Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 3/2004 » Etiopatogeneza osteoporozy

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Izabela Korczowska, Jan K. Łącki

Etiopatogeneza osteoporozy

pathogenesis of osteoporosis

z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej AM w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med Jan K. Łącki

Streszczenie
Osteoporosis is defined as a systemic skeletal disorder characterised by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue, with a consequent increase susceptibility to fracture. Most simply osteoporosis arises from an imbalance of bone formation and bone resorption. After the explosion of information on risk factors produced recently our knowledge on osteoporosis has been significantly improved, however it seems that it still is a puzzle for us. The final understanding of processes underlying the osteoporosis pathogenesis is still crucial for the most efficient and safe therapy.

Słowa kluczowe: osteoporosis, pathophysiology.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Zespoły bólowe kręgosłupa. Zagadnienia wybrane

Kręgosłup w stresie

Podstawowe zasady wydłużania kończyn

BUDOWA KOŚCI

Osteoporoza jest systemową chorobą charakteryzującą się obniżeniem masy kostnej i zaburzeniami mikroarchitektury tkanki kostnej, czego konsekwencją jest mniejsza wytrzymałość kości, która w następstwie nawet niedużego urazu może ulec złamaniu. Aby zrozumieć patogenezę warto przypomnieć prawidłową anatomię i fizjologię kości. Szkielet dorosłego człowieka tworzy kość korowa (zbita) oraz kość beleczkowa (gąbczasta). Kość korowa obecna jest głównie w trzonach kości długich i tworzy powierzchnię kości płaskich. Zbudowana jest z gęstej tkanki kostnej położonej koncentrycznie wokół kanałów Haversa, zawierających naczynia krwionośne i limfatyczne, nerwy i tkankę łączną. Kość beleczkowa występująca głównie na końcach kości długich, wewnątrz kości płaskich, składa się z łączących się blaszek i beleczek (1). Chociaż kość korowa różni się strukturą od kości beleczkowej, mają one taką samą budowę molekularną i biochemiczną. Kość składa się z komórek oraz zewnątrzkomórkowej macierzy (ECM). ECM posiada komponentę mineralną i niemineralną. Ta ostatnia zwana osteoidem, jest produkowana i wydzielana przez osteoblasty. Osteoid zbudowany jest z kolagenu typu I oraz białek niekolagenowych (osteokalcyna, białko macierzy GLA, osteonektyna i inne) Komponent mineralny stanowią wapniowe hydroksyapatyty oraz jony fosforanowe (1).

Choć zarówno kość beleczkowa jak i korowa odgrywają ważną rolę w mechanicznych właściwościach szkieletu, ich podatność na osteoporozę jest odmienna. Cechą morfologiczną odróżniającą ostoporozę posteroidową od pomenopauzalnej jest odmienny typ zmniejszenia liczby i grubości beleczek. W osteoporozie pomenopauzalnej odnotowano 45% spadek liczby beleczek i 5% ścieczenie, w posteroidowej zaś tylko 10% spadek liczby beleczek i aż 30% zwężenie. W przypadku kości gąbczastej beleczki mogą tracić prawidłową grubość lub może nastąpić penetracja i erozja. Procesowi zwężenia beleczek towarzyszy lepsze zachowanie architektury kości niż w przypadku penetracji i erozji charakterystycznej dla osteoporozy pomenopauzalnej (1).

Komórki kości to przede wszystkim osteoblasty, osteocyty i osteoklasty. Osteoblasty, komórki pochodzące od wielopotencjalnych komórek macierzystych zrębu, odpowiedzialne są za tworzenie kości, wydzielają osteoid oraz doprowadzają do mineralizacji macierzy kostnej (2). Włókna kolagenowe znajdujące się wewnątrz osteoidu ułożone są w liniowe kolumny tworząc pory i jamki, i w tych właśnie miejscach zainicjowana zostaje mineralizacja. Osteoblasty posiadają receptory dla wielu czynników wpływających na metabolizm kości (najważniejsze z nich to hormon przytarczyc – PTH oraz 1,25-dihydroxy-witamina D). Osteoblasty odgrywają dużą rolę w różnicowaniu i aktywowaniu osteoklastów.

Osteoklasty, to duże wielojądrzaste komórki pochodzące z prekursorów hematopoezy należących do rodziny monocytów-makrofagów, odpowiedzialne za resorpcję kości. Osteoklast łączy się z macierzą kostną za pośrednictwem integryn, tworząc jamkę resorpcyjną (2), do której uwalnia proteazy, włączając różne katepsyny oraz metaloproteinazy (MMPs), powodujące niszczenie macierzy kostnej.

Integryny są białkami adhezyjnymi obecnymi na powierzchni błon cytoplazmatycznych, zbudowane z łańcuchów a i b. Integryny wiążą się z kością przez sekwencje RGD (Arg-Gly-Asp), które wchodzą w skład białek wiążących: vitonektyny, ostoponiny i sialoprotein kostnych II. Białka te są rozpoznawane głównie przez rodzinę a_v integryn, głównie a_vb₃ oraz a_vb₅, te ostatnie uznane zostały za marker prekursora osteoklastów, a a_vb₃ dojrzałych osteoklastów (2). Badania na szczurach wykazały, że zablokowanie integryn a_vb₃ powoduje zahamowanie resorpcji kości. Inoue i wsp. (3) stwierdzili, że różne cytokiny (m.in. IL-4, TNF-alfa) oraz 1,25(OH)₂D₃ modulują ekspresję a_vb₃ oraz a_vb₅. Proces resorpcji zachodzący wewnątrz osteoklasta jest zainicjowany przez przyłączenie cząsteczki wody do dwutlenku węgla. W wyniku tego procesu powstaje kwas węglowy, który następnie dysocjuje do jonu wodoru oraz jonu HCO₃^-. Jony wodorowe pompowane są przez rąbek szczoteczkowy i pompę protonową (vacuolar ATP-asa) do jamki resorpcyjnej. Jony wodorowęglanowe są wymieniane na jony Cl^- w części nieresorpcyjnej. Jony chloru są następnie wydzielane do części pomiędzy osteoblastem a kością i wraz z jonami wodorowymi powodują zakwaszenie środowiska do pH ok. 4,5 (ryc. 1). To wysoko kwaśne mikrośrodowisko hamuje mineralizację kości (2). Pompa protonowa odgrywa ważną rolę w prawidłowym działaniu osteoklastów, jej mutacja może być przyczyną osteopetrozy (4). Początkowo aktywność pompy protonowej wiązano z osteoklastem, ale badania kilku ostatnich lat wykazały, że wiąże się również z osteoblastem, aktywowanym przez hormony przytarczyc. W ten sposób osteoblasty będąc dodatkowym źródłem jonów wodorowych w tkance kostnej, mogą przyczyniać się do degradacji kości (5). Osteoklasty nie posiadają receptorów dla PTH oraz 1,25(OH)₂D₃ (1), jednakże związki te wpływają na aktywność osteoklastów poprzez stymulację osteoblastów.

Ryc. 1. Mechanizm resorpcji tkanki kostnej.

Osteocyty są małymi płaskimi komórkami wewnątrz macierzy kostnej. Odgrywają ważną rolę w odpowiedzi tkanki kostnej na stymulację mechaniczną. W kości gąbczastej ułożone są równolegle do włókien kolagenu, zaś w kości korowej uporządkowane są obwodowo wokół koncentrycznych blaszek kostnych (1).

PROCES PRZEBUDOWY TKANKI KOSTNEJ

Całkowity proces przebudowy tkanki kostnej u dorosłego człowieka trwa około 3-6 miesięcy. Pierwszym jej etapem jest aktywacja (przemiana określonego fragmentu powierzchni kości ze stanu spoczynku do aktywności). Przebudowa rozpoczyna się od cofnięcia komórek wyściółki i usunięcia cienkiej błony kolagenowej pokrywającej powierzchnię mineralizowanej kości. Kolejno dochodzi do miejscowego gromadzenia się i aktywacji osteoklastów, które resorbują kość za pomocą wydzielanej mieszaniny kwaśnych i obojętnych enzymów proteolitycznych (ryc. 2). Następnie w miejsce wytworzonej jamki migrują jednojądrowe komórki, które odkładają tzw. linię cementową, będącą granicą nowego osteoidu. Dzięki aktywności osteoblastów dochodzi do produkcji osteoidu i wypełnienia jamki resorpcyjnej nowo zsyntetyzowaną kością. Ostatnim etapem jest mineralizacja nowo powstałej tkanki kostnej. Część osteoblastów zostaje wykorzystana do syntezy osteoidu (przekształca się w osteocyty), pozostałe zaś znajdują się na powierzchni kości w postaci komórek osteogennych (wyściełających). Aktywność osteoklastów jest wielokrotnie wyższa niż osteoblastów. Ocenia się, że do wypełnienia ubytku wytworzonego przez jeden osteoklast potrzebnych jest około 200 osteoblastów. Stała przebudowa tkanki kostnej ułatwia procesy naprawcze i adaptacyjne.

Ryc. 2. Proces przebudowy tkanki kostnej.

Ryc. 3. Najważniejsze czynniki wpływające na procesy tworzenia i resorpcji kości.

UTRATA MASY KOSTNEJ

Przyczyną osteoporozy, praktycznie w każdym przypadku, jest przewaga procesów resorpcji nad procesami tworzenia, utrzymująca się przez odpowiednio długi czas (ryc. 3). Istnieją dwie odmiany tego zaburzenia. W pierwszej dochodzi do zwiększenia resorpcji przy prawidłowym tworzeniu (osteoporoza pomenopauzalna), w drugiej obserwujemy zmniejszenie tworzenia tkanki kostnej przy prawidłowej resorpcji (osteoporoza starcza). W związku z powyższym możemy opisać dwa mechanizmy utraty masy kostnej w zależności od wieku; śródkostna resorpcja kostna oraz zwiększona porowatość warstwy korowej, która wynika z ujemnego bilansu przebudowy. Pomeopauzalny spadek masy kostnej związany jest ze wzrostem częstotliwości przebudowy i niestabilną przebudową. Także na poziomie komórkowym wyróżnia się dwa mechanizmy utraty masy kostnej: ilościowy oraz związany z niestabilną przebudową. Pierwszy z nich jest związany ze wzrostem poziomu obrotu metabolicznego kości, zwiększa się ilość jednostek przebudowy na powierzchni kości podlegającej resorpcji, jednocześnie odbudowa masy kostnej jest niewystarczająca i dochodzi do powstania niewypełnionych jamek. Czynnik ten jest związany z deficytem estrogenów i wykazuje czasową zależność ze spadkiem jego wydzielania. Drugi mechanizm zwany jest niestabilną przebudową. Liczba jednostek przebudowy w fazie formowania kości jest mniejsza od tych w fazie resorpcji, bezpośrednio prowadzi do wzrostu głębokości erozji. Szybkość utraty masy kostnej jest dwukrotnie wyższa u kobiet niż u mężczyzn w tym samym wieku. Istnieje grupa kobiet w wieku pomenopauzalnym, które tracą masę kostną w ilości 5 do 8% w skali roku, należą one do tzw. grupy zwiększonego ryzyka „fast bone losers”. Znajomość przedstawionych mechanizmów ma istotne znaczenie w praktyce gdyż skuteczność terapii jest zależna od poziomu obrotu kostnego przed leczeniem. Sądzi się, że u pacjentów z wysokim obrotem kostnym należy spodziewać się dobrej odpowiedzi na leczenie przeciwresorpcyjne, podczas gdy u pacjentów z niskim obrotem takiego efektu nie będzie. Ta hipoteza poddawana jest w chwili obecnej weryfikacji i jeśli okaże się słuszna, ułatwi kwalifikację chorych do najbardziej skutecznego dla nich leczenia.

CZYNNIKI ODDZIAŁYWUJĄCE NA KOŚĆ

W organizmie ludzkim nieustannie zachodzą procesy tworzenia i resorpcji tkanki łącznej, a osteoporoza jest skutkiem osłabienia pierwszego lub przewagi drugiego procesu. W regulacji procesu przebudowy kości biorą udział liczne cytokiny, czynniki wzrostu oraz hormony, a zaburzenia produkcji któregoś z tych czynników mogą spowodować zaburzenie tej delikatnej równowagi. Silnymi stymulatorami resorpcji kości są IL-1 oraz TNF-alfa. Ważną rolę w kształtowaniu się osteoklastów odgrywa czynnik stymulujący wzrost makrofagów (CSF), a jego brak u myszy prowadzi do rozwoju marmurkowatości kości. Stymulatorami kościotworzenia są przekształcony czynnik wzrostu b (TGF-b), czynnik wzrostu fibroblastów (FGFS), płytkowy czynnik wzrostu czy też posiadające zdolność stymulowania budowy kości de novo białka morfogeniczne kości (BMPs). Zwraca się uwagę na działanie wolnych rodników prowadzące do resorpcji kości przez osteoklasty. W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że dysmutaza ponadtlenkowa blokuje resorpcję kości przez osteoklasty stymulowane przez PTH i IL-1. (6). Steinbeck i wsp. (7) wykazali ekspresję NADPH-oksydazy w osteoklastach oraz zdolność osteoklastów do produkcji nadtlenków. Tlenek azotu wpływa modulująco na aktywność IL-1 oraz TNF-alfa. Inhibitor syntetazy tlenku azotu hamuje resorpcję kości stymulowaną przez te dwie cytokiny, a duże stężenie tlenku azotu hamuje resorpcję kości.

Lacey i wsp. stwierdzili, że na różnicowanie i aktywność osteoklastów ma wpływ czynnik zwany RANK ligand (ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika kappa B- RANKL). W wyniku ekspresji RANKL w osteoblastach oraz komórkach błony maziowej, dochodzi do jego połączenia z receptorem RANK znajdującego się na osteoklastach, co w konsekwencji prowadzi do aktywacji preosteoklastów, powstają dojrzałe, zdolne do resorpcji osteoklasty i nasila się resorpcja kości.

Udział czynników genetycznych w indukcji osteoporozy wciąż wywołuje szeroką dyskusję. Chociaż fakt istnienia takiej zależności nie budzi wątpliwości, nadal nie można znaleźć genu, który bez żadnych zastrzeżeń mógłby taką funkcję spełniać. Jednym z najpoważniejszych kandydatów jest gen receptora dla witaminy D (VDR-vitamin D receptor). Badano polimorfizm exonu 2 jak i 3?-końcowy VDR. Wydaje się jednak, że nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na wpływ tego polimorfizmu na masę kości (8). Chociaż u mężczyzn znaleziono pozytywną zależność między VDR, a szczytową masą kostną (9), rozwojem szkieletu (10), czy ryzykiem złamań (11), większość tych badań przeprowadzona została na małej grupie mężczyzn. Wcześniejsze badania przeprowadzone na grupie 800 osób nie wykazały zależności między polimorfizmem VDR a masą kostną.

Kolejnym badanym genem jest gen dla kolagenu typu a-1 (COL1A1) (12). W 1996 roku Grant i wsp. opisali polimorfizm pierwszego intronu genu COLIA1 podstawienia guaniny (G) tymidyną (T). Allele T występują częściej u chorych z osteoporozą niż w grupie kontrolnej. Stwierdzono także, że występowanie alleli G/T i T/T powoduje obniżenie BMD i przyspieszony ubytek kości, jak również wysoki obrót kostny (13) oraz obniżenie wartości QUS (14). Wykazano również wpływ polimorfizmu Sp1 genu COL1A1 na wartość BMD oraz na ryzyko złamań u starszych kobiet (15, 16, 17). Jednocześnie badania Ashford i wsp. (18) wykazały brak zależności między polimorfizmem Sp1 dla COLIA1, a wynikami badań ultardźwięków. Również w badaniach holenderskich (19) nie znaleziono zależności między genotypem Sp1 COLIA1 a obniżoną wartością BMD, QUS, podwyższoną wartością markera degradacji kości tj. dezoksypirydynoliny (Dpd/Cr) czy zwiększoną podatnością na złamania.

Badano również gen IGF-I (insulin growth factor I). Niskie stężenie IGF-1 wiązane jest z patogenezą samoistnej ostoporozy u mężczyzn i może tłumaczyć obniżenie aktywności osteoblastów (20). Szczególne konfiguracje alleli genu IGF-I spowodowane powtarzającymi się powtórzeniami CA(cytydyna–adeniena) dinukleotydów obok regionu promotora łączy się ze zmiennościami stężeń IGF-I. Rosen i wsp. (21) stwierdzili, że szczególne CA dinukleotydy obecne w 19 powtórzeniach, występują częściej w grupie mężczyzn z samoistną osteoporozą w porównaniu z grupą kontrolną. Homozygoty dla samych 192 alleli mają obniżone stężenie surowiczego FIGI oraz zmniejszone BMD. Wydaje się jednak, że efekt CA powtórzeń na masę kostną i poziom krążącego IGF-I jest związany z płcią, gdyż takich zależności nie znaleziono u kobiet (22).

Stwierdzono (23) również zależność pomiędzy częstością występowania alleli C/C polimorfizmu genu receptora dla kalcytoniny CTR (calcitonin receptor) a obniżonym BMD w trzonach kręgosłupa oraz szyjki kości udowej, jak również predyspozycją do złamań, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.

Badano również geny kodujące dla receptora antagonisty IL-1RN i IL-6. Zarówno IL-6 jak i jej receptor są silnymi stymulatorami osteoklastów. IL-6 stymuluje także aktywność IL-1, potencjalnego stymulatora resorpcji kości. Badania kliniczne wykazały, że ekspresja mRNA IL-6 w kościach mierzona przez RT-PCR stwierdzana jest u 95 % pacjentów z osteoporotycznymi złamaniami kręgosłupa oraz u 50% kobiet po menopauzie (24). Stwierdzono (25) silną zależność między obecnością alleli G/C w pozycji -634 w regionie regulatorowym a wartością BMD. Obecność alleli G jest związana z obniżoną wartością BMD.

Obecny stan wiedzy jednoznacznie sugeruje, że trudno mówić o jakimś jednym uniwersalnym czynniku genetycznym indukującym osteoporozę. Podobnie jak w przypadku choroby zwyrodnieniowej mamy raczej do czynienia z defektem wielogenowym i nie wykluczonym jest że odmienne typy osteoporozy indukowane są przez różne zestawy takich czynników.

PODSUMOWANIE

W ciągu ostatnich stu lat średnia długość życia wzrosła blisko dwukrotnie, zawdzięczamy to przede wszystkim stałemu postępowi w diagnostyce i leczeniu. Ponieważ wydłużaniu czasu życia nie zawsze towarzyszy poprawa jakości życia, skuteczne przyczynowe leczenie takich schorzeń jak zapalenie stawów czy osteoporoza stają się największymi zadaniami bieżącego stulecia. Leczenie takie będzie możliwe dopiero po dokładnym zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw choroby.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Podstawy ortopedii i traumatologii narządu ruchu

Kompendium ortopedii

Kręgosłup bez bólu

Piśmiennictwo

1. Bono C.M., Einhorn T.A.: Overview of osteoporosis: pathophysiology and determinants of bone strength. Eur. Spine J. 2003, 12:S90-S96. 2. Teitelbaum S.L.: Osteoclasts, integrins and osteoporosis. J. Bone Miner. Metab. 2000, 18:344-349. 3. Inoue M. et al: Tumor necrosis factor a regulates a_vb₅ integrin expression by osteoclast precursors in vitro and in vivo. Endocrinology 2000, 141:284-290. 4. Kornak U. et al: Mutation in the a3 subunit of the vacuolar H(+)-ATP-ase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum. Mol. Genet. 2000, 9:2059-2063. 5. Barret M.G. et al: A new action of parathyroid hormone. Receptor-mediated stimulation of extracellular acidification in human osteoblast-like SaOS-2 cells. J. Biol. Chem. 1997, 272:26346-26353. 6. Ralston S.H. et al: Nitric oxide: a cytokine-induced regulator of bone resorption. J. Bone Miner. Res. 1995, 10:1040-1049. 7. Steinbeck M.J. et al: NADPH-oxidase expression and in situ production of superoxide by osteoclasts actively resorbing bone. J. Cell Biol. 1994, 126:765-772. 8. Eisman J.A.: Genetics of osteoporosis. Endocr. Rev 1999, 20:788-804. 9. Ferrari S.L. et al: Bone mineral mass and calcium and phosphate metabolism in young men: relationship with vitamin D receptor allelic polymorphism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2043-2048. 10. Lorentzon M.: Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with birth height, growth to adolescence and adult stature in healthy Caucasian men: a cross-sectional and longitudinal study. J. Clin. Endocrinol Metab 2000, 85:1666-1670. 11. Langdahl B.L. et al: Polymorphism in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and osteoporotic fractures. Eur. J. Clin. Invest. 2000, 30:608-617. 12. Spotila L.D. et al: Mutation analysis of coding sequences for type I procollagen I individuals with low bone density. J. Bone Miner. Res. 9:923-932. 13. Keen R.W. et al: Associated of polymorphism at the type I collagen (COLIA1) locus with reduced bone mineral density, increased fracture risk and increased collagen turnover. Arthritis Rheum. 1999, 42:285-290. 14. Kann P. et al: The collagen I a1 SP1 polymorphism is associated with differences in ultrasound transmission velocity in the calcaneus in postmenopausal women. Calcif Tissue Int. 2002, 70:450-456. 15. Grant S.F.A. et al: Reduced bone density and osteoporosis associated with polymorphic SP1 site in the collagen type I alpha 1 gene. Nat. Genet 1996, 14:203-205. 16. Uitterlinden A.G. et al: Relation of alleles of the collagen type Ia1 gene to bone density and risk of osteoporotic fractures in postmenopusal women. N. Engl. J. Med. 1998, 338:1016-1021. 17. Mann V. et al: A COLIA1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J. Clin. Invest 2001, 107:899-907. 18. Ashford R.U. et al: Studies of bone density, quantitative ultrasound and vertebral fractures in relation to collagen type I alpha 1 alleles in elderly women. Calcif Tissue Int. 2001, 68:348-351. 19. Pluijm S.M.F. et al: Collagen type I a Sp1 polymorphism, osteoporosis and intervertebral disc degeneration in older men and women. Ann. Rheum. Dis. 2004, 63:71-77. 20. Gennari L., Brandi M.L.: Genetics of male osteoporosis. Calcif. Tissue Int. 2001, 69:200-204. 21. Rosen C.J. et al: Association between serum insulin growth factor–I (IGF-I) and a simple sequence repeat in IGF-I gene: implications for genetic studies of bone mineral density. J. Clin. Endocrinol Metab. 1998, 83:2286-2290. 22. Takacs I. et al: Sibiling pair linkage and association studies between bone mineral density and the insulin-like growth factor I gene locus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4467-4471. 23. Braga V. et al: Relationship among VDR (BsmI and FokI), COLIA1, and CTR polymorphisms with bone mass, bone turnover markers, and sex hormones in men. Calcif Tissue Int. 2002, 70:457-462. 24. Ralston S.H. et al: Analysis of gene expression in human bone biopsies by polymerase chain reaction: evidence for enhanced cytokine expression in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 1994, 9:883-890. 25. Ota N. et al: A nucleotide variant in promoter region of the inerleukin-6 gene associated with decreased bone mineral density. J. Hum. Genet. 2001, 46:267-272.

Nowa Medycyna 3/2004
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 3/2004:

- reklama -