NMDA oraz oddziaływaniem cholecystokininy i receptorów cholecystokininowych, należy zaliczyć: rodzaj powinowactwa leku do poszczególnych klas receptorów opioidowych, różnicę w aktywności wewnętrznej opioidu, sposób podawania leku oraz rodzaj bólu (ból neuropatyczny) (16, 25, 26, 27). Tolerancja na poszczególne podtypy receptorów opioidowych rozwija się niezależnie – w odmiennych mechanizmach (28, 29). W badaniach doświadczalnych wykazano, że wielkość tolerancji krzyżowej zależy od kolejności stosowania leków. Jeżeli pierwszym lekiem jest opioid o mniejszej aktywności wewnętrznej, tolerancja krzyżowa jest słabiej wyrażona (25, 26). Zjawisko niepełnej tolerancji krzyżowej pomiędzy morfiną a metadonem należy tłumaczyć nie tylko różną aktywnością wewnętrzną i prawdopodobnie różną selektywnością w stosunku do receptorów opioidowych, ale też oddziaływaniem na receptory NMDA. W jednym z badań wykazano, że tolerancja na morfinę podawaną w postaci stałego wlewu podskórnego, rozwija się szybciej niż gdy lek podawany jest w postaci powtarzanych wstrzyknięć. Jedno z wyjaśnień tego zjawiska opiera się na założeniu, że stałe połączenie agonisty z receptorem opioidowym w trakcie infuzji ciągłej powoduje odłączenie II przekaźnika – proteiny G od receptora opioidowego (27). Warto pamiętać, że tolerancja zarówno na działanie przeciwbólowe opioidów, jak i na ich działania uboczne zależy od oddziaływania nie tylko samych opioidów, ale również ich czynnych metabolitów, na różne klasy i podklasy receptorów opioidowych. Wiedza na ten temat jest bardzo fragmentaryczna (86, 87).

Lipofilność leku opioidowego warunkuje szybkość przenikania przez barierę krew-mózg i tkanki organizmu. Leki o wyższej lipofilności, jak np. fentanyl oraz inne stosowane w anestezjologii związki pochodne fentanylu (np.sufentanyl, alfentanyl i remifentanyl), cechuje szybki początek działania występujący w ciągu kilkunastu sekund. Leki o wysokiej lipofilności szybko wchłaniają się przez śluzówkę jamy ustnej (np. buprenorfina w postaci tabletek podjęzykowych, dopoliczkowy fentanyl) lub przenikają przez skórę tworząc rezerwuar w tkance podskórnej (np. preparaty przezskórne fentanylu i buprenorfiny). Leki te są jednocześnie szybko z organizmu eliminowane. Zapewnienie stałej analgezji w przypadku podawania parenteralnego wymaga stosowania wlewów ciągłych. Uważa się, że leki o wyższej lipofilności oddziałują na procesy nocyceptywne głównie na poziomie nadrdzeniowym.

Poznanie właściwości poszczególnych opioidów jest ważne przy wyborze leczenia, a szczególnie w sytuacji gdy dokonujemy zamiany nieskutecznego i źle tolerowanego opioidu oraz u chorych z niewydolnością nerek.

Spośród słabych opioidów dostępnych w naszym kraju tramadol należy uznać za lek z wyboru ze względu na bardzo dobrą tolerancję u większości chorych oraz dostępność preparatu do podawania podskórnego (amp. 0,1/2 ml) (30, 31). Preparaty tramadolu stanowią mieszaninę racemiczną izomeru (+), który posiada właściwości wiązania się z receptorami opioidowymi i hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, oraz izomeru (-), który powoduje inhibicję wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz aktywację receptorów α2-adrenergicznych (32). Tym złożonym mechanizmem działania należy tłumaczyć wysoką skuteczność leku przy niewielkim ryzyku działań ubocznych.

Dostępność biologiczna tramadolu po podaniu doustnym wynosi ok. 70%. Lek jest metabolizowany w wątrobie do O-desmetylotramadolu – aktywnego metabolitu, którego siła działania przewyższa 2-4-krotnie siłę działania leku wyjściowego. O-demetylotramadol ulega następnie przekształceniu do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane przez nerki. Okres półtrwania tramadolu wynosi 6 godzin, aktywnego metabolitu – 7,5 godzin. Efekt przeciwbólowy tramadolu występuje po 30 min od zażycia leku, szczyt działania przypada na 2. godzinę i utrzymuje się przez 4-6 godzin. W przypadku preparatów o powolnym uwalnianiu szczyt działania występuje między 4. a 8. godziną i utrzymuje się przez 12 godzin. U pacjentów należących do tzw. powolnych metabolizerów (5-10% populacji), efekt przeciwbólowy tramadolu może być znacznie zmniejszony (33). Podobnie – u pacjentów leczonych karbamazepiną. Po podaniu parenteralnym stosunek siły działania tramadolu do morfiny wynosi w przybliżeniu 1/10; po podaniu doustnym – 1/5 (dzięki wysokiej biodostępności).

W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny dobór dawki (Tramal – 40 kr. = 100 mg) oraz tabletki o powolnym uwalnianiu, do stosowania 2 razy na dobę (Tramal Retard po 100, 150 i 200 mg). Tramadol może być stosowany podskórnie. Dawki stosowane u dorosłych wynoszą od 100-600 mg/d – niezależnie od drogi podawania leku.

Objawy uboczne występują rzadziej niż po innych opioidach i mają z reguły łagodny przebieg. Należy do nich zaliczyć: nudności, wymioty, zawroty głowy, suchość śluzówki jamy ustnej, senność i bóle głowy. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, które mogą wystąpić u niektórych chorych po włączeniu tramadolu zaleca się dołączenie metoklopramidu (zwykle przez okres pierwszego tygodnia). U większości chorych nie ma potrzeby dołączania leków przeczyszczających.

Z uwagi na silne działanie zapierające kodeina – lek podstawowy na II stopniu drabiny WHO – została w Polsce niemal całkowicie wyparta przez tramadol. Jednak u chorych, zwłaszcza w przebiegu raka płuc, u których występuje męczący suchy kaszel, wskazane jest rozpoczęcie leczenia od kodeiny (chociaż wiadomo, że inne opioidy, w tym również tramadol hamują odruch kaszlu).

Jako pochodna morfiny kodeina (metylomorfina) ulega w wątrobie metabolizmowi do morfiny i jej metabolitów (wok. 10%), od których jest zależny w dużym stopniu jej efekt przeciwbólowy odpowiadający 1/10 siły działania morfiny. W grupie powolnych metabolizerów oraz u osób otrzymujących jednocześnie paroksetynę lub fluoksetynę, obserwuje się mniejszą skuteczność leczenia przeciwbólowego. Dostępność biologiczna kodeiny wynosi 40%, okres półtrwania – 2,5-3,5 godzin, efekt przeciwbólowy występuje po 30-60 min od zażycia leku i utrzymuje się przez 4-6 godzin. Dawka zalecana wynosi od 20 do 60 mg co 4 godz. w ciągu dnia oraz o 50-100% większa przed snem (tabl. 0,02, roztwór wodny). Preparaty do stosowania parenteralnego nie są w Polsce dostępne. Wprowadzenie regularnego leczenia z zastosowaniem kodeiny wymaga dołączenia leków przeczyszczających, podobnie jak u chorych leczonych silnymi opioidami (laktuloza, preparaty senesu).

Dihydrokodeina jest syntetyczną pochodną kodeiny o równoważnej (w odniesieniu do leczenia doustnego) sile działania przeciwbólowego. Lek ten posiada również działanie przeciwkaszlowe oraz właściwości zapierające. Metabolizm dihydrokodeiny przebiega z udziałem enzymu CYP2D6 (podobnie jak w przypadku kodeiny), jednak w odróżnieniu od tej ostatniej nie obserwuje się zmniejszenia efektu przeciwbólowego u słabych metabolizerów oraz po zahamowaniu aktywności tego enzymu przez inne leki (35). W przypadku niewydolności nerek dochodzi do nagromadzenia toksycznych metabolitów, podobnie jak u chorych leczonych kodeiną lub morfiną.

W naszym kraju dihydrokodeina jest dostępna w postaci preparatu o kontrolowanym uwalnianiu (DHC Continus – tabl. 60, 90, 120 mg) – dawki zalecane wynoszą od 120-360 mg/d. Konieczne jest stosowanie profilaktyczne leków przeczyszczających, podobnie jak u chorych leczonych kodeiną i morfiną.

Morfina jest podstawowym lekiem 3. stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia, zalecanym również przez Grupę Ekspertów Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej (EAPC) (1, 30, 36), najlepiej poznanym dzięki szerokiemu zastosowaniu oraz bardzo licznym badaniom, które przeprowadzono od końca lat 80-tych w oparciu o ten „prototypowy” opioid. Wskazania do zastosowania morfiny u pacjentów z chorobą nowotworową stanowią: ból umiarkowany lub silny, nie reagujący na leki II szczebla drabiny WHO.

Morfina jest czystym agonistą receptorów opioidowych – silnym agonistą receptorów µ; powinowactwo do receptorów δ jest 50 razy mniejsze (6). Po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w obrębie górnego odcinka jelita cienkiego – biodostępność waha się w szerokich granicach – 20-75% (średnio wynosi ok. 30%). Morfina dobrze wchłania się po podaniu drogą domięśniową i podskórną. W 35% łączy się z białkami osocza, głównie albuminami.

Po podaniu doustnym preparatu morfiny o natychmiastowym uwalnianiu początek działania występuje po 15-30 minutach, największe nasilenie przypada na 45-90minut, efekt utrzymuje się przez 3 do 6 godzin. Po podaniu dożylnym szczyt działania leku występuje po 30minutach.

Podstawowe miejsce metabolizmu morfiny stanowi wątroba, dalsze – również o istotnym znaczeniu klinicznym – ściana jelita cienkiego, nerki i centralny układ nerwowy (37, 38, 39). Uszkodzenie czynności wątroby nie zakłóca w sposób istotny procesu metabolizmu morfiny (38). Główne metabolity, to powstające drogą glukuronidacji: morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino-6-glukuronian (M6G). Pozostałe metabolity o mniejszym znaczeniu klinicznym, to m.in.: normorfina, kodeina, eterowy siarczan morfiny oraz morfino-3,6-glukuronian. Po podaniu dożylnym 15% leku wydalane jest w postaci M6G, 55% – w postaci M3G, 10% w postaci niezmienionej morfiny. Glukuroniany są solami o wysokim stopniu hydrofilności. Przenikają z surowicy przez barierę krew-mózg drogą dyfuzji, co jest prawdopodobnie związane ze zmianą struktury przestrzennej cząsteczki, która prowadzi do wzrostu jej lipofilności (40). Proces ten przebiega znacznie wolniej niż przenikanie morfiny. Glukuroniany są też wolniej z płynu mózgowo-rdzeniowego usuwane. Przy przewlekłym stosowaniu leku poziom metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym jest uwarunkowany głównie przenikaniem z surowicy. Stężenie glukuro- nianów w płynie mózgowo-rdzeniowym w stosunku do stężenia w surowicy wynosi w przybliżeniu 10%, przy dużym zróżnicowaniu indywidualnym (42, 43).

Szereg czynników może mieć wpływ na farmakokinetykę morfiny. Należy tu wymienić przede wszystkim: wiek, czynność nerek, drogę podawania leku, efekt I przejścia przez wątrobę oraz inne, jak np. niektóre leki (44). U dzieci poniżej 10 roku życia poziom metabolitów w stosunku do morfiny jest niższy, podczas gdy u osób powyżej 70 rż.– wyższy, co wynika prawdopodobnie z zaburzonej eliminacji metabolitów. Takie leki, jak benzodwuazepiny i barbiturany, zmniejszają poziom glukuronianów morfiny w surowicy. Po łącznym podaniu morfiny z lekami z grupy trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych stwierdzono z kolei podwyższony poziom M3G, natomiast ranitydyna wpływa na podwyższenie zarówno poziomu morfiny, jak i M6G.

Nieprawidłowa czynność nerek ma istotny wpływ na wydalanie metabolitów i ich poziom w surowicy. W niewydolności nerek dochodzi do kumulacji M6G i M3G, przy niewielkim wzroście stężenia morfiny (45, 46, 47, 48). Kumulacja metabolitów, stanowi, zdaniem wielu autorów, główną przyczynę wystąpienia objawów ubocznych. W praktyce u chorych w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej rzadko określa się klirens kreatyniny, zwykle jest to trudne lub niemożliwe (np. w przypadku chorej z przetoką pęcherzowo-pochwową), jednak podwyższona wartość kreatyniny wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania chorego, zwiększenia odstępów między dawkami (np. co 6 godzin w miejsce dawkowania co 4 godziny), zamiany drogi podawa- nia morfiny z doustnej na podskórną (co wiąże się z mniejszą ilością metabolitów morfiny) lub zamiany morfiny na inny lek opioidowy, wydalany w głównym stopniu drogą jelitową (np. metadon). Ważne jest również zachowanie prawidłowego nawodnienia oraz najlepszej możliwej diurezy.

Morfina może być stosowana doustnie, podskórnie, dożylnie, doodbytniczo, jednak najbardziej przydatne są postaci doustne o natychmiastowym (0,5-2% roztwór wodny, tabl. Sevredol) lub powolnym uwalnianiu (MST Continus, Doltard, M-eslon i inne).

U chorych dorosłych morfinę podaje się doustnie od dawki: 5-10 mg co 4 godziny lub 10-30 mg co 12 godzin – w zależności od rodzaju preparatu.

Większość chorych z bólem nowotworowym nie wymaga dawek przekraczających 200-300 mg na dobę (wprzeliczeniu na morfinę doustną). Tolerancja na analgetyczny efekt morfiny występuje w różnym stopniu u różnych chorych, nie stanowi jednak z reguły przeszkody w długotrwałym skutecznym leczeniu przeciwbólowym. U części chorych, zwłaszcza z bólem o charakterze neuropatycznym, dla zachowania skuteczności przeciwbólowej morfiny, konieczne jest zwiększanie dawek nawet do kilku gramów dziennie.

U chorych z trudnościami w połykaniu, wymiotujących i nieprzytomnych stosuje się morfinę podskórnie – w dawce odpowiadającej 1/3 dawki doustnej (30, 36). Współczynnik siły działania morfiny podanej doustnie jednorazowo do morfiny podanej parenteralnie wynosi 1:6-1:8 (49). Przy powtarzanym dawkowaniu współczynnik siły działania morfiny doustnej do podskórnej zawiera się w granicach 1:2-1:3 (36, 50). Różnicę tę należy tłumaczyć większym udziałem głównego metabolitu morfiny – morfino-6-glukuronianu w całkowitym efekcie analgetycznym przy przewlekłym doustnym stosowaniu morfiny (dzięki efektowi Iprzejścia przez wątrobę).

U wszystkich chorych, u których rozpoczyna się leczenie morfiną, należy zastosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne i przeczyszczające. Senność jest wczesnym objawem niepożądanym morfiny, ustępującym zazwyczaj po upływie 1-2 dni leczenia (gdy utrzymuje się dłużej nasuwa się podejrzenie zmniejszonego klirensu morfiny i jej metabolitów!). Zaparcie stolca jest stałym objawem ubocznym u chorych leczonych morfiną. Przyczynę tego objawu stanowi działanie obwodowe leku na receptory opioidowe w mięśniówce przewodu pokarmowego. U niektórych chorych morfina może wywoływać zaburzenia mikcji, pocenie się, drżenia mięśniowe i świąd skóry. Nieuzasadniona jest obawa o spowodowanie depresji oddechowej, ponieważ u pacjentów przewlekle leczonych opioidami dochodzi do rozwoju tolerancji na depresyjne działanie tych środków na ośrodek oddechowy.

Fentanyl jest krótko działającym, syntetycznym opioidem o budowie cząsteczki odmiennej od morfiny, charakteryzującym się zbliżonym do morfiny powinowactwem do receptorów opioidowych. Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie i w mniejszym stopniu również w nerkach, w odróżnieniu od morfiny – do nieaktywnych metabolitów. Dostępność biologiczna leku stosowanego w postaci preparatu przezskórnego wynosi średnio 92% (51). Tę wysoką biodostępność fentanyl zawdzięcza małej cząsteczce i wysokiej lipofilności. Lek ten jest wydalany z moczem w postaci nie zmienionej, w ilości nie przekraczającej 10% dawki; pozostałą część stanowią metabolity. Okres półtrwania leku po podaniu dożylnym wynosi – 6-8 godzin, po odklejeniu „plastra” – 13-25 godzin.

Fentanyl jest lekiem, który można stosować w postaci stałego wlewu podskórnego, dożylnego oraz zewnątrzoponowego, najczęściej jednak jest stosowany w postaci przezskórnej, której charakterystyka zostanie przedstawiona poniżej. Stosując fentanyl podskórnie, leczenie rozpoczyna się od 1/100 dawki morfiny. Fentanyl przezskórny (Durogesic – uwalniający 25, 50, 75 i 100 µg leku//godz. przez okres 72 godzin) jest lekiem szczególnie dogodnym 1. dla chorych z bólem o względnie stałym nasileniu, którzy tylko sporadycznie wymagają podawania dawek interwencyjnych, 2. chorych, u których morfina powoduje trudne do leczenia zaparcia oraz 3.chorych z trudnościami w połykaniu (15, 52). W odróżnieniu od morfiny fentanyl przezskórny powoduje często mniejsze zaparcia, rzadziej wywołuje nudności, wymioty i senność. Lek ten może być bezpiecznie stosowany od najmniejszej dawki (25 µg/godz.) u chorych, którzy byli wcześniej leczeni 400-600 mg tramadolu na dobę. Wybór odpowiedniego plastra fentanylowego można poprzedzić wstępnym określeniem zapotrzebowania na morfinę. Dawkę fentanylu przezskórnego odpowiadającą danej ilości morfiny doustnej odczytuje się z dostępnych tabel dawek równoważnych (51) lub orientacyjnie oblicza przez podzielenie dawki morfiny doustnej przez3 (otrzymana wartość odniesiona do µg/godz. odpowiada plastrowi właściwemu dla danego chorego) (15). Dawkę leku należy zwiększać stopniowo, kierując się poziomem analgezji oraz ilością dawek interwencyjnych stosowanych w ciągu doby. Zwykle nie zaleca się przekraczania całkowitej dawki w wysokości 300 µg /godz. Każdy chory musi być zaopatrzony w roztwór szybko działającej morfiny, do stosowania w razie wystąpienia bólów przebijających. Ponieważ stężenie terapeutyczne fentanylu w surowicy po pierwszorazowym przyklejeniu plastra uzyskiwane jest po upływie 12 godzin (dopiero po 2godzinach, można wykryć obecność fentanylu w surowicy), dlatego też przez okres ten należy zapewnić pacjentowi leczenie przeciwbólowe przy zastosowaniu morfiny lub tramadolu. Ze względu na fakt, że w skórze pod plastrem tworzy się „rezerwuar” leku, po jego odklejeniu znaczący poziom fentanylu w surowicy utrzymuje się jeszcze przez okres co najmniej 16 godzin. Podwyższenie temperatury ciała do 40°C lub miejscowe ogrzanie skóry powoduje wzrost absorpcji fentanylu o 1/3. Poza naszym krajem dostępna jest też postać dopoliczkowa fentanylu (tzw. lizaki fentanylowe – Actiq), przeznaczona do stosowania w razie wystąpienia napadowego bólu, u chorych leczonych regularnie fentanylem lub innym silnym opioidem. Przydatność fentanylu do doraźnego stosowania wynika z faktu dużej lipofilności leku, co zapewnia szybkie wchłanianie przez bogato unaczynioną śluzówkę jamy ustnej oraz szybką penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego. Preparat dopoliczkowy nie został rozpowszechniony z uwagi na wysokie koszty.

Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora µ, antagonistą receptora ν oraz słabym agonistą receptoraδ (11,12). Efekt pułapowy, charakterystyczny dla wszystkich agonisto-antagonistów, występuje przy wysokiej dawce – przekraczającej 8-10 mg/d (12, 54), co odpowiada 480-600 mg morfiny doustnej na dobę (przelicznik buprenorfiny na morfinę = 60). Udowodniono, że łączne stosowanie buprenorfiny w niższych dawkach oraz morfiny powoduje efekt addycyjny; według przesłanek teoretycznych, przy wysokich dawkach (literatura podaje dawki >10 mg/d) (12) może wystąpić antagonizm obu leków. Buprenorfina posiada podobne właściwości do morfiny; działanie zapierające jest zdaniem niektórych autorów mniej nasilone, jednak chorzy leczeni tym lekiem wymagają profilaktycznego stosowania środków przeczyszczających (55). Buprenorfina w mniejszym stopniu oddziałuje na ciśnienie w drogach żółciowych (56). Wysoka lipofilność leku warunkuje dobre przenikanie przez śluzówkę jamy ustnej (Bunondol – tabl. podjęzykowe) oraz przez skórę (Transtec^(r) – preparat przezskórny – 35 µg/godz; 52,5 µg/godz; 70 µg/godz). Dostępność biologiczna leku po podaniu podjęzykowym wynosi 50% i obniża się do 15%, jeżeli lek zostanie połknięty. Buprenorfina jest metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalana głównie przez przewód pokarmowy (związek wyjściowy) oraz z moczem (metabolity). Umiarkowanego stopnia zaburzenie czynności nerek i wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawki. Zagadnienie to wymaga dalszych badań. Początek działania po podaniu podjęzykowym występuje po 15-30 minutach, efekt utrzymuje się od 6 do 9 godzin. Po zastosowaniu buprenorfiny w postaci plastra przezskórnego początek działania występuje po 12-24 godzinach i utrzymuje przez 3 dni. Lek stosuje się u chorych z niezadowalającym efektem leczenia przy zastosowaniu słabych opioidów – od dawki 200 µg, podawanej 3 razy dziennie w odniesieniu do tabletek, lub od plastra uwalniającego 35 µg/godz. (tj.ok.800 µg/d). U chorych leczonych preparatem przezskórnym, interwencyjnie – w celu zwalczania bólów przebijających, stosuje się tabletki podjęzykowe buprenorfiny. Postać domięśniowa stosowana jest rzadko z uwagi na konieczność powtarzania bolesnych iniekcji. Należy pamiętać, że w przypadku wystąpienia toksyczności buprenorfiny, odwrócenie działania depresyjnego na ośrodek oddechowy wymaga podania 4 mg naloksonu (= 10 ampułek), co wynika z silnego wiązania leku z receptorami opioidowymi.

Metadon jest silnym syntetycznym agonistą opioidowym, który występuje w postaci mieszaniny racemicznej – izomerów L i D – cechujących się odmiennymi właściwościami. Metadon (głównie izomer L) wykazuje silne powinowactwo do receptora mu i prawdopodobnie również receptora delta. Ponadto lek ten posiada właściwości blokowania receptora NMDA, odgrywającego ważną rolę w patofizjologii bólu neuropatycznego i rozwoju tolerancji na działanie analgetyczne morfiny (głównie izomer D) oraz hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w obrębie błony presynaptycznej (9, 57, 58). Główne wskazania do zastosowania metadonu stanowią: 1. ból o niskiej wrażliwości na morfinę, 2. szybko narastająca tolerancja na morfinę (konieczność częstego zwiększania dawki – p. rola receptora NMDA w rozwoju tolerancji), 3. objawy toksyczne u chorych leczonych morfiną (takie jak senność, splątanie, zaburzenie funkcji poznawczych, które występują prawdopodobnie na skutek zaburzenia wydalania metabolitów), 4. ból u chorego z nieprawidłową czynnością nerek (15, 59, 60).

Metadon jest związkiem o wysokiej lipofilności, charakteryzującym się dużą objętością dystrybucji („rezerwuar” leku w tkankach). Tylko 1% metadonu znajduje się w surowicy krwi, w 60-90% w postaci wiązań z białkami osocza (głównie glikoproteinami, których zawartość w surowicy u większości pacjentów z chorobą nowotworową jest zwiększona). Z obu powyższych właściwości leku wynika łatwość jego kumulacji, która może prowadzić do wystąpienia działań toksycznych. Dostępność biologiczna metadonu jest wysoka – sięga 80%. Działanie przeciwbólowe po podaniu doustnym występuje po ok. 30 minutach. Przy podawaniu przewlekłym (po wysyceniu rezerwuaru tkankowego) dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania z 8 do 75 godzin oraz czasu działania z 4 na 6-12 godzin. Dlatego też chorzy wymagają uważnej obserwacji w okresie ustalania skutecznej dawki leku. Metadon jest metabolizowany w wątrobie do kilku nieaktywnych metabolitów i wydalany drogą układu moczowego i przewodu pokarmowego. Nieprawidłowa czynność nerek i wątroby nie wpływa na czas eliminacji leku z ustroju. Metadon może być zatem bezpiecznie stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek. Niektórzy autorzy zalecają zmniejszenie dawki metadonu o połowę u chorych, u których stężenie kreatyniny przekracza 700 µmol/l (60, 62). W porównaniu z morfiną metadon rzadziej powoduje zaparcia, nudności i wymioty (63). WPolsce dostępne są wyłącznie doustne preparaty metadonu.

W Klinice Opieki Paliatywnej metadon stosowano z dobrym skutkiem u pacjentów z guzami głowy i szyi, rakiem płuc i szyjki macicy (w większości przypadków bóle o charakterze pleksopatii) oraz u pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek. Pacjenci z bólami neuropatycznymi otrzymywali wysokie dawki morfiny doustnej (w granicach 800-1000 mg/d), przy których niejednokrotnie ból nie był w wystarczającym stopniu uśmierzony, a jednocześnie występowały trudne do opanowania objawy uboczne (np. nudności i wymioty). Dawki metadonu u większości tych chorych kształtowały się w granicach 100mg/d. W większości przypadków leczenie rozpoczynano zgodnie ze schematem zaproponowanym przez Morley´a i Makina (1998) (59) – od dawki odpowiadającej 1/10 dawki dobowej morfiny (maksymalnie 30 mg), podawanej na żądanie (zwykle 3-5 razy na dobę). Po średnio 5-7 dniach regularnego dawkowania leku, kiedy obserwowano zmniejszenie „zapotrzebowania” (na skutek „wysycenia rezerwuarów” tkankowych), a dawka dobowa przyjmowała zbliżone wartości przez kolejne dni, wyznaczano dawkę leku do stosowania regularnego, w 2-3 dawkach podzielonych. W późniejszym okresie u chorych leczonych metadonem obserwowano mniejszy, w porównaniu do morfiny, przyrost dawek.

Oksykodon – jest silnym agonistą opioidowym, którego efekt analgetyczny wynika z pobudzenia receptoraν (10). Lek ten posiada właściwości podobne do morfiny; według jednego z badań częściej powoduje zaparcia (64). Oksykodon jest metabolizowany w wątrobie przy udziale cytochromu P450, między innymi do oksymorfonu – aktywnego metabolitu, którego siła działania 10-krotnie przewyższa właściwości oksykodonu, jednakże udowodniono, że związek ten nie wpływa w sposób istotny na całkowity efekt analgetyczny u chorych leczonych oksykodonem (65). Dostępność biologiczna oksykodonu jest wysoka i wynosi średnio ok. 75%. U chorych z nieprawidłową czynnością nerek dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania z 3,5 do 4,5 godzin (15). Siła działania analgetycznego oksykodonu podawanego doustnie do morfiny doustnej mieści się w zakresie od 1,5 do 2 razy. Przy zamianie morfiny na oksykodon zaleca się podanie tej samej dawki, przy zamianie oksykodonu na morfinę – połowy dawki, co wynika z rozwijającej się „nierównoniernie” tolerancji. Preparat oksykodonu o przedłużonym działaniu jest obecnie w trakcie rejestracji (66).

Obserwacje kliniczne wskazują, że u części chorych, u których nie uzyskuje się zadowalającego efektu leczenia bólu przy zastosowaniu danego opioidu lub lek ten wywołuje trudne do opanowania objawy uboczne (zwykle senność, nudności/wymioty i splątanie), zamiana stosowanego opioidu na lek alternatywny może wpłynąć na poprawę efektu przeciwbólowego i ustąpienie objawów ubocznych. Wynika to z omówionego wyżej zróżnicowanego powinowactwa poszczególnych opioidów w stosunku do receptorów opioidowych, z oddziaływania przez niektóre z tych leków na inne mechanizmy związane z powstawaniem bólu oraz z szeregu mało poznanych dalszych czynników. Należy pamiętać ponadto, że zamiana opiodów umożliwia eliminację szkodliwych metabolitów, co jest szczególnie ważne w przypadku chorych leczonych morfiną, u których dochodzi do pogorszenia czynności nerek lub odwodnienia.

W literaturze można znaleźć tylko nieliczne doniesienia dotyczące rotacji opioidowej (badania niekontrolowane). W jednym z badań de Stoutz i wsp. dokonali zamiany opioidów z następujących przyczyn (według częstości): zaburzeń funkcji poznawczych, halucynacji, nieuśmierzonego bólu, wieloogniskowych mioklonii oraz objawów ze strony przewodu pokarmowego. U większości chorych z miokloniami, zaburzeniami funkcji poznawczych oraz halucynacjami postępowanie to przyniosło poprawę (67). Sjögren opisał przypadki czterech chorych, u których zamiana morfiny na metadon, ketobemidon i sufentanyl, przyczyniła się do ustąpienia objawów alodynii, hyperalgezji i mioklonii (68). W badaniach późniejszych wykazano, że dwa pierwsze związki posiadają właściwości blokowania receptora NMDA. Inny autor opisuje pacjenta, u którego zamiana hydromorfonu na metadon spowodowała wprawdzie ustąpienie mioklonii i poprawę efektu przeciwbólowego, jednak po 3 miesiącach leczenia metadonem ponownie wystąpiły mioklonie i pogorszenie efektu przeciwbólowego. Ponownie zastosowano hydromorfon, a następnie z powodu senności – zdobrym skutkiem metadon (69).

Obserwacje autorów dotyczą chorych, u których dokonywano zamiany morfiny, fentanylu i metadonu. Zamiana morfiny na fentanyl przezskórny u pacjentów z bólem dobrze odpowiadającym na morfinę, u których lek ten wywołuje nadmierną senność, zwykle prowadzi do ustąpienia tego objawu, przy zachowaniu dobrego efektu przeciwbólowego. Podobnie dzieje się w przypadku chorych, u których morfina powoduje uporczywe zaparcia. Na podstawie obserwacji własnych należy powiedzieć, że fentanyl w postaci plastrów przezskórnych może być mniej skuteczny u chorych wymagających wyższych dawek opioidów (w odniesieniu do fentanylu przezskórnego nie przekracza się z reguły dawki 300 ?g/godz.). W ośrodkach leczenia bólu w wybranych przypadkach podejmuje się próby leczenia fentanylem podawanym w stałym wlewie podskórnym. Warto również podkreślić możliwość stosowania dwóch opioidów jednocześnie. WKlinice Opieki Paliatywnej w Poznaniu najczęściej stosowano fentanyl przezskórny łącznie z morfiną podawaną regularnie. Jeżeli przy większych dawkach morfiny obserwowano znaczne nasilenie senności lub zaparć, wówczas w razie konieczności zwiększenia dawki opioidu do aktualnej dawki morfiny dodawano plastry fentanylowe. Jeżeli natomiast u chorego leczonego fentanylem przezskórnym obserwowano pogorszenie efektu przeciwbólowego przy dobrej tolerancji leczenia, dołączano morfinę. U chorych, u których dla zapewnienia efektu przeciwbólowego konieczne jest częste zwiększanie dawek morfiny zaleca się zamianę tego opioidu na metadon (p. wyżej).

Z uwagi na niepełną tolerancję krzyżową, należy zachować ostrożność przy przeliczaniu odpowiadających sobie dawek różnych opioidów. Dostępne tabele dawek równoważnych zawierają wartości przybliżone, oparte niekiedy na badaniach porównujących siłę działania pojedynczych dawek. Tabela 2, jak się wydaje, w najbardziej właściwy sposób określa równoważniki leków u chorych leczonych przewlekle. W przypadku większości leków opioidowych zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawek zmniejszonych o 25-50% w stosunku do podanych w tabeli (im wyższa dawka morfiny tym ostrożniejszy dobór dawki nowego opioidu). Przy wyższej dawce wyjściowej mogą zaznaczyć się większe różnice między dawką podaną w tabeli a skuteczną i bezpieczną, co dotyczy szczególnie metadonu. Współczynnik zamiany morfiny na metadon może wahać się w granicach od 1/4 do 1/12 (dane wynikające z badania Ripamonti i wsp. – dla morfiny w dawce do 90mg/d – współczynnik zamiany wynosił w przybliżeniu 4:1; dla zakresu dawki 90-300mg/d – 8:1; powyżej 300mg/d – 12:1) (70). Należy pamiętać, że tolerancja krzyżowa (o czym wspomniano wyżej) rozwija się w różnym tempie w zależności od kolejności stosowania leków o odmiennej aktywności wewnętrznej – wartość dawki równoważnej po zastosowaniu morfiny jako pierwszego leku może różnić się od dawki równoważnej, gdy dokonujemy zamiany innego opioidu na morfinę. Jako przykład można podać dane uzyskane na podstawie badania dawek równoważnych morfiny i oksykodonu (przelicznik 1:1 lub 1:2 w zależności od kolejności stosowania leków) (66).

Należy pamiętać, że okres zamiany opioidów może łączyć się z pogorszeniem kontroli bólu, a zamiana leków nie musi przynieść poprawy tolerancji leczenia. Wkażdym przypadku pacjent wymaga jednoznacznego określenia wielkości dawki dodatkowej – jednorazowej i dobowej oraz ścisłego monitorowania w okresie doboru skutecznej dawki leku.

U wybranych chorych można uzyskać poprawę efektu przeciwbólowego i tolerancji leczenia dzięki zamianie drogi podawania leku opioidowego. Zagadnienie to zostało najlepiej poznane w odniesieniu do morfiny.

W surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym chorych leczonych morfiną drogą doustną występuje wyższy odsetek metabolitów w porównaniu do chorych, którzy otrzymują morfinę drogą parenteralną, co związane jest z efektem przejścia przez wątrobę i prawdopodobnie również z biotransformacją leku zachodzącą w ścianie jelita. Odsetek dwóch głównych metabolitów (morfino-3- i morfino-6-glukuronianów) w stosunku do morfiny u chorych otrzymujących leki doustnie wynosi odpowiednio: 28,5:5:1 w porównaniu do 6:0,9:1 u chorych leczonych preparatami dożylnymi (43, 44, 71). Tym faktem tłumaczy się lepszą tolerancję leczenia morfiną u pacjentów, u których zamienia się drogę podawania leku z doustnej na parenteralną.

W żadnej z prac nie wykazano istnienia bezpośredniej zależności między natężeniem bólu i obecnością objawów ubocznych, a poziomem morfiny, M6G, M3G w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym. Istnieją jednakże prace, które mogą stanowić pośredni dowód wskazujący na potwierdzenie takiej zależności. W szeregu badań podanie morfiny drogą podskórną, zewnątrzoponową i podpajęczynówkową wiązało się z lepszym efektem i mniejszą częstością objawów ubocznych w porównaniu do leczenia doustnego (72, 73). W innych badaniach u pacjentów, którzy byli leczeni morfiną doustną mioklonie występowały 3-krotnie częściej niż u leczonych morfiną podawaną parenteralnie (74). W wielu badaniach wykazano, że kiedy dochodzi do kumulacji metabolitów (np.w niewydolności nerek) objawy uboczne są bardzo silnie wyrażone (75, 76).

Zastosowanie morfiny drogą zewnątrzoponową lub (najrzadziej stosowaną) podpajęczynówkową pozwala na ograniczenie dawki leku odpowiednio do 1/10 i 1/100 dawki doustnej, dzięki czemu można uzyskać korzystny efekt przeciwbólowy przy mniejszym ryzyku działań ubocznych. Zewnątrzoponowo obok opioidu stosuje się z reguły bupiwakainę. Należy pamiętać, że zastosowanie wyższych dawek bupiwakainy w roztworze o stężeniu powyżej 0,25% wiąże się z osłabieniem siły mięśni kończyn dolnych, do pełnej blokady receptorów ruchowych (w zależności od dawki).

Zewnątrzoponowe podawanie leku należy szczególnie polecić u chorych z silnymi bólami w obrębie kończyn dolnych oraz kręgosłupa w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, nasilającymi się przy ruchu, związanymi z przerzutami do kości lub (niekiedy) złamaniami patologicznymi. Ten sposób postępowania stosuje się u mniej niż 5% chorych pozostających pod opieką Kliniki Opieki Paliatywnej w Poznaniu. Głównym wskazaniem do zewnątrzoponowego zastosowania opioidów podawanym przez literaturę jest zła tolerancja leczenia doustnego i podskórnego.

Zastosowanie cewnika zewnątrzoponowego może rodzić problemy „techniczne” (np. wypadnięcie lub niedrożność cewnika, bóle przy podawaniu leków, inne powikłania – rzadko). Dodatkową przeszkodą istniejącą od kilku lat jest brak na polskim rynku preparatu morfiny właściwego do podawania dordzeniowego. Możliwe jest natomiast zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe stosowanie fentanylu. Lek ten wymaga podawania w postaci stałej infuzji (morfina i bupiwakaina mogą być podawane w postaci powtarzanych wstrzyknięć).

U wybranych chorych z bólem trudnym do uśmierzenia niekiedy konieczne jest zastosowanie jednoczesne dwóch sposobów podawania opioidów, np. morfiny i ketaminy podskórnie oraz fentanylu i bupiwakainy zew-nątrzoponowo.

Należy w tym miejscu podkreślić możliwość miejscowego stosowania morfiny u chorych z bolesnymi owrzodzeniami, co pozwala na zmniejszenie dawki leku podawanej systemowo (77).

W wielu przypadkach, szczególnie u chorych z bólami kostnymi, przerzutami do kręgosłupa lub nowotworami w obrębie jamy ustnej i gardła, największą trudność w leczeniu bólu stanowi dobór leku do podawania interwencyjnego. W literaturze można znaleźć tylko nieliczne prace poświęcone temu zagadnieniu (78, 79). U chorych, u których bóle przebijające mają mniej gwałtowny przebieg stosuje się leczenie doustne, zalecając doraźne przyjmowanie 1/6 dawki dobowej (tzn. taką samą dawkę jak co 4 godziny). Wysokość dawki podawanej parenteralnie zależy od sposobu podawania leku – u chorych otrzymujących leki opioidowe podskórnie we wstrzyknięciach podaje się dodatkowo dawkę tej samej wielkości jak dawka jednorazowa (co zwykle stanowi 1/6 dawki dobowej). U chorych otrzymujących leki przeciwbólowe w postaci stałej infuzji – zarówno podskórnej, jak zwłaszcza dożylnej – dawki interwencyjne ustala się indywidualnie, rozpoczynając od 5% dawki dobowej – jednak początkowo nie więcej niż 10-20 mg morfiny. Dawkę tę podaje się w sposób frakcjonowany – dożylnie np. po 2 mg co 2-5 minut (80).

W przypadku chorych leczonych fentanylem przezskórnym dawkę dodatkową morfiny (w mg) określa się orientacyjnie dzieląc dawkę fentanylu (w µg/godz.) przez 2 (przy początkowych dawkach leku) do 3 (przy wyż-szych dawkach), np. u pacjenta, który jest leczony przy zastosowaniu plastra uwalniającego 25 µg/h fentanylu należy zalecić 10 mg morfiny doustnej, przy dawce fentanylu wynoszącej 100 µg/h – 30 mg morfiny (15).

Światowa Organizacja Zdrowia wymienia trzy grupy tzw. leków wspomagających (1), które obejmują:

1. koanalgetyki (adiuwanty analgetyczne) – tzn. leki o podstawowym przeznaczeniu innym niż leczenie bólu, jednak posiadające działanie przeciwbólowe w określonych rodzajach bólu o niższej podatności na opioidy (7), np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne w bólach neuropatycznych,

2. środki stosowane profilaktycznie w celu uniknięcia działań niepożądanych analgetyków (leki przeciwwymiotne, przeczyszczające i inne),

3. leki stosowane w celu złagodzenia innych objawów, np. bezsenności.

Stosowanie w sposób rutynowy leków przeciwwymiotnych i przeczyszczających u wszystkich chorych leczonych opioidami przyczynia się do dobrej tolerancji leczenia u większości tych chorych. Uzupełnienie leczenia przeciwbólowego o tzw. adiuwanty analgetyczne przyczynia się do poprawy skuteczności leczenia.

Adiuwanty analgetyczne jest to zróżnicowana grupa leków, które oddziałują na procesy nocycepcji, głównie poprzez aktywowanie noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego hamowania bólu, stabilizację błony komórkowej lub też zmniejszenie uwrażliwienia nocyceptorów. Wybór leku adiuwantowego uzależniony jest od rodzaju bólu; w bólach neuropatycznych najczęściej stosowane są leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe oraz kortykosteroidy, w bólach kostnych – niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz bisfosfoniany. Wtabeli 3 przedstawiono leki wspomagające stosowane najczęściej w leczeniu bólu neuropatycznego u pacjentów z chorobą nowotworową, z uwzględnieniem podstawowego mechanizmu działania. Spośród wymienionych leków eksperci Światowej Organizacji Zdrowia do podstawowych leków wspomagających (ang. „essential adjuvant drugs”) zaliczają: prednizon, deksametazon, amitryptylinę, klomipraminę, fenytoinę, karbamazepinę, klonazepam, kwas walproinowy oraz ketaminę. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na ten ostatni lek – ketaminę, która (pomimo istnienia tylko nielicznych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u chorych leczonych przewlekle) zyskała uznanie jako lek „ostatniej szansy” u chorych nieskutecznie leczonych morfiną lub innym silnym opioidem oraz właściwymi dla danego rodzaju bólu lekami wspomagającymi (82, 83, 84, 85). W ośrodku poznańskim ketaminę jako analgetyk uzupełniający w leczeniu bólu nowotworowego zastosowano dotąd u około 80 chorych. Wyniki obserwacji tych chorych przedstawiono w innym opracowaniu.

Ostatnie lata przyniosły rozwój wiedzy na temat patofizjologii bólu i analgezji, właściwości leków oraz kryteriów stosowania poszczególnych z nich w bólach trudnych do uśmierzenia oraz trudnych sytuacjach klinicznych, takich jak np. niewydolność nerek. Nadal jednak w większości przypadków lekarz musi kierować się własnym doświadczeniem. Należy oczekiwać, że dalsze badania i obserwacje przyczynią się do opracowania bardziej ścisłych kryteriów doboru zarówno leków podstawowych, jak i wspomagających.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Olivier i zeszyt z marzeniami

Atlas stopni zaawansowania nowotworów złośliwych według AJCC

Czerniaki skóry u dorosłych

- reklama -