Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 2/2004
Justyna Horbowska
Farmakoterapia terminalnej fazy choroby nowotworowej u osób w wieku podeszłym
Pharmacotherapy of terminal neoplasm phase in elderly people group
Hospicjum Dobrego Samarytanina w Lublinie
Streszczenie
Pharmacotherapy is the basic method used in treating the symptoms of terminal oncological diseases. To eliminate all the bad reactions it is often necessary to use high dosage effectively combined drugs. This kind of treatment provokes undesirable drug interactions and may also intensify side effects. Organic and functional damage during the terminal neoplasm phase may cause disturbances connected with uncorrect drug biotransformation. Most patients are elderly people who usually suffer from different methabolic diseases, decreased albumin production and kidneys malfunction. It mostly changes pharmacokinetics of drugs, cause interactions and increases drug effects.
WSTĘP
Według danych literaturowych 60-70% zgonów rocznie następuje w populacji chorych po 65 rż. (2). Choroby nowotworowe stanowią najczęstszą po chorobach układu krążenia przyczynę zgonów (2, 24). Spośród chorych w fazie terminalnej choroby nowotworowej, objętych opieką hospicyjną w Hospicjum Dobrego Samarytanina w Lublinie w latach 2000-2002, 60% stanowiły osoby powyżej 65 rż., a średnia wieku wynosiła 66 lat. Z literatury wynika, że rozkład wieku w placówkach medycyny paliatywnej kształtuje się podobnie (8). Te dane sugerują bliższe przyjrzenie się problematyce paliatywnej terapii objawowej u chorych w wieku podeszłym.
Z badań epidemiologicznych wynika, że zachorowalność i chorobowość wzrastają z wiekiem (8, 20). W wieku 80 lat tylko 10% kobiet i 19% mężczyzn nie cierpi na żadną chorobę przewlekłą. Większość osób powyżej 65 rż. jest leczona z powodu co najmniej jednej choroby przewlekłej (18).
W miarę starzenia się organizmu następuje przyspieszenie powstawania zmian miażdżycowych, zmniejszenie ukrwienia narządów i tkanek; postępują zmiany zwyrodnieniowe i atroficzne. U chorych w wieku podeszłym częściej występuje choroba niedokrwienna serca czy zaburzenia mózgowe będące wynikiem niedokrwienia i zmian degeneracyjnych OUN, rozedma płuc i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Spośród chorób hormonalnych wieku starszego częsta jest cukrzyca typu 2. Osłabienie czynności układu immunologicznego predysponuje do występowania zakażeń (18). Ponad 80% chorych powyżej 65 rż. odczuwa bóle kostne i mięśniowo-powięziowe związane z chorobą zwyrodnieniową stawów i osteoporozą. Objawy chorób „towarzyszących” mogą nasilać dyskomfort związany z terminalną fazą choroby nowotworowej (14).
Badanie przeprowadzone wśród chorych w terminalnej fazie choroby nowotworowej wykazało ścisłą zależność ilości równolegle zgłaszanych objawów od wieku pacjentów. Chorzy powyżej 65 rż. zgłaszali ich najczęściej 5 lub więcej, chorzy powyżej 80 rż. 7 lub więcej. Jednocześnie chorzy w wieku podeszłym rzadziej opisywali poszczególne objawy choroby nowotworowej jako bardzo uciążliwe (18).
Chorzy w wieku podeszłym często określają swoje dolegliwości niejasno. Pogarszanie się wzroku i słuchu, a niekiedy otępienie starcze mogą utrudniać komunikację i ograniczać stosowanie skal natężenia objawów u tych chorych. Stwierdzono, że ból u chorych powyżej 65 rż. częściej niż u osób młodszych może się manifestować zaburzeniami świadomości o charakterze jakościowym. Wiele z objawów przedmiotowych może być raczej wyrazem stanów depresyjnych, niż chorób somatycznych. Według danych literaturowych ponad 30% chorych na depresję cierpi z powodu bólów somatycznych (23). Jednocześnie aż 40 do 50% chorych z bólami przewlekłymi wykazuje objawy depresji. Osoby w wieku podeszłym są szczególnie predysponowane do stanów depresyjnych. Obniżenie nastroju może się wiązać z utratą współmałżonka, nieakceptowaniem starzenia się, negatywną oceną własnego życia. Faza depresji wymieniana wśród kolejnych reakcji na informację o bliskiej nieuchronnej śmierci może być bardziej nasilona u chorych w starszym wieku w terminalnym okresie choroby nowotworowej, wpływając na odczuwanie dolegliwości. Sytuacja socjalna może również wpływać na zgłaszanie objawów czy odczuwanie ich natężenia w tej grupie chorych (3).
Ludzie starsi częściej niż młodsi nie stosują się do zaleceń lekarza. U 60% chorych powyżej 75 rż. stwierdzono stosowanie leków niezgodne z przepisem lekarza, spowodowane między innymi utrudnioną komunikacją i zaburzeniami pamięci. Rezultatem niekontrolowanego przyjmowania leków w fazie terminalnej choroby nowotworowej może być zarówno niedostateczne uśmierzenie objawu (oraz przepisywanie coraz większych dawek leku choremu, który cierpi wskutek nieprzyjmowania dawki zaleconej), jak przedawkowanie, powodujące wystąpienie objawów niepożądanych, a nawet toksycznych. Również polipragmazja związana z leczeniem chorób występujących równolegle, koniecznością równoczesnego leczenia kilku objawów choroby nowotworowej, czy przyjmowania kilku leków w celu uśmierzenia jednej dolegliwości wpływa na częstsze występowanie efektów ubocznych terapii farmakologicznej u pacjentów w podeszłym wieku (9, 11).
Osoby po 65 rż. są bardziej predysponowane do występowania objawów ubocznych z powodu starzenia się organizmu. Zmiany metaboliczne, zmniejszenie masy wątroby i aktywności enzymów mikrosomalnych, upośledzenie wydolności krążenia, upośledzenie filtracji kłębuszkowej w nerkach mogą wpływać na farmakokinetykę egzogennych związków chemicznych (14). Przykładem wpływu wieku na występowanie objawów ubocznych może być większa częstość występowania choroby wrzodowej żołądka u chorych powyżej 60 rż. związana z przyjmowaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych w porównaniu do chorych młodszych (9, 11, 14).
Odróżnienie efektów ubocznych farmakoterapii od dolegliwości charakterystycznych dla fazy terminalnej choroby nowotworowej może być trudne, ponieważ działania niepożądane leków manifestują się w sposób podobny do objawów występujących w chorobie nowotworowej.
Niektóre leki wykazując znaczną skuteczność w znoszeniu objawów powodują działania uboczne nawet po zastosowaniu dawek terapeutycznych (1). Klasyczny przykład stanowi tu morfina, z reguły powodująca zaparcia. Leczenie efektów nieuchronnie związanych z zastosowaniem leków powinno być ujęte w planie paliatywnego postępowania terapeutycznego. Poza generowaniem nowych objawów leki mogą nasilać natężenie jednocześnie występujących innych objawów. Nudności i wymioty często występujące w początkowej fazie stosowania morfiny wymagają podawania leków przeciwwymiotnych. Jednocześnie popularny ondansetron, przy znacznej skuteczności w terapii wymiotów o pochodzeniu ośrodkowym, zastosowany do znoszenia wymiotów spowodowanych morfiną może nasilać jej działanie zapierające (tab. 1).
Tabela 1. Najczęstsze objawy uboczne leków stosowanych w medycynie paliatywnej (1, 9, 11, 14, 24).
Objawy uboczneLeki
ZaparciaOpioidy
Leki antycholinergiczne
Leki przeciwdepresyjne
Leki moczopędne
Blokery kanałów wapniowych NLPZ*
Leki przeciwdrgawkowe
Preparaty żelaza
Alkaloidy vinca
Nudności i wymiotyOpioidy
Digoksyna
Chemioterapeutyki
Antybiotyki
NLPZ
Preparaty żelaza
Aminofilina
Leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)
BiegunkaAntybiotyki
NLPZ
Preparaty żelaza
Chemioterapeutyki
Leki przeczyszczające
DusznośćChemioterapia - zwłóknienie płuc, kardiomiopatia, ostra duszność, depresja szpiku z niedokrwistością; leki moczopędne i steroidy mogą powodować duszność wynikającą z częstoskurczu wywołanego hipokaliemią
KaszelInhibitory konwertazy angiotensyny
Zakrzepowe zapalenie żyłOctan megestrolu
DepresjaSteroidy
*NLPZ – niesterydowe leki przeciwzapalne
Leki powodujące występowanie dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego pośrednio przyczyniają się do rozwoju kacheksji.
FARMAKOKINETYKA LEKÓW STOSOWANYCH W FAZIE TERMINALNEJ U OSÓB W WIEKU PODESZŁYM
Wchłanianie
W wieku podeszłym następuje zmniejszenie ogólnej powierzchni wchłaniania przewodu pokarmowego, zwolnienie przepływu krwi przez naczynia trzewne, zwiększenie pH soku żołądkowego. Te zmiany związane ze starzeniem się organizmu mogą wpływać na efektywność wchłaniania niektórych leków (9).
Bezpośrednio z dna jamy ustnej wchłania się stosunkowo niewiele leków stosowanych w medycynie paliatywnej (jest tak podawana m.in. buprenorfina czy ondansetron, niekiedy ketamina). Wchłanianie tych leków pozostaje przez długi czas prawidłowe, mimo rozwoju niewydolności krążenia. Dzieje się tak z powodu warunków anatomicznych w obrębie głowy – okolica jamy ustnej posiada bogate ukrwienie. Jednak niekiedy smak leku może powodować nudności czy wymioty, a konieczność utrzymania leku podjęzykowo może okazać się zbyt uciążliwa dla chorego. Nieliczne leki wchłaniają się z żołądka. Stany zapalne błony śluzowej żołądka, nadżerki, czasem owrzodzenia mogą przyspieszać wchłanianie tych leków. Słabe kwasy, np. kwas acetylosalicylowy, acenokumarol czy barbiturany mogą wchłaniać się w większym stopniu przy występowaniu nadkwasoty, bo przechodzą w postać słabiej zjonizowaną (1). Większość leków podawanych doustnie wchłania się w jelicie cienkim – np. morfina wchłania się w jego górnym odcinku. U osób z upośledzonym opróżnianiem żołądka (spowolnienie perystaltyki spowodowane opioidami, lekami antyhistaminowymi, zaburzeniami neurologicznymi, zwężeniem odźwiernika spowodowanym naciekiem nowotworowym) zmniejsza się i spowalnia działanie leków wchłaniających się przez błonę śluzową jelit. Zwolnienie perystaltyki samych jelit może prowadzić do zwiększonego wchłaniania leków. Do leków stosowanych w medycynie paliatywnej powodujących interakcje na poziomie wchłaniania należą m.in. leki cholinolityczne, w tym, leki przeciwdepresyjne. Leki te na skutek zwalniania perystaltyki jelit zwiększają wchłanianie, a tym samym biodostępność innych leków podanych równocześnie. Leki przyspieszające pasaż jelitowy, jak metoklopramid czy cizaprid, zmniejszają wchłanianie innych leków podawanych równolegle (13).
Droga doodbytnicza jest stosowana raczej rzadko w leczeniu objawowym choroby nowotworowej z powodu uciążliwości dla pacjenta. Mniejsza sprawność ruchowa występująca niekiedy w wieku podeszłym stanowi dodatkowe utrudnienie.
W ostatnich latach znaczną popularność zyskał przezskórny preparat fentanylu. Uznanie zyskuje również przezskórna postać buprenorfiny. Wchłanianie tych leków jest uzależnione m.in. od stanu funkcjonalnego skóry i budowy tkanki podskórnej.
Przy postępującej centralizacji krążenia charakterystycznej dla zamierania funkcji życiowych występuje upośledzenie ukrwienia tkanek, w tym przewodu pokarmowego i skóry, a wtedy wchłanianie leków podawanych doustnie czy w systemie przezskórnym zmniejsza się. Wówczas drogą podawania z wyboru staje się droga parenteralna.
Dystrybucja
Stwierdzono, że dystrybucja leku jest zależna od stopnia jego rozpuszczalności w tłuszczach, wiązania z białkami osocza, stopnia zjonizowania oraz od wielkości cząsteczki (9, 13). U osób starszych na rozmieszczenie leków w organizmie wpływa również zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca i zwiększenie oporu naczyń obwodowych, niezależnie od istniejących chorób układu krążenia. Proporcjonalnie do zmniejszonej pojemności wyrzutowej serca maleje przepływ krwi przez wątrobę i nerki. Dzięki temu więcej krwi w czasie każdego wyrzutu serca dostaje się do naczyń krwionośnych mięśni prążkowanych, naczyń wieńcowych i mózgowych, co może powodować szybszy początek działania leków (9, 20).
Jednym z podstawowych czynników warunkujących siłę i czas działania farmakologicznego leków jest stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami. Lek po związaniu z białkiem nie może przenikać przez bariery ustrojowe, więc część leku jest biologicznie nieczynna. Wiązanie zwykle ma charakter odwracalny – stopniowe uwalnianie leku z kompleksu warunkuje czas jego działania. Nawet przy prawidłowej produkcji protein politerapia może powodować, że stężenie białek transportujących poszczególne leki będzie zbyt małe w stosunku do zapotrzebowania. Niesterydowe leki przeciwzapalne jako związki o charakterze słabych kwasów wiążąc się z białkami osocza mogą wypierać z wiązań leki o większym pH. Powoduje to wzrost efektu farmakologicznego wypartych leków, tym większy, im mniejsza ilość leku występuje w postaci czynnej przy dawce terapeutycznej. Długotrwałe „zablokowanie” wiązania z białkami w przypadku leku wypierającego o długim biologicznym okresie półtrwania może następnie powodować przyspieszone wydalanie wypartego leku i tym samym skracać jego działanie.
W przebiegu terminalnej fazy choroby nowotworowej często występuje hipoalbuminemia (1). Upośledzona zdolność produkcji albumin u osób w wieku podeszłym dodatkowo zmniejsza zdolność wiązania leku, powodując większe stężenie postaci czynnej w osoczu.
Na czas działania niektórych leków wpływa zjawisko redystrybucji. Zjawisko dotyczy leków o małych cząsteczkach, dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach, które łatwo przenikają przez bariery biologiczne. Polega na wycofywaniu się leku z przestrzeni, do których wniknął w pierwszej kolejności i wyrównywaniu stężenia w stosunku do przestrzeni, do których przenika powoli. W ten sposób przebiega dystrybucja barbituranów o ultrakrótkim czasie działania, jak również fentanylu. U starszych ludzi zmniejsza się masa beztłuszczowa ciała, w tym ilość wody ustrojowej, natomiast masa tłuszczowa wzrasta o 20-40%. Leki rozpuszczające się w tłuszczach (fentanyl, buprenorfina) kumulują się w większym stopniu u starszych ludzi ze względu na przewagę masy tłuszczowej. Jednocześnie w chorobie nowotworowej często obserwuje się wyniszczenie (24). Ten objaw występuje u 15-40% chorych w momencie postawienia diagnozy, w fazie terminalnej występuje u aż 80% chorych (15). Kumulacja leków w wyniku redystrybucji w grupie osób w wieku podeszłym jest mniej nasilona u chorych wyniszczonych w terminalnej fazie choroby nowotworowej.
Biotransformacja
Leki podawane podjęzykowo przedostają się bezpośrednio do żyły czczej górnej, a stamtąd poprzez serce do krążenia. Większość leków stosowanych w medycynie paliatywnej wchłania się przez błonę śluzową żołądka lub jelit, a stamtąd wędruje żyłą wrotną do wątroby.
U starszych ludzi przepływ krwi przez wątrobę zmniejsza się o ok. 40%, zmniejsza się również objętość narządu. Zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę powoduje większe stężenie niezmetabolizowanego leku w osoczu w okresie po wchłonięciu się pojedynczej dawki, co może doprowadzić do przekroczenia wartości dopuszczalnych stężeń terapeutycznych. Szybkość pierwszej fazy metabolizmu leków u osób starszych maleje na skutek zmniejszania aktywności oksydaz komórek wątrobowych. Nie wykazano natomiast, aby tempo procesów drugiej fazy, tzn. łączenie leków z kw. glukuronowym, siarkowym czy glicyną ulegało zmianie w wieku podeszłym (4, 9). Oznacza to, że biologiczny okres półtrwania leków podlegających przemianom z udziałem układu enzymatycznego P450 (leki przeciwbólowe, w tym opioidy ulegające N-demetylacji, leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, przeciwwymiotne, neuroleptyki, steroidy, antybiotyki, antykoagulanty) wydłuża się u osób w wieku podeszłym. Natomiast morfina, której przemiany polegają głównie na sprzęganiu z kwasem glukuronowym, jest metabolizowana przez wątrobę u osób starszych w tempie porównywalnym do osób młodszych. Obserwuje się nawet większe stężenie metabolitów morfiny w stosunku do postaci czystej tego leku u osób po 70 rż. Wynika to prawdopodobnie z zaburzeń procesu eliminacji w nerkach (10).
Cytochrom P450 stanowi rozbudowany układ enzymatyczny odpowiedzialny za przemiany I fazy większości leków, w tym leków najczęściej stosowanych w medycynie paliatywnej. To sprawia, że mogą tu zachodzić liczne interakcje lekowe. Wiek podeszły szczególnie predysponuje do wystąpienia interakcji, również z powodu częstej polipragmacji i niewłaściwego stosowania leków (4).
Cytochrom P450 występuje głównie w wątrobie, ale został wykryty również w śluzówce jelit (CYP 3A3/4), mózgu (CYP 2D6) i nerkach (CYP 3A5). Obecnie uważa się, że system enzymatyczny P450 składa się z 30 grup enzymów. Poszczególne izoenzymy są oznaczane cyframi arabskimi – o przynależności do grupy decyduje 40-procentowa zgodność budowy aminokwasowej. Litery alfabetu służą tu do określania podgrupy, w której budowa aminokwasowa jest taka sama w 59%. Jeśli stwierdza się występowanie genu, który nie wykazuje tego stopnia zgodności – nie można go zaliczyć do podgrupy, to taki gen jest określany kolejną cyfrą arabską.
Najważniejsze izoemzymy biorące udział w metabolizmie leków to CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 i CPY 3A3/4. Sprawność systemów metabolicznych jest częściowo zależna od ilości poszczególnych izoenzymów. CYP 1A2 stanowi 10% tego układu enzymatycznego w wątrobie, CYP 3A4 30%. Wysycenie izoenzymu CYP 2D6 w przypadku niektórych leków (np. haloperidol) następuje już przy niewielkich dawkach. Dlatego zastosowanie łączne leków metabolizowanych przez ten sam układ może powodować osłabienie ich metabolizmu i wydłużenie okresu półtrwania (19).
Stwierdzono, że aktywność enzymatyczna omawianych układów wykazuje zmienność osobniczą. Ta zmienność wynika z indywidualnej budowy genomu, defektów układów enzymatycznych, różnic w stosunku produkcji enzymów w wątrobie i innych narządach, np. w jelicie cienkim, objętości wątroby oraz wieku osoby chorej.
Interakcje powodują przyspieszenie lub zwolnienie metabolizmu leków przez odpowiednie izoenzymy układu P450. Niektóre leki przyspieszają własny metabolizm. Częściej dany lek zmienia metabolizm innego leku podanego równocześnie. Niektóre leki są metabolizowane przez kilka rodzajów izoenzymów (tab. 2) (1).
Tabela 2. Wybrane leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 (1, 4, 12, 13, 15, 19, 25).
EnzymSubstratyInhibitoryHeteroinduktoryAutoinduktory
CYP 1A2Acetaminofen, kofeina, fenotiazydy, aminofilina, trójcykliczne antydepresanty (np. amitryptylina, imipramina), fluwoksaminaFluwoksamina, chinolony, antybiotykiRyfampicyna-
CYP 2C9Fenytoina, naproxen, warfaryna, tolbutamid, inhibitory proteazyFluwoksamina S-warfarynaSteroidy-
CYP 2C19Fenytoina, mefenytoina (drugie przejście), trójcykliczne antydepresanty (np. amitryptylina, imipramina), propanolol, omeprazol, diazepam, barbituranyFluwoksamina (wysoki potencjał), fluoksetyna (średni potencjał), paroksetyna--
CYP 2D6Kodeina, oksykodon, hydrokodon, haloperidol, antydepresanty, dekstrometorfan (O-demetylacja), bufuralol, respirodon, domeperidon, fenotiazyny, beta-blokery, flekainid, winblastyna, doksorubicyna, inhibitory proteazyMetadon, chinidyna, fluoksetyna, norfluoksetyna, paroksetyna haloperidol--
CYP 3A3/4Fentanyl, metadon, leki przeciwhistaminowe, chinidyna, trójcykliczne antydepresanty (imipramina), triazolobenzodiazepiny (triazolam, midazolam), CBZa, cisaprid, cyklosporyna, makrolidy, antybiotyki z grupy azoli, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, steroidy, dekstrometorfan (N-demetylacja), leki przeciwnowotworowe (np. epidofilotoksyny, paclitaxel, ifosfamid i alkaloidy vinca), inhibitory proteazyFluwoksamina, norfluoksetyna, nefazodon, ketokonazol i inne antybiotyki z grupy imidazoli, erytromycyna i inne antybiotyki z grupy makrolidów, antybiotyki z grupy azoli, sok z grapefruita, cyklosporyna, cymetydynaCBZ*, fenytoina steroidy, fenobarbital, ryfampicynaCBZ*, metadon
*CBZ – karbamazepina
Przemiany metaboliczne morfiny zachodzą przy udziale transferazy urydyloglukuronowej. Enzym ten występuje w postaci kilkunastu izoform. Dwie z nich, UGT2B7-Y i UGT2B7-H są odpowiedzialne za 3-O i 6-O glukuronidację morfiny w organizmie człowieka. Nie wykazano występowania interakcji lekowych na tym poziomie (21).
Glikoproteina P (błonowy system enzymatyczny) usuwa alkaloidy roślinne na zewnątrz komórki). Ten układ uczestniczy w procesach przemian niektórych chemioterapeutyków (szczególnie z grupy antybiotyków), jak również w ograniczonym stopniu morfiny. Choć wydaje się, że niektóre leki zastosowane równolegle mogą na tym poziomie blokować przemiany metaboliczne (stwierdzono wystąpienie niewydolności oddechowej po podaniu loperamidu wraz z inhibitorem tego białka), główna rola przypada układowi cytochromu P450. Glikoproteina P została wykryta w mózgu i innych tkankach (17).
Z przedstawionego zestawienia wynika, że większość interakcji dotyczących leków stosowanych w medycynie paliatywnej i zachodzących na poziomie P450 prowadzi do wydłużenia okresu biologicznego półtrwania. Leki indukujące procesy enzymatyczne: kortykosteroidy, karbamazepina, fenytoina i fenobarbital – zwiększają głównie aktywność izoenzymu CYP 3A4. Metadon oraz karbamazepina wykazują autoindukcję z występowaniem skracania własnego okresu półtrwania przy przewlekłym stosowaniu (6, 22).
Eliminacja
Eliminacja wielu leków ma swój początek w wątrobie. Biotransformacja w swej istocie polega na przekształcaniu leków rozpuszczalnych w tłuszczach, o cząsteczkach niepolarnych w postaci spolaryzowane, łatwiej rozpuszczalne w wodzie, aby mogły zostać wydalone. Opisane wyżej zaburzenia biotransformacji leków związane z wiekiem u chorych w terminalnej fazie choroby nowotworowej wywołują wydłużenie okresu półtrwania niektórych leków, co jest równoznaczne ze spowolnieniem ich eliminacji z ustroju (14).
Podstawowym narządem biorącym udział w eliminacji leków są nerki. U osób w wieku podeszłym szybkość filtracji kłębuszkowej wyraźnie się zmniejsza. Dlatego leki wydalane w postaci niezmienionej (nieulegające biotransformacji do nieczynnych metabolitów w wątrobie) lub leki, których metabolity zachowują aktywność farmakologiczną (np. antybiotyki aminoglikozydowe, cefalosporyny, diazepam, glikozydy naparstnicy) mogą wywołać zatrucie. W tej grupie chorych częściej niż u osób młodszych obserwuje się zwiększenie stężenia mocznika lub kreatyniny we krwi. Nawet prawidłowe wyniki prób nerkowych u tych chorych nie dowodzą pełnej sprawności aparatu filtracyjnego. Starsi ludzie spożywają zwykle mniej białka, co zapobiega zwiększeniu stężenia mocznika w osoczu, zmniejszona masa mięśniowa powoduje zmniejszenie stężenia kreatyniny. Również w terminalnej fazie choroby nowotworowej wyniki prób nerkowych bywają niemiarodajne z tych samych przyczyn (9, 14). Dla chorych w wieku podeszłym opracowano wzory na rzeczywisty klirens kreatyniny, które wśród zmiennych ujmują wiek pacjenta (14).
PODSUMOWANIE
Przedstawione obserwacje skłaniają do poszukiwania dodatkowych zasad uzupełniających standardy w terminalnej fazie choroby nowotworowej u chorych w wieku podeszłym. Szczególnie istotne w prowadzeniu terapii objawowej u osób starszych wydają się:
- wnikliwy wywiad z zastosowaniem prostych skal nasilenia objawów i badanie fizykalne służące jak najlepszemu rozpoznaniu rzeczywistych dolegliwości i ich przyczyn (7);
- dążenie do przyjmowania przez chorego wyłącznie leków niezbędnych w znoszeniu objawów obniżających jakość życia, najlepiej o korzystnych dla wieku podeszłego parametrach farmakokinetycznych, przede wszystkim o stosunkowo krótkim okresie półtrwania, ponieważ zmiany związane ze starzeniem organizmu prowadzą w efekcie do wydłużenia okresu biologicznego półtrwania leków. Dawka leku stosowana u osób starszych powinna stanowić 1/2-1/4 dawki zalecanej osobom młodszym (1, 14);
- dążenie do zapewnienia przyjmowania leków zgodnie z opracowanym schematem, co zapobiega odczuwaniu dolegliwości, chroni przed przedawkowaniem oraz niepożądanymi interakcjami lekowymi.
Piśmiennictwo
1. Bernard S.A.: The interaction of medications used in palliative care; Hematol. Oncol. Clin. North Am., 2002, 16, 641-655. 2. Brody J.A.. et al.: Epidemiological issues in the developed world. [W:] Evans J.G., Williams T.F., Oxford textbook of geriatric medicine; Oxford University Press, Oxford 1992, 14-20. 3. Cassileth B., Chou J.: Psychosocial issues in the older patient with cancer. [W:] Balducci L., Lyman G., Ershler W. red. Geriatric Oncology New York: J. B. Lippincott Co 1992, 311-3. 4. Ciummo P., Katz N.L.: Interactions and drug-metabolizing enzymes. Am. Pharm., 1995, 35, 41-52. 5. Crook J., et al.: The prevalence of pain complaints in a general population. Pain 1984, 18, 299-314. 6. Eichelbaum M., et al.: Carbamazepine metabolism in man: Induction and pharmacogenetic aspects. Clin. Pharmacokinet., 1985, 10, 80-90. 7. Ferrell B.A., et al.: The geriatric pain measure: validity, reliability and factor analysis. J. Am. Geriatr. Soc., 2000, 48, 1669-1673. 8. Higginson I.J., et al.: Where do cancer patient die? Ten-year trands in the place death of cancer patients in England. Pall. Med., 19898, 12, 353-363. 9. Kostowski W., Rubikowski P. red.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii i farmakologii klinicznej. PZWL 1991. 10. Kotlińska-Lemieszek A. i wsp.: Morfina i inne opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Czym należy kierować się przy wyborze leczenia u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia. N. Med., 2002, 6, 119. 11. Krulewith H., et al.: Assessment of pain in congenitively impaired older adults: a comparison of pain assessment tools and their use by non-professional caregivers. J. Amer. Ger. Soc., 2000, 48, 1607-1611. 12. Lane H., et al.: Dextromethorphan phenotyping and haloperidol disposition in schizophrenic patients. Psychiatry Res., 1997, 69, 105-111. 13. Levy R., et al.: Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippinoct Williams & Wilkins 2000, 715-722. 14. Meyer B.R., Reidenberg M.M.: Clinical pharmacology and ageing. [W:] Evans J.G., Williams T.F., red. Oxford textbook of geriatric medicine; Oxford University Press; Oxford 1992, 107-116. 15. Morley J.E.: Anorexia, sarcopenia and ageing. Nutrition 2001, 17, 660-663. 16. Nies A., Spielberg S.P.: Principles of therapeutics. [W:] Hardman J., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Gilman A.G., red. Goodman and Gilman?s the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw Hill, 1996, 43-52. 17. Sadeque A., et al.: Increased drug delivery to the brain by P-Glycoprotein inhibition. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 68, 23-27. 18. Seal C., Cartwright A.: The year before death. Brookfield, VT; Ashgate Publishing Company 1994. 19. Shenkman J.: Cytochromes P450: historical overview. [W:] Levy R., Thummel K.E., Trager W.F. red. Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippinocot Williams & Wilkins, 2000, 51-60. 20. Sutton L.M., et al.: Management of terminal cancer in elderly patients. Lancet Oncol., 2003, 4, 149-157. 21. Tephly T., Green M.: UDP-glucuronylotransferases [W:] Levy R., Thummel K.E. Trager W.F. red.: Metabolic drug interactions; Philadelphia, Lippincot Williams & Wilkins 2000, 161-173. 22. Tong T., et al.: Phenytoin-induced methadone withdrawal. Ann. Intern. Med., 1981, 94, 349-351. 23. Turner J.A., Romano J.M.: Review of prevalence of coexisting chronic pain and depression. [W:] Bendetti C., Chapman R., Moricca G. red. Advances in Pain Research and Therapy. Vol 7. New York: Raven Press; 1984, 123-130. 24. Twycross R.: Introducing Palliative Care. Radcliffe Medical Press; 1999, 61-99. 25. Watkins P., et al.: Erythromycin breath test as an assay of glucocorticoid-inducible liver cytochrome P-450. J. Clin. Invest., 1989, 83, 688-697.
Nowa Medycyna 2/2004
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna