Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 3/2003
Tomasz Lewandowski
Rak płuca
Lung cancer
z Oddziału Chemioterapii Kliniki Onkologicznej Centrum Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej--Curie w Warszawie
Kierownik Oddziału Chemioterapii: lek. med. Jerzy Piotrowski
Streszczenie
Pulmonary carcinoma is the most frequent reason of deaths among malignant neoplasms in Poland. The results of treatment, both of non-microcellular and microcellular neoplasm are still unsatisfactory. The article is the review of the principles of diagnostic and therapeutic procedures, depending on the degree of disease progression, with special consideration for combined treatment (surgery, radiotherapy and chemotherapy). The possibilities of both radical and palliative methods of treatment have been discussed.
1. WSTĘP
Rak płuca stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny zarówno w aspekcie epidemiologicznym jak i diagnostyczno-terapeutycznym. Utrzymujące się stale na bardzo wysokim poziomie współczynniki zachorowalności i umieralności mężczyzn (choć nieco malejące w ostatnich latach w grupie młodych mężczyzn), i ich stały wzrost u kobiet, sytuują raka płuca w grupie najpowszechniejszych i najgorzej rokujących nowotworów. W Polsce zapada rocznie około 20 000 osób, umiera około 19 000. Od kilkudziesięciu lat rak płuca stanowi pierwszą, wśród chorób nowotworowych, przyczynę zgonów mężczyzn (ok. 35%), a od kilkunastu lat obserwuje się niekorzystną tendencję u kobiet – obecnie drugie lub trzecie miejsce w strukturze umieralności (ok. 10% wszystkich zgonów spowodowanych przez nowotwory). Oznacza to śmierć blisko 16 000 mężczyzn i 3500 kobiet rocznie. Nie ulega wątpliwości, że bezpośrednią przyczyną tej ogromnej liczby zachorowań i zgonów jest palenie tytoniu, przez niektórych określane mianem pandemii (gwałtownie rozprzestrzeniająca się choroba obejmująca swym zasięgiem kilka kontynentów). Jest to podstawowy czynnik ryzyka, odgrywający rolę w zachorowaniu przynajmniej 80% chorych. Dotyczy to również osób niepalących, u których około połowa przypadków wystąpienia raka płuca ma prawdopodobnie związek z biernym paleniem. Po zaprzestaniu palenia ryzyko zachorowania stopniowo maleje, ale po 15 latach jest nadal dwukrotnie wyższe niż u osób, które nigdy nie paliły. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zachorowalności w zależności od sposobu palenia tytoniu (fajka, papierosy).
Pomimo wprowadzania do praktyki klinicznej nowych metod diagnostycznych np. bronchofiberoskopii i terapeutycznych np. chemioterapii oraz stałego doskonalenia już istniejących, wyniki leczenia raka płuca są nadal bardzo złe – nieco ponad 10% chorych przeżywa pięć i więcej lat. W wysoko rozwiniętych krajach Europy Zachodniej i Ameryki Północnej są one tylko nieznacznie lepsze niż w Polsce (co może mieć związek z rozpoznawaniem choroby w niższych stopniach zaawansowania klinicznego) i nadal pozostawiają wiele do życzenia.
2. ROZPOZNANIE
Rak płuca jest rozpoznawany późno, kiedy choroba jest już bardzo zaawansowana – u ponad połowy chorych w IV stopniu. Zazwyczaj nie występują wczesne charakterystyczne objawy sugerujące rozwój nowotworu. Początkowe etapy choroby przebiegają często pod maską innych schorzeń, zwłaszcza bardzo częstej u palaczy tytoniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Ocenia się, że od momentu pojawienia się pierwszych niepokojących objawów do rozpoczęcia ukierunkowanej diagnostyki mija zwykle ok 6-8 miesięcy.
Nie zaobserwowano istotnego wpływu badań skriningowych (np. zdjęcia rtg klatki piersiowej raz do roku, czy badania cytologicznego plwociny) na wyniki leczenia, chociaż pozwalają one na częstsze rozpoznawanie choroby we wcześniejszych stadiach zaawansowania. Dlatego nie są one obecnie rekomendowane. Opublikowane wyniki badań, w których jako podstawową metodę diagnostyczną stosowano tomografię komputerową donoszą wprawdzie o rozpoznaniu raka płuc w I stopniu zaawansowania w 85% przypadków i obniżenia śmiertelności, jednak ze względu na koszt i ograniczoną dostępność tego typu badań, nie można w najbliższych latach spodziewać się ich istotnego wpływu na poprawę wyników leczenia.
A) Obraz kliniczny:
– zmiana charakteru kaszlu,
– nawracające lub przedłużającego się zapalenia płuc,
– ból w klatce piersiowej,
– ból barku,
– duszność,
– krwioplucie (rzadko),
– zespół Hornera,
– zespół żyły głównej górnej,
– chrypa,
– uniesienie kopuły przepony,
– objawy tamponady serca,
– zakrzepowe zapalenie żył,
– utrata masy ciała,
– stany gorączkowe,
– zespoły paranowotworowe:
a) polineuropatia,
b) zesp. rzekomomiasteniczny Lamberta-Eatona,
c)ektopowe wydzielanie np. ADH, ACTH, parathormonu,
d)osteoartropatia przerostowa (palce pałeczkowate),
– objawy przerzutów odległych.
B) Badania diagnostyczne:
– rtg klatki piersiowej w dwóch projekcjach PA i boczne z zakontrastowanym przełykiem,
– bronchofiberoskopia z pobraniem wycinków, wymazów szczoteczkowych i biopsją dostępnych węzłów chłonnych (tzw. biopsja transbronchialna),
– biopsja przez ścianę klatki piersiowej,
– mediastinoskopia,
– videotorakoskopia,
– torakoskopia,
– badanie cytologiczne plwociny i/lub płynu z opłucnej,
– oznaczanie poziomów markerów nowotworowych (CEA i SCC) – ma jedynie pomocnicze znaczenie w niektórych typach histopatologicznych np. raku płaskonabłonkowym i obecnie nie są rekomendowane.
3. PATOMORFOLOGIA
Podstawą do rozpoczęcia leczenia zawsze powinno być badanie histopatologiczne (w szczególnych przypadkach cytologiczne).
Istniejące klasyfikacje histopatologiczne raka płuca różnią się nieznacznie między sobą. Również struktura zachorowań na poszczególne typy jest nieco inna w różnych krajach. Pomijając te różnice należy przyjąć, że ponad 95% wszystkich raków płuca stanowią następujące cztery:
I. rak płaskonabłonkowy (ok. 30%),
II. rak gruczołowy (ok. 35%),
III. rak wielkokomórkowy (ok.10%),
IV. rak drobnokomórkowy (ok. 20%).
W ostatnich latach obserwuje się tendencję zmniejszania liczby zachorowań na raka płaskonabłonkowego, natomiast wzrostu na gruczolakoraka, który cechuje się bardziej agresywnym przebiegiem oraz gorszym rokowaniem.
Ze względu na różnice w biologii i sposobie postępowania, bardziej użytecznym i istotnym klinicznie wydaje się inny podział:
rak niedrobnokomórkowy (NDRP/ang. NSCLC) obejmujący raka płaskonabłonkowego, gruczołowego i wielkokomórkowego,
rak drobnokomórkowy(DRP/ang. SCLC).
W wypadku trudności diagnostycznych rozpoznanie histopatologiczne uwzględniające podział na te dwie grupy uznaje się za wystarczające do wyboru odpowiedniego sposobu leczenia.
4. STOPNIOWANIE
Po ustaleniu rozpoznania histopatologicznego należy uzupełnić diagnostykę w celu określenia stopnia zaawansowania choroby. Wymaga to oceny narządów klatki piersiowej w celu ustalenia zaawansowania miejscowego i wykluczenia lub potwierdzenia obecności przerzutów odległych. Umożliwia to wybór najlepszej metody postępowania. Zasadniczym celem jest wyodrębnienie grupy chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których możliwe jest leczenie chirurgiczne, a w wypadku raka drobnokomórkowego kwalifikujących się do chemioradioterapii. Konieczne jest wykonanie tomografii komputerowej klatki piersiowej z objęciem nadnerczy oraz jamy brzusznej (wystarczające bywa badanie USG) i mózgowia, ewentualnie również scyntygrafii kości i trepanobiopsji szpiku (niezbędne w raku drobnokomórkowym). U chorych w złym stanie ogólnym (poniżej 2-go stopnia wg WHO), u których występują istotne przeciwwskazania do intensywnego leczenia onkologicznego, można zrezygnować ze szczegółowego stopniowania ograniczając diagnostykę do minimum i rozpocząć leczenie paliatywne.
W celu ustalenia stopnia zaawansowania stosuje się klasyfikację TNM (tumor, node, metastasis).
Klasyfikacja TNM:
T X – guz nie może być oceniony,
T 0 – nie ma oznak guza pierwotnego,
Tis – rak przedinwazyjny (carcinoma in situ),
T 1 – guz maksimum 3 cm bez naciekania wykraczającego poza oskrzele płatowe,
T2 – guz powyżej 3 cm i/lub naciekający oskrzele główne minimum 2 cm (i bardziej obwodowo) od rozwidlenia tchawicy i/lub naciekający opłucną trzewną i/lub z towarzyszącą niedodmą ew. zapaleniem z niedrożnością oskrzela dochodzącym do wnęki, ale nie obejmującym całego płuca,
T 3 – guz każdej wielkości jeżeli nacieka ścianę klatki piersiowej lub przeponę, opłucną ścienną, osierdzie albo jest umiejscowiony w oskrzelu głównym bliżej niż 2 cm od rozdwojenia tchawicy, ale bez jego obejmowania lub guz z towarzyszącą niedodmą ewentualnie zapaleniem obejmującym całe płuco,
T 4 – guz każdej wielkości naciekający śródpiersie lub serce, wielkie naczynia, tchawicę, przełyk, kręgosłup, ostrogę tchawicy lub przebiegający z wysiękiem w opłucnej zawierającym komórki nowotworowe,
N x – nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych,
N 0 – nie stwierdzono przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych,
N 1 – zajęcie węzłów okołooskrzelowych i/lub wnęki po stronie guza również w wypadku bezpośredniego szerzenia się nowotworu,
N 2 – przerzuty do węzłów śródpiersia po stronie guza i/lub węzłów rozwidlenia tchawicy,
N 3 – przerzuty do węzłów śródpiersia i wnęki po stronie przeciwległej, węzłów nadobojczykowych i okolicy mięśni pochyłych zarówno po stronie guza jak i przeciwnej.
M x – nie można ocenić obecności przerzutów odległych
M 0 – nie uwidoczniono przerzutów odległych
M 1 – stwierdzono przerzuty odległe
Stopień zaawansowania klinicznego:
Rak utajony-T xN 0M 0
Stopień-T isN 0M 0
Stopień I-T 1 
T 2
N 0
N 0
M 0
 M 0
Stopień II-T 1 
T 2 
T 3
N 1
N 1
N 0
M 0
M 0
M 0
Stopień III A-T 1 
T 2 
T 3
N 2
N 2
N 1, N 2
M 0
M 0
M 0
Stopień III B-T każde 
T 4
N 3
N każde
M 0
M 0
Stopień IV-T każdeN każdeM 1
5. LECZENIE RAKA NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO PŁUC
A) Stopień I
W tym stopniu zaawansowania rozpoznaje się chorobę u mniej niż 10% chorych. Pierwszoplanową metodą leczenia jest doszczętne wycięcie (zazwyczaj lobektomia, rzadziej pneumonektomia) wraz z węzłami chłonnymi wnęki i śródpiersia. Do operacji kwalifikują się chorzy, u których nie ma przeciwwskazań do resekcji płuca wraz z guzem w zakresie niezbędnym do radykalnego usunięcia nowotworu i wszystkich okolicznych węzłów. Pozwala to na uzyskanie u 60-80% chorych przeżyć 5-letnich i dłuższych. Z wyjątkiem szczególnych przypadków nie wykonuje się operacji o mniejszym zakresie niż lobektomia ze względu na bardzo duży odsetek nawrotów miejscowych. Rutynowo nie poddaje się chorych leczeniu uzupełniającemu. W wypadku przeciwwskazań do zabiegu lub braku zgody chorego stosuje się radykalną radioterapię, ale wyniki leczenia są gorsze (ok. 25% przeżyć 5-letnich). Względnym przeciwwskazaniem do takiego leczenia jest rozpad w obrębie guza oraz oporne na leczenie, bądź nawracające zapalenie płuc w obszarze niedodmy. W obszarze napromieniania musi znaleźć się guz pierwotny oraz węzły chłonne wnęki i śródpiersia. Granice pola powinny obejmować minimum 2 cm margines wokół guza i 1,5 cm od wnęki i okolicy przytchawiczej po stronie nowotworu, a 1 cm po stronie przeciwległej oraz dochodzić do wcięcia mostka – od góry i 5 cm poniżej rozwidlenia tchawicy (w wypadku zmiany w płacie górnym i środkowym) lub do przepony (w wypadku zmiany w płacie dolnym) – od dołu. Po podaniu dawki około 4000-4400 cGy zawęża się pole do obszaru guza pierwotnego i uzupełnia dawkę do minimum 6000 cGy.
B) Stopień II
Stwierdzany u około 10% chorych w momencie rozpoznania. Podstawę stanowi leczenie chirurgiczne, ale 5-letnich przeżyć można spodziewać się jedynie u 25-50%. Chorzy po operacji są zazwyczaj kwalifikowani do uzupełniającej radioterapii w dawkach 5600 do 6000 cGy. Pozwala to na poprawę miejscowej kontroli choroby, jednak wpływ na długość przeżycia pozostaje niejednoznaczny. Uzupełniająca chemioterapia jest stosowana jedynie w ramach kontrolowanych badań klinicznych i dotychczas nie udowodniono jej korzystnego wpływu na przeżycia. Jeśli chory nie może być poddany operacji lub nie wyraża na nią zgody jest kwalifikowany do radykalnej radioterapii wg zasad opisanych powyżej. Metodą tą uzyskuje się ok. 20% przeżyć 5-letnich.
C) Stopień III
Rozpoznawany u około 30% chorych. Najbardziej niejednorodna grupa. Wyróżnia się stopień IIIa, w którym chorzy mogą być jeszcze poddani leczeniu chirurgicznemu i IIIb dyskwalifikujący od operacji. Zabieg operacyjny pozwala osiągnąć 5-letnie przeżycia u 5-30% chorych. Wyniki leczenia w obu tych grupach są bardzo niezadowalające. W celu optymalizacji sposobu postępowania prowadzono i prowadzi się nadal wiele badań klinicznych.
W stopniu IIIA przedoperacyjna chemioterapia programami zawierającymi cisplatynę prowadzi do uzyskania 50-80% odpowiedzi, w tym do 20% całkowitych remisji. Dzięki temu zwiększa się szansa doszczętnej resekcji guza jak również zabezpieczenia chorego przed rozsiewem choroby lub przynajmniej opóźnienia momentu ujawnienia się przerzutów. W efekcie leczenie skojarzone pozwala na wydłużenie przeżycia. Pomimo jeszcze nie w pełni ugruntowanej pozycji chemioterapii przedoperacyjnej jako postępowania standardowego, jest ona rekomendowana przez coraz więcej ośrodków. Podejmowano próby intensyfikacji leczenia przez stosowanie chemioradioterapii przedoperacyjnej, jednak znaczna toksyczność takiego leczenia niweluje potencjalne korzyści wynikające z uzyskiwania większego odsetka odpowiedzi. Dlatego, w świetle dotychczas opublikowanych wyników badań klinicznych postępowanie to nie znajduje uzasadnienia.
Chorzy z rozpoznanym rakiem płuca w stopniu zaawansowania IIIb byli od dawna kwalifikowani do radioterapii o założeniu radykalnym, której zasady nie różnią się od obowiązujących w innych stopniach zaawansowania. Pole napromieniania powinno obejmować guz i węzły chłonne wnęki, rozwidlenia tchawicy oraz śródpiersia. Dawka maksymalna wynosi około 6000 cGy (w ramach badań klinicznych bywają stosowane wyższe dawki) i jest zwykle podawana w dawkach frakcyjnych po 200 cGy. Leczenie to pozwala na uzyskanie około 5% 5-letnich przeżyć. Obecnie za postępowanie standardowe uważa się chemioradioterapię sekwencyjną tzn. 2-3 kursy chemioterapii, następnie napromienianie. Znamiennie statystycznie poprawia to wyniki leczenia, pomimo to tylko w nielicznych badaniach udało się uzyskać 5-letnie przeżycia u więcej niż 10% chorych. Są prowadzone badania kliniczne nad jednoczasową chemioradioterapią, jednak nie jest to postępowanie rekomendowane jako standardowe ze względu na toksyczność. Podstawowym stosowanym cytostatykiem jest cisplatyna, najczęściej w skojarzeniu z innymi lekami. Nie ma jednak danych pozwalających uznać jeden z licznych programów chemioterapii jako leczenie standardowe.
D) Stopień IV
U ponad połowy chorych w momencie rozpoznania stwierdza się IV stopień zaawansowania tzn. przerzuty odległe. Pięć lat przeżywa mniej niż 5% chorych, a leczenie ma charakter paliatywny, czyli nie mający na celu wyleczenie chorego lecz minimalizowanie objawów choroby. Do lat 80-tych ubiegłego stulecia jedyną możliwością leczenia przyczynowego była radioterapia, która umożliwia ograniczenie dolegliwości związanych z miejscowym wzrostem guza, pozostając bez wpływu nie tylko na czas przeżycia, ale również na objawy związane z rozsiewem choroby. Dodatkową wadą radioterapii stosowanej w zaawansowanym raku niedrobnokomórkowym płuca jest konieczność napromieniania dużych pól, a tym samym częste i poważne powikłania związane z dużą dawką promieniowania pochłanianą przez tkankę płucną. Jednym z najpoważniejszych jest popromienne zapalenie płuc objawiające się nagłą dusznością, kaszlem i radiologicznymi cechami zapalenia ograniczonymi do napromienianego obszaru; nieleczone w porę kortykosteroidami prowadzi do śmierci. Ponieważ podanie wysokich dawek frakcyjnych szybciej prowadzi do zmniejszenia dolegliwości oraz skraca czas pobytu chorego w szpitalu schematem leczenia paliatywnego bywa radioterapia wysokimi frakcjami z planową przerwą. Optymalne pole napromieniania powinno obejmować zmianę pierwotną z marginesem 2 cm, ale obowiązuje zasada indywidualizacji sposobu postępowania. W pierwszym etapie leczenia istnieje kilka schematów frakcjonowania: 5 x 400 cGy, 10 x 300 cGy i rzadziej, w przypadku bardzo złego rokowania lub zagrożenia życia 1 x 800 cGy. Po trzytygodniowej przerwie i ponownej ocenie chorzy mogą być zakwalifikowani do drugiego etapu leczenia Metoda ta jest jednak często krytykowana ze względu na fakt, że przerwa w napromieniowaniu umożliwia naprawę uszkodzeń DNA w komórkach nowotworowych, co dodatkowo pogarsza i tak bardzo złe wyniki leczenia.
Radioterapia jest również wykorzystywana w leczeniu przerzutów do kości (zwłaszcza zagrażających złamaniem lub dających silne dolegliwości bólowe) oraz mózgu (zarówno jako jedyna metoda leczenia w wypadku mnogich zmian, jak i po operacjach neurochirurgicznych polegających na usunięciu pojedynczych ognisk).
Długi czas panowało powszechne przekonanie o nieskuteczności leczenia systemowego w niedrobnokomórkowym raku płuca, który był traktowany jako typowy przykład nowotworu chemioopornego. Wprowadzenie do praktyki klinicznej cisplatyny i wielolekowych programów zawierających, obok cisplatyny, inne aktywne leki (np. ifosfamid, mitomycynę, winblastynę), częściowo zmieniło te poglądy. Dobry efekt paliatywny obserwuje się u około 50% chorych poddanych chemioterapii (odsetek porównywalny z radioterapią), a w niektórych badaniach wykazano zwiększenie o 10% odsetka chorych przeżywających rok. W latach 90-tych dalszą, chociaż bardzo daleką od oczekiwań, poprawę wyników leczenia przyniosły nowe leki, przede wszystkim vinorelbina (Navelbine), paklitaksel (Taxol), docetaksel (Taxotere) gemcytabina (Gemzar). Duże nadzieje są wiązane z lekami będącymi obecnie w trakcie intensywnych badań klinicznych – irinotekanem (Campto) i tirapazaminą, jak również programami będącymi połączeniem nowych leków pomiędzy sobą lub z cisplatyną. Na przeszkodzie powszechnemu stosowaniu tych schematów leczenia stoi ich większa, niż standardowych, toksyczność oraz bardzo wysoka cena w połączeniu z nadal niezadowalającą skutecznością. Postępy badań podstawowych nad biologią nowotworów owocują wprowadzeniem nowych obiecujących leków np. inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR (ZD 1839 Iressa), jednak dotychczas opublikowane wyniki badań klinicznych nie zwiastują przełomu w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc. Pomimo tych zastrzeżeń rozwój chemioterapii w ostatnim dziesięcioleciu pozwolił na poprawę odsetka odpowiedzi i wydłużenie czasu ich trwania do 9-11 miesięcy oraz zwiększenia szans chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc w IV stopniu zaawansowania na przeżycie roku do 35-40%.
Niestety, nie wszyscy chorzy mogą być kwalifikowani do takiego leczenia. U chorych w złym stanie ogólnym (poniżej 2 wg skali WHO), dużym ubytkiem masy ciała (powyżej 10% w stosunku do wartości należnych) oraz istotnymi obciążeniami internistycznymi np. niewydolnością krążenia, czy upośledzeniem czynności nerek, najlepszym wyborem pozostaje leczenie objawowe. Również chorzy, którzy nie odnieśli korzyści klinicznej tzn. nie uzyskali obiektywnej odpowiedzi ani subiektywnego zmniejszenia dolegliwości po 2 lub 3 kursach chemioterapii powinni być dyskwalifikowani od dalszego leczenia. W wypadku dobrej odpowiedzi leczenie może być prowadzone do momentu wystąpienia poważnej toksyczności, wyczerpania tempa regresji lub 4 maksimum 6 kursów, chociaż wyraźnie zaznacza się tendencja do skracania chemioterapii. Leczenie drugiego rzutu rekomenduje się jedynie u chorych dobrze reagujących na pierwsze leczenie, pozostali powinni być leczeni objawowo.
Odrębne zagadnienie stanowi zastosowanie brachyterapii, czyli radioterapii przy użyciu źródła promieniowania np. Irydu-192 wprowadzanego do jam ciała. W wypadku obturacji tchawicy i dużych oskrzeli podanie dużej dawki w pobliżu guza np. 3 x 7500 cGy co 7 dni pozwala na szybkie i skuteczne zmniejszenie dolegliwości, w tym duszności u blisko 90% chorych. Oprócz leczenia paliatywnego coraz większego znaczenia nabiera brachyterapia w leczeniu skojarzonym z założeniem radykalnym.
Rola chirurgii w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc w IV stopniu zaawansowania jest bardzo ograniczona, bywa ona wykorzystywana w szczególnych przypadkach np. pojedynczych przerzutach do mózgu lub nadnercza, współistniejących z chorobą miejscowo operacyjną. Wówczas przeprowadza się metastazektomię a następnie operację adekwatną do zaawansowania miejscowego.
6. LECZENIE DROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUC
Podstawową cechą odróżniającą rak drobnokomórkowy od niedrobnokomórkowego jest jego wysoki stopień złośliwości histopatologicznej przejawiający się krótkim czasem podwojenia guza i szybkim uogólnieniem choroby. Ze względów praktycznych zazwyczaj nie stosuje się ogólnie przyjętej klasyfikacji TNM. Do wyboru właściwego sposobu leczenia wystarczy wyróżnienie chorych w stadium choroby ograniczonej (LD) tzn. ze zmianami w obrębie połowy klatki piersiowej oraz wnęki (jedno- lub obustronnie), śródpiersia i węzłów nadobojczykowych (jedno- lub obustronnie) oraz choroby uogólnionej (ED), czyli wszystkich pozostałych. Często pierwszym objawem choroby jest wystąpienie przerzutów odległych, a nowotwór jest rozpoznawany na podstawie badania materiału pobranego z poza ogniska pierwotnego, przede wszystkim z obwodowych węzłów chłonnych. Istotne znaczenie dla prawidłowego postępowania ma odróżnienie raka drobnokomórkowego od nisko zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego do czego wykorzystuje się metody immunohistochemiczne.
W chwili rozpoznania u 70-80% chorych stwierdza się postać uogólnioną, w dodatku często można spotkać opinię, że odsetek przypadków klasyfikowanych jako choroba ograniczona jest zawyżony ze względu na niedoskonałość metod diagnostycznych nie pozwalających na wykrywanie części przerzutów. W celu precyzyjnego stopniowania konieczne jest wykluczenie rozsiewu choroby np. do kości (około 30% przerzutów), wątroby (25%), ośrodkowego układu nerwowego (10%), szpiku kostnego (15%), węzłów chłonnych oraz nadnerczy, a więc wykonanie odpowiednich badań obrazowych, scyntygrafii kości i trepanobiopsji szpiku. W przypadku oczywistego uogólnienia choroby, diagnostykę można ograniczyć kierując się wskazaniami klinicznymi. Na uwagę zasługuje również fakt, że wbrew powszechnej opinii, ektopowe wydzielanie hormonów w drobnokomórkowym raku płuca jest stosunkowo rzadkie np. zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego występuje u około 10%, a hyperkortyzolemia zaledwie u 1-3% chorych.
Konsekwencją niskiego zróżnicowania i wysokiej złośliwości tego nowotworu jest bardzo krótki czas przeżycie chorych – mediana wynosi 14-20 miesięcy w wypadku choroby ograniczonej, a 6-11 w postaci uogólnionej oraz podstawowe znaczenie leczenia systemowego. Jest to jeden z najbardziej chemiowrażliwych nowotworów, niestety, równie często jak dobrą odpowiedź na leczenie obserwuje się nawroty choroby. Niemniej rozwój chemioterapii przyczynił się do istotnej poprawy wyników leczenia. Przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej programów wielolekowych mediana przeżycia wynosiła około 3 miesięcy w postaci ograniczonej i 1,5 miesiąca w uogólnionej. Odsetki obiektywnych odpowiedzi na chemioterapię wynoszą 80-95% w stadium LD (w tym do 60% odpowiedzi całkowitych) i 60-80% w postaci ED (około 20-25% regresji całkowitych). Do najaktywniejszych leków należą: cyklofosfamid, cisplatyna, doksorubicyna, tenipozyd, ifosfamid, winkrystyna, lomustyna i metotreksat, a spośród nowych cytostatyków: topotekan, irinotekan i paklitaksel, które w monoterapii pozwalają uzyskać powyżej 40% odpowiedzi. W badaniach wykazano nieco mniejszą toksyczność programów zawierających cisplatynę np. PE (cisplatyna, etopozyd), który jest dziś najpowszechniej stosowanym programem leczenia pierwszego rzutu, niż programów bez cisplatyny np. CAV (cyklofosfamid, adriamycyna = doksorubicyna, winkrystyna). Wydłużenie chemioterapii nie prowadzi do poprawy wyników leczenia, w związku z tym za optymalne uważa się podanie 6 kursów. Znacznie większy wpływ na ilość odpowiedzi i długość ich trwania ma wysokość dawek cytostatyków, ich zaniżanie prowadzi do obniżenia skuteczności. Obecnie prowadzone badania mają odpowiedzieć na pytanie czy intensyfikacja leczenia z zastosowaniem czynników wzrostu (G-CSF, GM-CSF) lub przeszczepem komórek macierzystych szpiku poprawia jego skuteczność. Dotychczasowe wyniki nie są jednak zachęcające, wprawdzie udaje się zwiększyć odsetek odpowiedzi całkowitych, jednak bez istotnego wpływu na czas przeżycia chorych.
W postaci ograniczonej napromienianie chorych na okolicę pierwotnie zajętą po zakończeniu chemioterapii lub jednoczasowo pozwala na poprawę odsetka przeżyć 3-letnich o około 5%. Radioterapia prowadzi do zmniejszenia ilości nawrotów w obrębie klatki piersiowej o około 50%. Wykazano większą skuteczność, w tym dłuższe przeżycia u chorych poddawanych jednoczasowej chemioradioterapii, wiąże się to jednak ze znacznie większymi powikłaniami leczenia. Obecnie prowadzone badania zmierzają do ustalenia optymalnej dawki maksymalnej (w większości badań około 5000-6000 cGy) i sposobu frakcjonowania. Szczególnie zachęcające wydają się wyniki połączenia chemioterapii z hiperfrakcjonowaną radioterapią (napromienianie dwa razy dziennie), jednak ze względu na znaczną toksyczność leczenia mogą być do niego kwalifikowani jedynie chorzy w dobrym stanie ogólnym, bez obciążeń internistycznych i oczywiście z ograniczoną postacią choroby. Badania kliniczne pozwalają na ustalenie optymalnego programu chemioterapii kojarzonego z napromienianiem – ze względu na najmniejszą ilość powikłań obecnie za standardowy uważa się program PE (cisplatyna, etopozyd).
Z powodu dużego ryzyka rozsiewu choroby do ośrodkowego układu nerwowego (oceniane w stadium LD na około 10% w momencie rozpoznania i 60-80% w wypadku przeżycia dwóch i więcej lat) u chorych, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź na zastosowaną chemio- lub chemioradioterapię przeprowadza się elektywne napromienianie ośrodkowego układu nerwowego. Pozwala to na zwiększenie szans przeżycia 3 lat o blisko 5% dzięki zmniejszeniu częstości występowania lub opóźnienia pojawienia się przerzutów. Zwykle stosuje się dawki nie przekraczające 3000 cGy.
Sporadycznie, w przypadkach choroby ograniczonej, możliwe jest leczenie chirurgiczne, zwykle w skojarzeniu z chemioterapią. Ze względu na niewielką grupę chorych nie ustalono standardu postępowania w takich przypadkach, jednak ze względu na naturalny przebieg drobnokomórkowego raka płuc główny nacisk kładzie się na systemowe leczenie cytostatyczne.
Odrębnym problemem klinicznym jest leczenie nawrotów choroby. Jeśli od momentu zakończenia chemioterapii pierwszego rzutu upłynęło minimum 3 miesiące, istnieje duża szansa uzyskania odpowiedzi na ponownie zastosowany ten sam program leczenia. W wypadku nawrotu choroby uogólnionej w czasie krótszym niż 3 miesiące istnieją wątpliwości co do celowości chemioterapii drugiego rzutu. Jedynie u chorych w dobrym stanie ogólnym i bez dodatkowych obciążeń, którzy uzyskali odpowiedź na pierwotne leczenie rekomenduje się próby dalszego leczenia onkologicznego. W takiej sytuacji stosuje się zwykle program nie wykazujący krzyżowej oporności np. CAV (cyklofosfamid, adriamycyna = doksorubicyna, winkrystyna) po PE. Jeśli do progresji choroby doszło w ośrodkowym układzie nerwowym, obowiązują te same zasady. Drobnokomórkowy rak płuc jest jednym z nielicznych nowotworów, w którym chemioterapia przerzutów do mózgowia jest porównywalnie skuteczna jak rozsiewu w innych lokalizacjach. Dopiero oporność na leczenie cytostatyczne jest wskazaniem do radioterapii. O ile to możliwe, chorzy z nawrotem po leczeniu pierwszego rzutu powinni być kwalifikowani do badań klinicznych z użyciem nowych leków. Obecnie nie ma uzasadnienia stosowania chemioterapii w kolejnych nawrotach, chociaż w praktyce dość często podejmuje się takie próby nie ma dowodów na ich przewagę nad leczeniem objawowym.
Radioterapia jest również stosowana jako postępowanie paliatywne, zwłaszcza w wypadku nasilonych objawów miejscowego wzrostu guza.
Chociaż niewielu chorych na drobnokomórkowego raka płuc przeżywa pięć i więcej lat, to w wypadku skutecznego leczenia należy zawsze brać pod uwagę możliwość zachorowania na inne nowotwory indukowane chemio- i radioterapią, których częstość po 3-4 latach przewyższa częstość nawrotów pierwotnego raka płuc.
7. NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANE PROGRAMY CHEMIOTERAPII
a) rak niedrobnokomórkowy
PV:Cisplatyna 80-100 mg/m2 ivdzień 1
Vinblastyna4 mg/m2 ivVI dzień 1 i 8
Rytm co 21 dni
MIP: Mitomycyna C 8 mg/m2 iv dzień 1
Ifosfamid  3000 mg/m2 iv dzień 1
Cisplatyna 60 mg/m2 iv dzień 1
Rytm co 21 dni
PN:Cisplatyna  80-100 mg/m2 iv dzień 1
Vinorelbina25-30 mg/m2 ivdzień 1 i 8
Rytm co 21 dni
PG: Cisplatyna 80-100 mg/m2 iv dzień 2
Gemcytabina 1000-1250 mg/m2 iv dzień 1 i 8
Rytm co 21 dni
b) rak drobnokomórkowy
PE:Cisplatyna30 mg/m2, ivdzień 1, 2 ,3 
 Etopozyd120 mg/m2, iv dzień 1, 2, 3
Rytm co 21 dni
CAV: Cyklofosfamid  1000 mg/m2, iv dzień 1
Doksorubicyna45 mg/m2, ivdzień 1
 Winkrystyna1,4 mg/m2, ivdzień 1
Rytm co 21 dni
CAE: Cyklofosfamid 1000 mg/m2, iv dzień 1
Doxorubicyna 45 mg/m2, iv dzień 1
Etopozyd100 mg/m2, ivdzień 1, 2, 3
Rytm co 21 dni
8. LECZENIE OBJAWOWE
Jak już wspominano, niemała grupa chorych nie kwalifikuje się do leczenia onkologicznego ze względu na stan ogólny lub stopień zaawansowania choroby. Pomimo pewnej poprawy wyników leczenia odsetek 5-letnich przeżyć pozostaje bardzo niezadowalający. Dlatego u około 90% cierpiących na raka płuc zarówno drobno- jak i niedrobnokomórkowego, na różnych etapach rozwoju choroby, możliwe jest jedynie leczenie objawowe. Ból, duszność, uporczywy kaszel oraz postępujące osłabienie i wyniszczenie, to najczęstsze i najbardziej dokuczliwe dolegliwości. Podane poniżej przykłady z pewnością nie wyczerpują wszystkich sytuacji klinicznych, być może jednak będą stanowiły wskazówkę, co do możliwości i sposobów postępowania.
A) Ból powinien być leczony zgodnie z ogólnymi zasadami wg tzw. trójstopniowej drabiny analgetycznej.
W wypadku guza guza Pancoasta (guz rowka górnego) przebiegającego z naciekiem splotu ramiennego dobre wyniki daje radioterapia, a jeśli z różnych względów jest ona niemożliwa to neuroliza. Jeśli ból dotyczy ograniczonego obszaru ściany klatki piersiowej można wykonać blokadę nerwów międzyżebrowych środkami znieczulenia miejscowego. Konieczne jest również właściwe opanowanie odruchu kaszlowego, będącego często przyczyną bólu.
Zespoły bólowe związane z przerzutami do kości powinny być, o ile to możliwe, leczone napromienianiem (dobry efekt paliatywny można osiągnąć już po zastosowaniu jednej frakcji 800 cGy/t). Rola bisfosfonianów pozostaje niejednoznaczna, ale są często stosowane w wypadku przerzutów osteolitycznych.
Bóle głowy wywołane wzrostem ciśnienia śródczaszkowego będącego wynikiem przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego wymagają intensywnego leczenia przeciwobrzękowego (często stosuje się maksymalne dawki Mannitolu, Dexavenu oraz Furosemid, a jeśli to możliwe hiperwentylację).
Trudnym do opanowania problemem bywa gorączka pochodzenia ośrodkowego, która słabo reaguje na typowe leki przeciwgorączkowe. Poza leczeniem przeciwobrzękowym jedynym skutecznym działaniem bywa fizyczne obniżenie temperatury (okłady z lodu, zimne płyny dożylnie).
B) Duszność jest chyba najistotniejszym problemem występującym u chorych z zaawansowanym rakiem płuca. Zwykle zaleca się długotrwałą domową tlenoterapię (do 24 godzin na dobę) przy użyciu koncentratorów pozwalających na uzyskanie około 30% stężenie tlenu, ale często uniemożliwia to opanowania duszności. Podstawowymi lekami są: morfina (zmniejsza subiektywne dolegliwości i posiada korzystny efekt hemodynamiczny) kortykosteroidy, a zwłaszcza dexamethazon, który w minimalnym stopniu powoduje retencję wody. Kontrowersyjne pozostaje podawanie leków z grupy metyloksantyn np. aminofiliny, gdyż poza działaniem bronchodilatacyjnym powodują one przyspieszenie oddychania i wzrost zapotrzebowania tlenowego, co może dodatkowo nasilić odczuwanie duszności. Ze względu na jej subiektywny i emocjonalny charakter zwykle dobry efekt dają anksjolityki, a w sytuacjach trudnych do opanowania akceptowana jest pełna sedacja.
Poza leczeniem farmakologicznym dużego znaczenia nabierają metody zabiegowe i chociaż każda z nich ma swoje wady i zalety, a ostateczna kwalifikacja do określonego zabiegu musi należeć do ośrodka, który go wykonuje, to warto pamiętać o możliwościach jakie stwarzają. Paliatywna brachyterapia wysokimi dawkami (HDR – dawka 7000-10 000 cGy) pozwala na uzyskanie subiektywnej poprawy u 30-100% chorych, która często utrzymuje się do śmierci chorego. Nieco mniejszą skuteczność ma waporyzacja laserem neodymowym (do 90%), może być jednak powtarzana. Stosunkowo rzadko stosowaną, chociaż porównywalną, metodą jest fototerapia, wykorzystująca cytotoksyczne działanie lasera argonowego na komórki nowotworu, które gromadzą fotouczulające hematoporfiryny. W ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem cieszy się protezowanie dróg oddechowych – stosunkowo łatwo dostępne (nie wymaga bardzo specjalistycznego sprzętu), dające dobry efekt paliatywny (ustąpienie duszności u 60-90% chorych), a nawet możliwe do zastosowania przy obecności przetok np. oskrzelowo-przełykowych (protezy z tworzyw sztucznych).
Odrębnym zagadnieniem jest duszność spowodowana obecnością płynu w jamie opłucnej, często wymagająca nakłucia i jego ewakuowania. W wypadku szybko nawracającego wysięku konieczny jest drenaż, a następnie obliteracja opłucnej przy użyciu tetracykliny, bleomycyny lub talku. Skutecznym ale rzadko wykonywanym zabiegiem jest dekortykacja płuca.
W wypadku duszności spowodowanej zespołem żyły głównej górnej konieczna jest jak najszybsza radioterapia, dająca dobry lecz niestety krótkotrwały efekt.
C) Kaszel stosunkowo dobrze poddaje się leczeniu kodeiną i innymi opioidami, wiąże się to jednak z nasilonymi działaniami niepożądanymi tej grupy leków, przede wszystkim zaparciami. Niejednoznaczne są wskazania do stosowania mukolityków, które wprawdzie upłynniają wydzielinę w drzewie oskrzelowym, jednak powodują zwiększenie jej ilości, co u chorych w złym stanie ogólnym może prowadzić do nasilenia nieefektywnego kaszlu i duszności.
Wspominane już niefarmakologiczne metody leczenia tzn. brachyterapia, waporyzacja i fototerapia pozwalają na ustąpienie uporczywego kaszlu u 50-90% chorych.
D) Wyniszczenie i związane z nim postępujące osłabienie dotyczy większości chorych w zaawansowanej fazie choroby. Próby zapobiegania temu zjawisku, jeśli mają być skuteczne, muszą być podjęte wcześnie. W tym celu od dawna wykorzystywano kortykosteroidy, obarczone jednak istotnymi działaniami ubocznymi. Od kilku lat istnieją przekonywujące dowody na dobry efekt anaboliczny octanu megestrolu (Megace), do niedawna stosowanego jedynie jako lek kolejnego rzutu w leczeniu hormonalnym raka piersi. Dostępne na rynku diety przemysłowe (np. Nutridrink, Nutrison, Peptison, Portagen) pozwalają na dostarczenie choremu dużej ilości białka i kalorii w niewielkiej objętości pokarmu. Są stosowane jako podstawa lub uzupełnienie diety, jednak mogą być źle akceptowane lub tolerowane przez chorych. Konieczne jest stopniowe wprowadzanie diet przemysłowych ze względu na ich hiperosmolarność mogącą powodować biegunki.
Nowa Medycyna 3/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna