Osteoporoza w zapalnych chorobach stawów

Osteoporoza jest układową chorobą kośćca cechującą się niską masą kostną i nieprawidłową budową mikroskopową, czego konsekwencją jest nadmierna kruchość kości i podatność na złamania.

U chorych z przewlekłymi zapalnymi chorobami tkanki łącznej mogą występować inwolucyjne typy osteoporozy (pomenopauzalna i starcza), jak również osteoporoza wtórna.

Osteoporoza wtórna jest wynikiem działania określonego czynnika etiologicznego wywołującego chorobę o znanej patogenezie, w przebiegu której jednym z objawów jest osteoporoza.

Przyczyny osteoporozy wtórnej:

– zaburzenia endokrynologiczne – hypogonadyzm, zmiany posteroidowe, akromegalia, nadczynność tarczycy, cukrzyca t.1,

– choroby układu pokarmowego – choroba trzewna, jadłowstręt psychiczny,

– choroby hematologiczne,

– choroby genetyczne,

– choroby nerek, chorzy dializowani,

– choroby reumatyczne,

– choroby nowotworowe.

Osteoporoza powstaje w sytuacji, gdy ulegnie zachwianiu równowaga między aktywnością czynników stymulujących tworzenie kości na korzyść czynników pobudzających resorpcję.

Stymulatory odnowy kości:

– estrogeny,

– androgeny,

– kalcytonina,

– insulinopodobne czynniki wzrostowe (IGF-1 i IGF-2),

– transformujący czynnik wzrostu – beta (TGF-b),

– interferon – gamma (IFN- g),

– prostanoidy,

– obciążenia mechaniczne,

– parathormon,

Stymulatory resorpcji kości:

– parathormon (PTH),

– 1,25 (OH)2 D₃,

– hormony tarczycy,

– glikokortykosteroidy,

– prostanoidy,

– interleukina 1 i 6 (Il-1 i Il-6),

– czynnik martwicy nowotworu – alfa (TNF-a),

– transformujący czynnik wzrostowy – alfa (TGF-a),

– wolne rodniki tlenowe,

– unieruchomienie,

– brak obciążeń mechanicznych.

W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów często obserwujemy osteoporozę.

Możemy tu wyróżnić osteoporozę miejscową (okołostawową) i uogólnioną, która różni się z punktu widzenia patomechanizmu, lokalizacji i znaczenia klinicznego.

Osteoporoza okołostawowa obejmuje nasady i przynasady kości tworzących staw zajęty procesem reumatoidalnym. Stanowi stale występujący i wczesny objaw choroby, stanowiący kryterium diagnostyczne w jej wczesnej fazie – wtedy, gdy brak jest jeszcze innych cech destrukcji stawów. Powstaje jako bezpośrednie następstwo reakcji zapalnej toczącej się w obrębie stawu. Zmiany występujące w błonie maziowej stawów są wynikiem przewlekłego, immunozależnego procesu zapalnego. Dochodzi do aktywacji limfocytów T i B, co prowadzi do wytwarzania cytokin, produkcji immunoglobulin i tworzenia kompleksów immunologicznych. Następstwem tego jest dalszy rozwój procesu zapalnego. W strukturze kostnej w okolicy zajętego stawu dochodzi do zwiększenia liczby osteoklastów, a także obserwuje się liczne nacieki z komórek zapalnych. Zakwaszenie środowiska oraz powstawanie produktów przemiany kwasu arachidonowego prowadzi do niszczenia okołostawowych struktur kostnych.

Duże zainteresowanie budzi również wpływ cytokin na powstawanie osteoporozy w chorobach zapalnych. Wykazano, że cytokiny wydzielane przez komórki biorące udział w procesie zapalnym, takie jak interleukina 1 (Il-1), interleukina 6 (Il-6) oraz czynnik martwicy nowotworów (TNF-a) mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie osteoporozy w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Działają poprzez pobudzenie osteoklastogenezy lub aktywację dojrzałych osteoklastów, prowadząc do zwiększenia resorpcji kości. TNF-a wspólnie z Il-1 wzmaga ekspresję genów dla kolagenazy i stromelizyny. Forslind i wsp. u chorych z wczesnym r. z. s., obserwowanych przez 2 lata, stwierdzili, że obniżenie BMD jest związane z większymi zmianami radiologicznymi wg skali Larsena, co wskazuje na wspólny patofizjologiczny mechanizm rozwoju destrukcji stawowej i obniżenia masy kostnej.

Kilka lat temu badacze amerykańscy wykazali, że osteoblasty lub ich komórki prekursorowe muszą być obecne w procesie różnicowania hematopoetycznych prekursorów osteoklastów w dojrzałe osteoklasty. Wyizolowano osteoklastyczny czynnik osteoprotegerynę (OPG) – cytokinę, należącą do rodziny rozpuszczalnych form receptorów dla TNF. Stwierdzono, że OPG hamuje różnicowanie i aktywność osteoklastów. Wyodrębniono także inną cytokinę z grupy TNF – ligand osteoprotegeryny (OPG-L), który może występować w dwóch formach: rozpuszczalnej i związanej z błoną komórkową komórek prekursorowych osteoblastów, preosteoblastycznych i osteoblastycznych. OPG-ligand (OPG-L) jest silnym aktywatorem resorpcji kości. Wiąże się z obecnym na błonie komórkowej hematopoetycznych prekursorów osteoklastów i osteoklastach, receptorem aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFKB (RANK). W wyniku tego dochodzi do przekazania sygnału niezbędnego do różnicowania, dojrzewania i aktywacji osteoklastów. Główną rolą OPG jest wiązanie i neutralizacja OPG-L, a tym samym hamowanie osteoklastogenezy i aktywności osteoklastów. W r. z. s. OPG-L bierze udział w destrukcji stawów. Wykazano, że aktywowane limfocyty CD4 i CD8 produkują OPG-L. Czynnik ten bierze udział w rozwoju osteoporozy okołostawowej i następowej destrukcji stawów za pomocą osteoklastów.

W dalszym przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów pojawia się osteoporoza uogólniona, najprawdopodobniej związana zarówno z rozwojem procesu zapalnego, stosowanym leczeniem, jak również z następowym upośledzeniem sprawności fizycznej.

Jak sugerują wyniki badań histologicznych i biochemicznych w przebiegu r. z.s. dochodzi przede wszystkim do nasilenia resorpcji niż upośledzonego kościotworzenia. W aktywnym r.z.s. znacznie wzrasta wydalanie pirydynoliny i dezoksypirydynoliny, co koreluje ze zmianami gęstości mineralnej kości (BMD), stężeniem białka C-reaktywnego oraz podwyższonym stężeniem Il-1 i Il-6. Ponadto produkcja Il-1b, Il-6 i TNF-a wykazuje pozytywną korelację z osoczowym poziomem osteokalcyny, która jest markerem przebudowy kości. Na skutek postępu choroby, bólu i zniszczenia stawów dochodzi do ograniczenia aktywności ruchowej u chorych z r.z.s. Brak prawidłowych obciążeń mechanicznych prowadzi do zaniku ujemnego potencjału elektrycznego aktywującego osteoblasty. Na r.z.s. chorują głównie kobiety w okresie okołomenopauzalnym, a stosowane leczenie często powoduje zaburzenia miesiączkowania i przedwczesne przekwitanie, co przyczynia się do utraty masy kostnej.

W wielu badaniach wykazano, że aktywność procesu reumatoidalnego stanowi istotny czynnik zagrożenia osteoporozą. We wczesnym okresie choroby, jeszcze przed zastosowaniem leczenia wykazano, że obniżenie gęstości kości zależy od aktywności podstawowego procesu zapalnego, a stopień jej utraty jest dobrą metodą oceny skuteczności leczenia.

Znaczący wpływ na metabolizm kości wywierają leki stosowane w leczeniu układowych chorób tkanki łącznej. Mają działanie przeciwzapalne, ale również wpływają na gospodarkę wapniowo-fosforanową oraz na osteoblasty i osteoklasty.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) hamują bezpośrednio i pośrednio resorpcję kości poprzez zmniejszenie produkcji prostaglandyny E2, ale równocześnie upośledzają czynność wątroby, obniżając syntezę aktywnych metabolitów witaminy D. Są również przyczyną zaburzeń żołądkowo-jelitowych, powodując ograniczenia dietetyczne.

Osobną, szeroko stosowaną w terapii r. z. s. grupę leków, stanowią leki modyfikujące przebieg procesu zapalnego. Szczególne zainteresowanie budzi metotreksat (MTX), obecnie często wykorzystywany w leczeniu zapalenia stawów. U chorych z chorobami onkologicznymi, leczonymi dużymi dawkami MTX, wykazano jego działanie osteopenizujące. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań mających na celu ocenę wpływu niskich dawek MTX na strukturę kostną. Wykazano, że niskie dawki MTX (średnio 10 mg/tydzień), stosowane przez 12 miesięcy, nie wpływają na obniżenie masy kostnej u chorych z r. z. s. Wyniki badań własnych potwierdzają te obserwacje. Minaur i wsp. ocenili wpływ MTX na linię osteoblastów, wykazując, że lek hamuje proliferację komórek pierwotnych szpiku, ale nie wpływa na ich możliwości różnicowania w komórki osteogenne. Stwierdzili, że MTX nie działa na proliferację i dojrzewanie komórek linii osteoblastów.

Glikokortykosteroidy należą do grupy leków o udowodnionym działaniu osteopenizującym. Obecnie panują poglądy, że wywierają wpływ na strukturę kostną głównie poprzez redukcję tworzenia kości niż wzmożoną resorpcję. Hamują replikację linii osteoblastów, zmniejszają liczbę nowych komórek osteoblastycznych i indukują ich apoptozę. Obniżają syntezę kolagenu t. 1 i modulują ekspresję mRNA dla osteopontyny, fibronektyny, b-integryny i sialoproteiny kostnej. Indukują ekspresję genu dla liganda osteoprotegeryny (OPG-L), a jednocześnie supresję genu dla osteoprotegeryny (OPG) w osteoblastach, prowadząc do wzrostu aktywności dojrzałych osteoklastów oraz indukowania osteoklastogenezy . Ponadto wywołują uszkodzenie kości poprzez liczne miejscowe czynniki wzrostu. Powodują wzrost wydzielania parathormonu (PTH) zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio w wyniku upośledzenia wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym i reabsorpcji w nerkach. Osteoporoza posteroidowa jest dobrze znanym powikłaniem, chociaż według doniesień Korczowskiej i wsp. u chorych z r. z. s. (oceniano poziom osteokalcyny, telopeptydów kolagenu I, dezoksypirydynoliny i cytokin: Il-1, Il-6, TNF-alfa, GM-CSF) nie wykazano różnicy pomiędzy chorymi stosującymi glikokortykosteriody lub leczonymi bez steroidów. Autorzy wiążą uzyskane wyniki z wpływem przeciwzapalnym równoważącym bezpośredni wpływ na metabolizm kostny, przynajmniej przy krótkotrwałym stosowaniu. Glikokortykosteroidy hamują syntezę cytokin (Il-1 i TNF) uczestniczących w powstawaniu osteoporozy w przebiegu zapalenia stawów. W związku z tym występującej redukcji masy kostnej nie możemy wiązać z działaniem ww. cytokin. Terapia steroidami zmniejsza aktywność procesu zapalnego i wskutek tego utratę masy kostnej wywoływanej mediatorami zapalenia.

Patogeneza osteoporozy wtórnej w ZZSK nie została do końca wyjaśniona. Zmniejszenie masy kostnej może wynikać z ograniczonej ruchomości kręgosłupa oraz tworzących się syndesmofitów, a także obniżonej aktywności fizycznej w zaostrzeniu procesu chorobowego. Na zmniejszenie się gęstości kości mogą wpływać cytokiny: Il-1, Il-6 oraz TNF-alfa.

Liczni badacze już we wczesnym okresie ZZSK stwierdzili zaawansowaną osteopenię w kręgach i nasadzie bliższej kości udowej, przy braku istotnych objawów radiologicznych i klinicznych w obrębie kręgosłupa i stawów biodrowych.

Oceniane wskaźniki przebudowy tkanki kostnej sugerują, że osteoporoza w ZZSK jest wynikiem osłabionego, a nie zwiększonego tempa przebudowy tkanki kostnej. Zaburzenie obrotu kostnego objawia się obniżonym wskaźnikiem wydalania wapnia w stosunku do kreatyniny w moczu i niskim stężeniem osteokalcyny w surowicy.

We wczesnym okresie choroby dobrą metodą diagnostyczną do oceny osteoporozy jest DEXA (dual energy X-ray absorptiometry). W późniejszym okresie na skutek tworzenia się syndesmofitów oraz postępującego wapnienia tkanek przykręgosłupowych obserwuje się wzrost gęstości mineralnej kości w kręgosłupie. Ten paradoksalny efekt udaje się wyeliminować za pomocą ilościowej tomografii komputerowej (quantitative computed tomography – QCT), która umożliwia wybiórczy pomiar gęstości kości beleczkowej trzonów kręgów. W ZZSK postuluje się pomiary metodą DEXA w szyjce kości udowej i trójkącie Warda. Wykazano, że BMD nie koreluje z aktywnością procesu zapalnego (OB, CRP).

W t.u. utrata masy kostnej może być związana z przewlekłym niedokrwieniem, wcześniejszym występowaniem menopauzy oraz immobilizacją. Poglądy na występowanie osteoporozy w t.u. są sprzeczne. W badaniach Silvy i wsp. nie wykazano zwiększenia ryzyka osteoporozy w przebiegu t.u. Natomiast Di Munno i wsp. obserwowali ujemną korelację BMD z czasem trwania choroby. Stwierdzili niższe wartości BMD u chorych z postacią uogólnioną w porównaniu do postaci ograniczonej t.u.

Do czynników wpływających na zmniejszenie masy kostnej w t.r.u. zaliczamy zwiększenie w surowicy poziomu cytokin pobudzających osteoklastyczną resorpcję kości, zmniejszenie aktywności fizycznej, nadwrażliwość na światło słoneczne, zajęcie procesem chorobowym nerek oraz glikokortykosteroidoterapię. Steroidy stanowią podstawową grupę leków stosowaną w terapii t.r.u. W licznych badaniach wykazano związek utraty masy kostnej zarówno z dawką kumulacyjną, jak i dzienną glikokortykosteroidów. Niektóre obserwacje nie potwierdzają tego. Kalla i wsp. wykazali znamienną utratę kości beleczkowej u chorych z t.r.u. w porównaniu z grupą kontrolną, ale nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami leczonymi i nieleczonymi kortykosteroidami. Podobne wnioski potwierdzili inni badacze.

W układowych chorobach tkanki łącznej głównie skuteczne leczenie przeciwzapalne choroby podstawowej jest w stanie powstrzymać postęp osteopenii. W przypadku terapii glikokortykosteroidami należy ograniczyć czas ich podawania do niezbędnego minimum i najmniejszej skutecznej dawki. Wszystkim chorym powinno się zalecać zwiększenie aktywności fizycznej, rezygnację z palenia papierosów i stosowanie prawidłowej diety, ograniczenie spożycia kawy i alkoholu. Istotne jest uzyskanie dodatniego bilansu wapniowego poprzez podaż 800- 1500 mg elementarnego wapnia. Należy rozważyć podawanie witaminy D 500-1000 j/dobę lub 0,5-1,0 mikrograma alfacalcidolu/dobę pod kontrolą poziomu wapnia w surowicy i w moczu.

Powszechnie uznaną grupą w terapii osteoporozy są bisfosfoniany. Przeprowadzone badania, w których oceniano skuteczność etydronianu, alendronianu i ryzedronianu, ujawniły, że wszystkie te leki zwiększają, w sposób zależny od dawki, BMD kręgosłupa i bliższego odcinka kości udowej. Zmniejszają one ryzyko złamań kręgów o 30-50%, a alendronian i ryzedronian obniżają ryzyko nowych złamań pozakręgowych.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ), przy braku przeciwwskazań, jest uznaną metodą zapobiegania osteoporozie i jej leczenia. Badania z zastosowaniem HTZ wykazały zmniejszenie ryzyka złamań kręgów, natomiast nie przeprowadzono takich badań ze złamaniem bliższego odcinka kości udowej. HTZ nie jest zalecana w toczniu rumieniowatym układowym, z uwagi na prawdopodobieństwo udziału hormonów płciowych w rozwoju tej choroby.

Wprowadzenie wybiórczych modulatorów receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulators – SERM) stanowi ważny postęp w terapii osteoporozy. W badaniach klinicznych wykazano, że raloksyfen zmniejszał ryzyko złamań kręgów o 36%.

Kalcytonina łososiowa ma korzystny wpływ na BMD kręgów lędźwiowych. Ze względu na działanie anelgetyczne może być zalecana u chorych z towarzyszącymi silnymi dolegliwościami bólowymi.