Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 6/2002 » Wyniszczenie nowotworowe – przegląd możliwości terapeutycznych

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Ski Spa - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Zamów prenumeratę czasopisma!

© Borgis - Nowa Medycyna 6/2002

Marta Wysocka

Wyniszczenie nowotworowe – przegląd możliwości terapeutycznych

Cancer cachexia – review of therapeutic approaches

z Kliniki Diabetologii Diecięcej i Wad Wrodzonych II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Lech Korniszewski

Streszczenie
Cancer cachexia is common clinical problem that substantially impacts upon the quality of life and survival of affected patients. It is the result of major metabolic changes produced by tumor-released substances as well as by cytokines and some endogenous peptides. Cachexia should be suspected in patients with cancer if an involuntary weight loss of grater than five percent of premorbid weight occurs within a six-month period. Aggressive parenteral nutrition has not been able to increase patients survival or produce any significant symptomatic improvement. Despite positive pilot trial reports, large randomized studies have been unable to demonstrate a clinically defensible role for either pentoxifylline, serotonin, or hydrazine for patients with anorexia. Corticosteroids have been shown to increase appetite for a brief period of time, but they do not appear to improve caloric intake or nutritional status. In comparison, multiple studies have demonstrated that the progestational agent, megestrol acetate, has both appetite-enhancing and weight-promoting properties. A new approach to the management of cachexia has been to combine the appetite-stimulating properties of a progestational agent with the anti-inflammatory properties of the NSAIDs by using megestrol and ibuprofen together.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Onkologia w praktyce

Ćwiczenia z utraty

Dieta w walce z rakiem

Utrata masy ciała spowodowana nowotworem (tumor-induced weight loss, TIWL) jest częstą przyczyną chorobowości i śmiertelności u pacjentów z chorobą nowotworową. Różni się ona od prostego efektu głodzenia tym, że nie może być odwrócona wprowadzeniem odpowiedniego żywienia. Wyniszczenie nowotworowe jest podobne do zmian metabolicznych obserwowanych w różnych schorzeniach zapalnych, urazowych, charakteryzujących się nieefektywnym wykorzystaniem substratów odżywczych, zaburzeniami w równowadze energetycznej oraz ostrej fazie odpowiedzi białkowej (acute-phase protein response, APPR). Zmiany te wydają się być spowodowane przez cytokiny prozapalne, zaburzenia w osi neuroendokrynnej oraz przez czynniki kataboliczne uwalniane z guza.

Jak mówi sama definicja, konwencjonalna suplementacja żywieniowa nie daje żadnych korzyści, ponieważ nieprawidłowości metaboliczne, mające tu miejsce, zapobiegają skutecznemu wykorzystaniu dodatkowych kalorii.

Utratę masy ciała obserwuje się u większości pacjentów onkologicznych. Pacjenci z nowotworem często mają specyficzne problemy przyczyniające się do dalszej utraty masy ciała, włączając tu mechaniczne niedrożności przewodu pokarmowego, nudności, zaparcia i osłabienie, problemy psychologiczne włącznie z depresją oraz dolegliwości bólowe i działania niepożądane leczenia opiatami, radioterapią i chemioterapią.

Nie ma ścisłej definicji wyniszczenia nowotworowego, ale przyjmuje się, że jest to niezamierzona utrata więcej niż 5 do 10% masy ciała sprzed choroby, w ciągu przynajmniej sześciu miesięcy, bez odwracalnej przyczyny w schorzeniu systemowym (1). Wyniszczenie nie jest jedynie powodowane chorobą nowotworową, lecz obserwujemy je w różnych schorzeniach zapalnych, AIDS, reumatoidalnym zapaleniu stawów, niewydolności serca, dając także pierwsze wskazówki dotyczące etiologii schorzenia.

TIWL jest także niezwykle ważnym czynnikiem rokowniczym, ponieważ pacjenci z dużymi stratami masy ciała żyją około połowę czasu w porównaniu z pacjentami bez wyniszczenia, a pacjenci o wyższym ubytku masy ciała żyją krócej od tych o mniejszym lub bez ubytku. Pacjenci z TIWL mają także niższy poziom wydolności i gorsze wskaźniki jakości życia. Niektórzy badacze sugerują, że około 20% pacjentów z chorobą nowotworową umiera z powodu wyniszczenia, co stanowi jedną z najczęstszych przyczyn zgonów (2).

TIWL obserwowany jest u większości pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, trzustki, płuc i jelita grubego. Inne nowotwory, takie jak rak sutka i nowotwory hematologiczne rzadziej powodują wyniszczenie, aż do późnych stadiów rozwoju choroby nowotworowej. Podobnie, pacjenci z, wydawałoby się, identycznymi nowotworami pierwotnymi i takim samym stadium zaawansowania mogą się znacznie różnić pod względem rozwoju kacheksji, sugerując jako ważne determinanty różnice fenotypu nowotworu i zmienność odpowiedzi organizmu.

LECZENIE

Podejście żywieniowe

Najlepszą metodą leczenia wyniszczenia nowotworowego jest wyleczenie z choroby nowotworowej. Niestety, nadal jest to rzadkie, szczególnie u osób dorosłych z zaawansowanymi guzami litymi. Jedyne co pozostaje to zwiększenie podaży substancji odżywczych podawanych drogą enteralną oraz parenteralną.

Dwa istotne randomizowane badania kliniczne miały na celu sprawdzenie efektu żywienia dojelitowego u pacjentów z zaawansowanym rakiem, poddawanych chemioterapii (3, 4). Obydwa wyżej wymienione badania włączały pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy następnie w sposób losowy byli przydzielani do grupy poddawanej doradztwu żywieniowemu (aby zwiększyć podaż energii i białek) lub do grupy bez takiej interwencji. Oba badania obejmowały grupy ponad 100 pacjentów i okres ponad 3 miesięcy. Wykazano w nich znamienny wzrost podaży substancji odżywczych w grupie poddanej interwencji. Natomiast nie spowodowało to wcale przyrostu masy ciała, poprawy parametrów antropometrycznych, odsetka odpowiedzi na chemioterapię, przeżycia, czy jakości życia.

Żywienie parenteralne jest trudne do prowadzenia przez długi czas i samo powoduje poważne komplikacje. W latach osiemdziesiątych przeprowadzono wiele badań klinicznych dotyczących żywienia parenteralnego u pacjentów onkologicznych, które generalnie nie wykazały korzyści pod względem odżywienia, natomiast powodowały zwiększenie odsetka powikłań infekcyjnych. Przeprowadzone przez American College of Physicians badanie opublikowane w 1989 roku (5) wykazało, że u pacjentów z chorobą nowotworową „wspomaganie żywieniem parenteralnym było związane jedynie ze szkodami, oraz nie stwierdzono warunków, które mogą powstać w których leczenie tego typu okazałoby się korzystne”.

Od 1989 roku przeprowadzano liczne badania na dużych populacjach nad żywieniem parenteralnym u pacjentów z chorobą nowotworową. Badania te wykazały znamienną poprawę podaży kalorii u tych pacjentów, bez poprawy parametrów odżywienia i stanu czynnościowego. Po raz kolejny potwierdzono wzrost częstotliwości powikłań, szczególnie zakażeń oraz trend w kierunku skrócenia czasu przeżycia pacjentów (6-8).

Leczenie farmakologiczne

Kortykosteroidy

Kortykosteroidy należą do często stosowanych środków u pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym w terminalnej fazie choroby. Wykazano, że prednizolon w dawce 5 mg 3 razy dziennie i deksametazon 3-6 mg dziennie poprawiają apetyt w większym stopniu niż placebo. Metylprednizolon podawany dożylnie w dawce 125 mg dziennie poprawia jakość życia pacjentów. Natomiast steroidy nie wpływają na dalszą utratę masy ciała. Wymienione powyżej korzyści są często przemijające, a stosowanie tych leków wiąże się z licznymi działaniami ubocznymi takimi jak pogorszenie kontroli glikemii i nasilenie procesów katabolicznych. Ze względu na obserwowaną poprawę samopoczucia, u niektórych pacjentów po zastosowaniu steroidów, odgrywają one rolę w opiece paliatywnej nad pacjentami z zaawansowaną chorobą nowotworową, to jednak nie wydają się mieć wpływu na proces wyniszczania organizmu.

Efekt środków progestagennych takich jak octan megestrolu i medroksyprogesteron na TIWL badano szczegółowo po zaobserwowaniu niezamierzonego przyrostu masy ciała u pacjentek z rakiem sutka stosujących octan megestrolu. Niektóre randomizowane badania kliniczne na mieszanych grupach pacjentów z TIWL wykazywały, że megestrol poprawia apetyt i może stabilizować masę ciała (9-12), chociaż obserwacje nie potwierdzały się we wszystkich grupach badanych.

Megestrol wykazuje zależny od dawki wpływ na apetyt, przyrost masy ciała oraz subiektywne odczucie dobrostanu przy dawkowaniu doustnym w zakresie od 160 mg na dobę do 1600 mg dziennie, z optymalnym dawkowaniem 480 do 800 mg/ dzień (13, 14). Autorzy zgodnie stwierdzają, że w rutynowej praktyce należy rozpoczynać od mniejszych dawek, a następnie w miarę potrzeb je zwiększać (15). Ponieważ dawka 160 mg dziennie wykazywała znamienny efekt, a wyższe dawki zwiększają ryzyko wystąpienia działań ubocznych oraz zwiększają koszty Mantovani, Gagnon i Bruera rekomendują rozpoczynanie leczenia od dawki 160 mg dziennie i regulowanie jej w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. W badaniu, w którym podawano octan megestrolu w dawce 320 mg w przerwach między cyklami chemioterapii (przez 3 kolejne cykle) uzyskano znamienną poprawę stanu pacjentów: średnia masa ciała wzrosła o 6,3 kg lub 13,2%, apetyt o 2,4 punktu lub 38,6%, Wskaźnik Jakości Życia Spitzera o 2,4 punktu lub 36,2% (16).Badania wykazały przyrost masy ciała już po 15 dniach stosowania (15,17), przy czym maksymalny przyrost był osiągany po 8 tygodniach.

Medroksyprogesteron jak wykazano również zwiększa apetyt i podaż pożywienia ze stabilizacją masy ciała przy dawce 500 mg dwa razy dziennie.

Leki te mogą być jednak obarczone licznymi działaniami niepożądanymi włączając wzrost częstotliwości zakrzepicy żylnej i obrzęków obwodowych. Większość badań klinicznych wykazywała jednak niewielki odsetek łagodnych działań niepożądanych. W badaniu przeprowadzonym na grupie pacjentów z guzami głowy i szyi stwierdzono jako znamienne dolegliwości utratę libido u mężczyzn, bóle głowy i rzadko zakrzepicę żył (18).

Jedyne dostępne badanie na grupie pacjentów pediatrycznych wykazywało skuteczność octanu megestrolu w tej grupie, było dobrze tolerowane z nielicznymi i łagodnymi działaniami niepożądanymi (19).

Badanie porównujące deksametazon z megestrolem wykazało podobną skuteczność działania stymulującego apetyt i przyrost bezwodnej masy ciała (z nie znamienną statystycznie przewagą megestrolu), przy znacznych różnicach pod względem toksyczności (deksametazon miał wyższy odsetek toksyczności typowej dla kortykosteroidów i wyższy odsetek przerywania leczenia z powodu toksyczności leku w porównaniu z megestrolem (20). Natomiast megestrol miał wyższy odsetek zakrzepicy żył głębokich w porównaniu z deksametazonem. Należy jednak zauważyć, że w badaniu tym stosowano wyższe dawki megestrolu (800 mg dziennie).

Stale prowadzone są badania nad różnymi środkami farmakologicznymi w leczeniu wyniszczenia u pacjentów onkologicznych. Steroidy anaboliczne i kannabinoidy (dranabinol) stosowane były w wyniszczeniu związanym z chorobami innymi niż nowotwory, ale nie były dotychczas badane w porównaniu z placebo u pacjentów z chorobą nowotworową. Nieliczne badania porównujące te środki z megestrolem nie wykazały żadnych widocznych korzyści (21-23).

Badania nad serotoniną, pentoksyfiliną i hydraziną nie wykazały korzyści z ich stosowania (24-26). Badania nad zastosowaniem melatoniny wykazały, że spowalniała ona znacznie utratę masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną (27).

Środki te można by było podzielić na stymulatory apetytu lub środki skierowane na jeden z fragmentów procesu wyniszczania. Brak korzystnego oddziaływania jest prawdopodobnie spowodowany tym, że nie wpływają one szeroko na proces zapalny i metabolizm pacjenta a jedynie na wybrane elementy zaburzonej równowagi.

Randomizowane badanie kliniczne na grupie 135 pacjentów z różnymi nowotworami, otrzymujących 50 mg indometacyny dwa razy dziennie lub placebo, wykazało stabilizację stanu pacjentów oraz prawie podwojenie czasu przeżycia w grupie leczonej indometacyną (28). Ibuprofen w dawce 400 mg 3 razy dziennie, jak wykazano, redukował poziom białek ostrej fazy, IL-6 i kortyzolu oraz normalizował kinetykę białka całkowitego w organizmie u wyniszczonych pacjentów z rakiem jelita grubego (29).

Nowe podejście terapeutyczne do leczenia wyniszczenia nowotworowego opiera się na łączeniu stymulujących apetyt właściwości progestagenów z przeciwzapalnymi właściwościami niesterydowych leków przeciwzapalnych, stosując razem megestrol i ibuprofen. Wczesne badania, włączające małe, randomizowane badania o dobrze określonych grupach badanych, sugerują, że ta kombinacja może stabilizować jakość życia i masę ciała u wyniszczonych pacjentów z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego, podczas gdy pacjenci otrzymujący jedynie megestrol nadal tracą masę ciała (30,31).

Olej rybi i EPA wydają się wpływać na wiele z silnych mediatorów wyniszczenia, włączając produkcję cytokin, PIF i APPR. Badania kliniczne prowadzone na małych grupach pacjentów z rakiem trzustki, nad zastosowaniem oleju rybiego (2,2 g EPA dziennie) i czystego EPA (6 g dziennie) sugerują, że środki te stabilizują masę ciała. Nie stwierdzono zmian w odsetku całkowitej zawartości wody w organizmie w czasie trwania badania, sugerując, że pacjenci nie zatrzymują jedynie wody. Działania niepożądane były minimalne i polegały na nudnościach, biegunce tłuszczowej i odbijaniu o smaku ryby (32,33). Inne badanie wykazało przedłużenie czasu przeżycia pacjentów przyjmujących olej rybi (34).

Pomimo poczynionych postępów w zrozumieniu procesów doprowadzających do wyniszczenia nowotworowego nadal pozostaje ono znaczącą przyczyną chorobowości i śmiertelności pacjentów z chorobą nowotworową. Nie ma jasnych kryteriów rozpoznawania wyniszczenia. W momencie jednak wystąpienia objawów wyniszczenia, konieczne jest natychmiastowe włączenie leczenia. Leczenie, którym jednak dysponujemy jest niedoskonałe. Wobecnej chwili najbardziej obiecujące wydaje się włączenie do terapii środków przeciwzapalnych takich jak olej rybi oraz niesterydowe leki przeciwzapalne w połączeniu ze środkiem zwiększającym apetyt (octan megestrolu) oraz właściwym wsparciem dietetycznym. Leczenie wyniszczenia może przedłużyć życie pacjentom, jak też znacznie poprawić ich jakość życia.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Onkologia w praktyce

Dieta w walce z rakiem

Głodny anioł

- reklama -