Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 10/2000
Piotr Lass, Tomasz Bandurski, Jarosław Dzierżanowski
Zastosowanie technik medycyny nuklearnej w onkologii
Nuclear medicine techniques in oncology
z Zakładu Medycyny Nuklearnej Instytutu Radiologii i Medycyny Nuklearnej Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Zakładu: dr hab. med. Piotr Lass
Streszczenie
This paper overviews the applications of nuclear medicine in oncology: diagnostic imaging, radionuclide therapy, radionuclide assessment of therapy´s side effects. The achievements of last decade, in particular radioimmunoscintigraphy and radioimmunotherapy, are underlined.
Medycyna nuklearna zajmuje się terapeutycznym i diagnostycznym zastosowaniem izotopów promieniotwórczych. W dziedzinie onkologii znaczny postęp dokonał się w zakresie uwidaczniania guzów pierwotnych i ich przerzutów, oceny skutków ubocznych terapii onkologicznej, a także metod leczenia radioizotopami. Postęp ten odnosi się zarówno do sprzętu, jak i radiofarmaceutyków. Komputerowa analiza obrazów zastąpiła obrazowanie narządów na kliszy fotograficznej, a wprowadzenie tomografii izotopowej (SPECT – single photon emission computed tomography i PETpositon emission tomography) zdecydowanie poprawiło jakość obrazowania technik medycyny nuklearnej. Postępy w dziedzinie radiofarmacji wynikają z przejścia od znaczników onkofilnych niespecyficznych (np. galu-67, bleomycyny-Cr-51) do radioznaczników specyficznych dla danego typu nowotworu (In-111-oktreotyd, In-111–przeciwciała monoklonalne), wiążących się swoiście z tkanką danego guza lub jego przerzutu.
Diagnostykę radioizotopową w onkologii można podzielić na dwie grupy: znane i powszechnie stosowane od wielu lat metody badań tarczycy, wątroby i kości (w poniższym artykule przypomniane w skrócie) oraz mniej znane metody wprowadzone w ostatnich latach, które będą omówione szerzej.
Ponieważ w krótkim artykule nie sposób przedstawić całości zastosowań technik medycyny nuklearnej w onkologii, przedstawiono je w formie tabel, omawiając następnie metody bardziej interesujące i/lub bardziej dostępne w Polsce.
Konwencjonalne metody obrazowania radioizotopowego w onkologii
Ponad połowę czasu pracy przeciętnego zakładu medycyny nuklearnej zajmuje diagnostyka onkologiczna. Są to metody powszechnie znane, dlatego będą one przedstawione w skrócie. Pierwsze miejsce zajmuje scyntygrafia kośćca, badanie obejmujące ok. 60% wszystkich badań radioizotopowych wykonywanych na świecie. Wykonuje się je metodą scyntygrafii całego ciała, najczęściej u chorych na raka piersi, gruczołu krokowego i płuca. Szerokim wskazaniem jest poszukiwanie przerzutów kostnych innych nowotworów, natomiast wskazaniem wąskim są bóle kostne u chorych z wywiadem nowotworowym.
Radioizotopowa diagnostyka guzków tarczycy stanowi odrębny problem, omówiony przez autorów w osobnym opracowaniu (23).
Z innych badań radioizotopowych należy zwrócić uwagę na scyntygrafię wątroby, badanie niesłusznie uważane za przestarzałe i zarzucone na korzyść badania ultrasonograficznego. O ile w ocenie guzów przerzutowych można się z takim podejściem zgodzić, o tyle w ocenie nowotworów pierwotnych czułość badania radioizotopowego potrafi przewyższyć badanie USG. Pierwotne raki wątroby mogą być izoechogeniczne w stosunku do prawidłowego miąższu wątroby, a zatem niewidoczne w badaniu USG. W szczególności należy zalecić rutynową ocenę chorych z marskością wątroby pod kątem ogniskowego uszkodzenia tego narządu. Z innych badań wątroby na uwagę zasługuje rozpoznawanie naczyniaków z użyciem znakowanych technetem-99m krwinek czerwonych. Badanie to pozwala określić charakter niejednoznacznych w badaniu USG lub TK ognisk w wątrobie. Gromadzenie się znakowanych krwinek w rzucie tych ognisk przemawia za rozpoznaniem naczyniaka i wykluczeniem złośliwego charakteru zmiany (19, 21).
Ważnym badaniem pomocniczym w postępowaniu operacyjnym w przypadku czerniaka złośliwego, raków piersi i skóry jest limfoscyntygrafia. W około 20% przypadków ocena spływu limfatycznego obszaru guza i wybór węzłów chłonnych wymagających usunięcia nastręcza poważne problemy. Ostrzyknięcie okolicy guza znacznikiem spływającym z chłonką (Tc-99m-nanokoloid) pozwala na ustalenie najbardziej prawdopodobnego umiejscowienia ewentualnych przerzutów. Jest to szczególnie istotne w przypadku czerniaków położonych na plecach i guzów położonych w przyśrodkowych kwadrantach piersi.
Obrazowanie tkanek nowotworowych
Radioznaczniki o powinowactwie do tkanek nowotworu określane są jako znaczniki onkofilne. Znaczniki te dzieli się na nieswoiste (o powinowactwie dla komórek nowotworowych niezależnie od utkania) i swoiste (o wybiórczym powinowactwie do danego nowotworu). Znaczniki nieswoiście onkofilne to m.in.: cytrynian galu-67, znaczniki kariotropowe (używane do badania perfuzji mięśnia sercowego, a posiadające nieswoiste powinowactwo do tkanki nowotworowej): tal-201 i znakowane technetem-99m: Ml-Bl, tetrofosmina oraz kompleks (V) DMSA. Przykładem znaczników swoistych są znakowane indem-111 przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenom nowotworowym (np. CEA, PAP, PSA) oraz analogi biologicznie aktywnych peptydów. Zestawienie guzów obrazowanych za pomocą znaczników onkofilnych zawiera tabela 1.
Tabela 1. Diagnostyka izotopowa guzów złośliwych.
NowotwórRadioznacznikMechanizm wychwytuPozycja piśmiennictwa
Chłoniaki złośliweCytrynian galu-67, tal-201, Tc-99m-tetrofosminapompa sodowo-potasowa1, 19
Czerniak złośliwyPrzeciwciała monoklonalne, J123-IBZMwbudowanie w melaninę22
Guz chromochłonny nadnerczy, nerwiak zarodkowyJ123-MIBG, J131-MIBGwłączenie znacznika w metabolizm katecholamin6
Guzy mózgu, zwłaszcza ich wznowaTal-201, Tc99m MIBI/tetrofosminapompa sodowo-potasowa, wychwyt w mitochondriach9, 27
Guzy płucTal-201, Tc99m-MIBI/tetrofosminapompa sodowo-potasowa, wychwyt w mitochondriach9, 26
Mięsak mięśni poprzecznie prążkowanychIn111-antymiozynawiązanie z miozyną 
Rak jelita grubegoIn111-przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi CEA Tc99m-przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi PR1A3wiązanie z antygenem błonowym13
Rak gruczołu krokowegoIn111-CYT-353, Tc99m-przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi PSAwiązanie z antygenem błonowym8
Rak trzustkiIn111-VIPwiązanie z receptorem dla VIP30
Odrębną pozycję w diagnostyce lokalizacyjnej guzów i ich przerzutów zajmuje pozytonowa tomografia emisyjna (PET). PET opiera się na wykrywaniu promieniowania powstałego w wyniku anihilacji pary elektronu i pozytonu, emitowanych przez ultrakrótko żyjące izotopy typu fluoru F-18, czy węgla C-11. W onkologii wykorzystuje się ocenę metabolizmu glukozy i białek w różnicowaniu wznowy guza od zmian popromiennych: wznowa wykazuje żywy metabolizm w odróżnieniu od zmniejszonego metabolizmu zmian popromiennych. W ocenie metabolizmu tkankowego wykorzystuje się znakowaną fluorem-18 deoksyglukozę dla badania metabolizmu glukozy i znakowaną węglanem-11 metioninę dla oceny metabolizmu białek (29). Metoda ta jest niestety niedostępna w Polsce.
Duża część podanych powyżej metod diagnostycznych ma zasadniczą słabość – niedostateczną dostępność w warunkach polskich, wynikającą z wysokich kosztów (dotyczy to zwłaszcza wszystkich radiofarmaceutyków znakowanych indem-111). Rozwijając tezy przedstawione w tabeli 1, omówione będą zatem metody tańsze, spotykane w Polsce, a stosowane zbyt rzadko, być może z powodu niedostatecznego porozumienia środowisk onkologów i medyków nuklearnych. Takimi metodami są na przykład wszystkie onkologiczne zastosowania znaczników kardiotropowych (o powinowactwie do mięśnia sercowego i stosowanych rutynowo w kardiologii), w szczególności Tc-99m-MIBI: diagnostyka guzów mózgu, piersi (scyntymammografia), wątroby, płuc, jamy ustnej i gardła.
W zakresie guzów mózgu, o ile diagnostyka wyjściowa (przedoperacyjna) opiera się przede wszystkim na tomografii komputerowej, o tyle tomografia emisyjna SPECT z użyciem MIBI wydaje się badaniem z wyboru w ocenie wznowy guza z dwóch względów:
– trudności różnicowania wznowy od zmian popromiennych w badaniu tomografii komputerowej i jądrowego rezonansu magnetycznego,
– znacznie niższego kosztu (ok. 3-4 razy) badania radioizotopowego.
Czułość i swoistość radioizotopowego badania mózgu z użyciem MIBI wynosi ok. 95%. Niższą czułość i swoistość tego badania notuje się w guzach przerzutowych i guzach położonych w pobliżu splotu naczyniówkowego.
Scyntymammografia opiera się na wychwycie znaczników kardiotropowych w rakach piersi, przy braku gromadzenia w zmianach łagodnych. Badanie służy do różnicowania niejasnych wyników badania mammograficznego i biopsji oraz oceny regionalnego zajęcia węzłów chłonnych. Dokładniejsze omówienie i proponowany algorytm diagnostyczny autorzy opisali oddzielnie (5).
Odrębnym zagadnieniem jest radioizotopowa diagnostyka śródoperacyjna. Polega ona na przedoperacyjnym podaniu radioznacznika (najczęściej przeciwciał monoklonalnych, MIBI, lub znaczników identyfikujących spływ chłonki) i poszukiwaniu w czasie operacji pól zwiększonego gromadzenia izotopu (przerzuty, węzły chłonne, guzy niewyczuwalne palpacyjnie) przy pomocy sondy scyntylacyjnej. Metoda ta służy do oceny doszczętności zabiegu, ustalania położenia węzła – wartownika i oceny pobranych wycinków przed wysłaniem do badania histopatologicznego (3, 13, 16).
Przyszłością medycyny nuklearnej w onkologii wydają się trzy rodzaje radiofarmacji: znakowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko antygenom nowotworowym, mediatory zapalenia i aktywne biologicznie peptydy. Wykazano przydatność diagnostyczną znakowanej substancji P i interleukiny-2 (7) oraz możliwość obrazowania okołoguzkowych nacieków limfocytarnych w przypadku chłoniaków (6). Biologicznie aktywne peptydy, przede wszystkim analogi somatostatyny, gromadzą się w gruczolakach przysadki, guzach szeregu APUD, chłoniakach, guzach płuc i piersi (7, 30). Ponieważ istnieje około 60 takich peptydów, otwiera się szerokie pole poszukiwań, z najbardziej obecnie obiecującymi wynikami w zakresie znakowania wazopresyny i hormonu melanotropowego (7).
Radioizotopowa ocena skutków niepożądanych leczenia onkologicznego
Leczenie onkologiczne, w tym radio- i chemioterapia, pociągają za sobą różne skutki niepożądane: miejscowe w polu napromienienia; ogólne dla wielu cytostatyków. Tabela 2 wykazuje zastosowanie poszczególnych metod radioizotopowych do oceny tych skutków. Metodyka i interpretacja wyników tych badań podana jest w monografiach dotyczących medycyny nuklearnej (9, 21).
Tabela 2. Radioizotopowa ocena niepożądanych skutków leczenia w onkologii.
NarządSkutki niepożądaneMetoda oceny
Gruczoły ślinowekserostomia popromiennascyntygrafia ślinianek
Kość/Szpik kostnyuszkodzenie popromiennescyntygrafia kośćca
Mięsień sercowykardiotoksyczność leków chemioterapeutycznych kardiomiopatia popromiennawentrykulografia izotopowa MUGA, scyntygrafia perfuzyjna mięśnia sercowego
Płucapopromienne uszkodzenie płucscyntygrafia perfuzyjna i wentylacyjna płuc, radioklirensy płucne
Mózguszkodzenie popromiennetomograficzne badanie przepływu mózgowego krwi
Przewód pokarmowyuszkodzenie popromienneizotopowe badanie pasażu żołądkowego i jelitowego
Na szczególną uwagę zasługuje radioizotopowa ocena perfuzji płucnej u chorych z popromiennymi uszkodzeniami miąższu płucnego, na przykład po radioterapii raka piersi. Scyntygrafia perfuzyjna/wentylacyjna, ewentualnie w połączeniu z oceną wchłaniania aerozolu Tc 99m-DTPA (radioklirensy płucne) pozwala zidentyfikować ogniskowe ubytki perfuzji płucnej, co stanowi wytłumaczenie stanów niewydolności oddechowej, często spotykanej u tych chorych (14).
Terapia radioizotopowa
Metody leczenia radioizotopami w onkologii przedstawione są w tabeli 3.
Tabela 3. Terapia radioizotopowa – rodzaje i wskazania.
WskazaniaRadioizotopMechanizm działaniaPozycja piśmiennictwa
Chłoniaki nieziarniczeJ131-przeciwciała anty-CD20radioimmunoterapia15
Czerwienica prawdziwafosfor P32włączanie w DNA proliferujących komórek19
Guzy neuroendokrynneoktreotyd znakowany itrem-90łączenie z receptorami dla somatostatyny19
Guz chromochłonny nadnerczy, nerwiak zarodkowyJ123-MIBG, J131-MIBGwłączenie znacznika w metabolizm katecholamin6
Paliatywne leczenie przerzutów kostnych (zwłaszcza raka piersi i gruczołu krokowego)stront-89, ren-186-HEDP, samar-153-EDTPM, cyna 117m-DTPAwbudowanie w tkankę kostną otaczającą przerzut17, 24
Pierwotne i przerzutowe nowotwory wątrobymikrosfery żywic znakowane itrem-90, lipiodol znakowany jodem-131embolizacja wewnątrznaczyniowa; retencja izotopu w przestrzeni międzykomórkowej19
Raki tarczycy: pęcherzykowy i brodawkowatyjod-131miejscowa radioterapia komórek guza19
W realiach polskich najbardziej znana i stosowana od wielu lat jest radiojodoterapia raków tarczycy, prowadzona przez Instytuty Onkologii w Gliwicach i Warszawie. Na uwagę zasługuje natomiast mało rozpowszechnione paliatywne leczenie bólów kostnych w przebiegu przerzutów nowotworowych (zwłaszcza raka piersi i gruczołu krokowego) z wykorzystaniem radioizotopów emitujących promieniowanie beta: strontu-89, itru-90, renu-186-HEDP, samaru-153-EDTMP i cyny-117m-DTPA. Efekt przeciwbólowy polega na zmniejszeniu ciśnienia wewnątrz ogniska przerzutowego poniżej progu bólowego 50 mm Hg. Efekt przeciwbólowy nie występuje natomiast przy nacieczeniu sąsiadujących nerwów. W Polsce najpopularniejszy, również ze względów cenowych, jest stront-89, emiter promieniowania beta, o okresie połowicznego rozpadu 50,5 dnia. Działanie przeciwbólowe strontu-89 trwa od 1 do 20 miesięcy, średnio około 9 miesięcy i występuje w sposób zdecydowany u około 60% i umiarkowany u 30%; natomiast u około 10% chorych brak jest efektu przeciwbólowego (19, 24). Najlepsze wyniki w paliatywnym leczeniu radioizotopami uzyskiwane są w przerzutach kostnych raka piersi i gruczołu krokowego, ale leczeniu poddają się również przerzuty innych nowotworów, o ile wychwytują radioznacznik w scyntygrafii kośćca. Chory powinien być we względnie dobrym stanie ogólnym, o przewidywanym okresie przeżycia co najmniej 3 miesiące, mieć poziom krwinek białych wyższy niż 2400/mm3, a płytek krwi wyższy niż 60000/mm3. Powikłaniem leczenia strontem-89 jest przemijająca granulocyto- i/lub trombocytopenia, występująca u około 10% chorych, z tego względu parametry krwi należy sprawdzać co tydzień. U chorych z wyjściowo niskimi wartościami morfologii krwi do rozważenia jest stosowanie innych radioizotopów (itru-90, renu-186-HEDP, samaru-153-EDTMP i cyny-117m-DTPA), o krótszym okresie rozpadu, mniejszej radiotoksyczności, ale krótszym efekcie terapeutycznym.
Interesującą metodą leczenia jest radioimmunoterapia, czyli terapeutyczne wykorzystanie łączonych z izotopami emitującymi promieniowanie beta przeciwciał przeciwko antygenom nowotworowym. Najbardziej zaawansowane są prace nad radioimmunoterapią rozsiewu raków jajnika (10, 28), chłoniaków (15) i raka jelita grubego (25). W raku jelita grubego uzyskiwano poprawę pięcioletniego przeżycia o około 20%; nie można jednak wykluczyć, że ważniejsze od efektu radioterapeutycznego jest tutaj pobudzenie własnej odpowiedzi immunologicznej organizmu chorego (7, 25).
Podsumowanie
Medycyna nuklearna jest dyscypliną względnie młodą. Mimo że niektóre jej techniki zostały zastąpione przez inne metody diagnostyczne – USG, NMR i TK, jednak inne notują znaczny postęp. Należy do nich przede wszystkim onkologia, radioimmunoterapia. Wiele nadziei budzą próby zastosowania medycyny nuklearnej w terapii genowej. W tej sytuacji współpraca środowiska medyków nuklearnych i onkologów nabiera szczególnego znaczenia.
Wyjaśnienie skrótów:
DTPA – kwas dietyleno-triamino-pięciooctowy
EDTMP – etylenodiamino-tetrametylenodifosfonian
HEDP – hydroksyetylidynodwufosfonian
MIBG – meta-jodo-benzyloguanidyna
MIBI – metoksyizobutyloizonitryl
Piśmiennictwo
1. Aigner R.M. et al.: 99m-tetrofosmin scintigraphy in Hodgkin´s disease. Nucil. Med. Comm. 1997, 18:252. 2. Akcay G. et al.: Assessment of thyroid nodules by technetium-99m-tetrofosmin scintigraphy. Br. J. Clin. Pract. 1997, 51:5. 3. Aprile C.: Interoperative radioimmunolocalisation of colorectal cancer: a review. Int. J. Biol. Markers 1993, 8:166. 4. Balcerska A. i wsp.: Badania MIBG w diagnostyce guzów endokrynnych pochodzenia neutroendokrynnego. Przegląd Pediatryczny 1996, Suppl. 2/3:120-124. 5. Bandurski T. i wsp.: Scyntymammografia – nowa metoda obrazowania diagnostycznego guzów sutka. Nowotwory 1998, 48:495. 6. Barone C. et al.: In vivo detection of lymphocyte infiltration in melanoma using 99mTc-IL-2. Eur. J. Nucl. Med. 1996, 23:1217. 7. Britton K.E.: Towards the goal of cancer-specific imaging and therapy. Nucl. Med. Comm. 1997, 18:992. 8. Chengazi V.U. et al.: Imaging prostacie cancer with technetium-99m-7E11-C5.3 (CYT351). J. Nucl. Med. 1997, 38:690. 9. Elgazzar A.H. et al.: 201-Tl as a tumour-localising agent: current status and future considerations. Nucl. Med. Comm. 1993, 14:96-105. 10. Epenetos A.A.: Adjuvant therapy of ovarian cancer with radioactive monoclonal antibody. Nucl. Med. Comm. 1992, 13:218. 11. Firusian N. Et al.: Results of 32-P therapy in advanced thoracic wall recurrencies. Nucl. Med. Comm. 1996, 17:258. 12. Fukushima K. et al.: Technetium-99m methoxyisobutylisonitrile single-photon emission tomography in hepatocellular carcinoma. Eur. J. Nucl. Med. 1997, 24:1426. 13. Howell R. et al.: Perioperative immunodetection, PROD, of colorectal cancer using Te-99m PR1A3 monoclonal antibody. Tumori 1995, 81:107. 14. Jassem E. et al.: Rola badań z użyciem radiofarmaceutyków w ocenie popromiennych uszkodzeń miąższu płuc. Probl. Med. Nukl. 1997, 11:61. 15. Kaminski M.S. et al.: Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma with 1311-Anti-Bl (Anti-CD20) antibody. New Engl. J. Med. 1993, 329:459. 16. Khalkhali I. et al.: A review of imaging techniques for the diagnosis of breast cancer: a new role of probe scintimmamography using technetium-99m sestamibi. Eur. J. Nucl. Med. 1994, 21:357. 17. Klerk J.M. et al.: Phase l study of rhenium-186-HEDP in patients with bone metastases originating from breast cancer. J. Nucl. Med., 1996, 37:244. 18. Krenning K.I. et al.: Somatostatin receptor scintigraphy with 111-In-DTPA-D-Phe and 123-1-Tyr-ocreotide. The Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur. J. Nucl. Med. 1993, 20:716. 19. Królicki L.: Medycyna nuklearna. Fundacja im. Ludwika Rydygiera. Warszawa 1996. 20. Lashford L.S. et al.: Phase I/II study of radioiodine meta-iodobenzyl-guanidine in chemoresistant neuroblastoma. J. Clin. Oncol., 1992, 10:1889. 21. Lass P.: Medycyna nuklearna w codziennej praktyce lekarskiej. Via Medica, Gdańsk. 1995. 22. Magnani P. et al.: Quantitative comparison of direct antibody labelling and tumor pretargeting in uveal melanoma. J. Nucl. Med. 1996, 37:23. 23. Mizan-Gross K. i wsp.: Nowoczesna diagnostyka chorób tarczycy. Pol. Merkuriusz Lek. 1997, 15:97. 24. Pons F. et al.: Strontium-99m for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and bone cancer. Eur. J. Nucl. Med. 1997, 24:1210. 25. Rietmuller G. et al.: Randomised trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes´ C colorectal carcinoma. Lancet 1994, 343:1177. 26. Sahweil A. et al.; Uptake and kinetics of Tc-99m-methoxy isobutyl isonitrile in benign and malignant lesions in the lungs. Clin. Nucl. Med. 1989, 14:333. 27. Sjoholm H. et al.: SPECT imaging of gliomas with Thallium-201 and Technetium-99m-HMPAO. Acta Neurol. Scand. 1995, 91:66. 28. Stewart J.S.W. et al.: Radioimmunotherapy for ovarian cancer. Br. J. Obstetr. Gynecol. 1989, 86:529. 29. Strauss L.G. et al.: The appliactions of PET in clinical oncology. J. Nucl. Med. 1991, 32:623.
Nowa Medycyna 10/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna