Estrogeny i SERMY w profilaktyce i leczeniu osteoporozy postmenopauzalnej

Niedobór estrogenów po menopauzie jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój osteoporozy u kobiet.

W kościach, przez całe życie, zachodzi ciągła przebudowa polegająca na sprzężeniu i wzajemnej równowadze procesów resorpcji i kościotworzenia. Estrogeny są jednym z ważniejszych czynników regulujących metabolizm kostny. W stanach niedoboru estrogenów procesy resorpcji kostnej zaczynają przeważać nad procesami kościotworzenia. Zmiany te dotyczą szczególnie kości gąbczastych. Zmniejsza się średnica beleczek kostnych, dochodzi do utraty wielu połączeń poprzecznych między nimi i powstania coraz większych wolnych przestrzeni zmieniających mikroarchitekturę kości beleczkowej. Dodatkowo zmniejszające się uwapnienie beleczek sprawia, że stają się one bardziej kruche, a cała kość traci stopniowo twardość, sprężystość oraz zdolność skutecznego przeciwstawiania się odkształceniom. Zmniejszona gęstość kości i zmiany w budowie zwiększają ryzyko wystąpienia złamania przy małym urazie. Wzrasta również ryzyko złamania samoistnego. Tempo resorpcji macierzy kostnej jest największe w pierwszych pięciu-ośmiu latach po wygaśnięciu funkcji jajnika, a potem ulega normalizacji. U 75% kobiet średnia roczna utrata gęstości kości nie przekracza 1-2%, u pozostałych może być nawet większa niż 6%. Na ryzyko wystąpienia osteoporozy narażone są zatem kobiety, które wyjściowo miały małą gęstość kostną oraz te u których utrata gęstości zachodzi szczególnie szybko (1).

Szereg efektów działania estrogenów wynika z ich wpływu na inne czynniki regulujące metabolizm kostny. Estrogeny zwiększają aktywność 1alfa hydroksylazy nerkowej i stymulują powstawanie kalcytriolu. Kalcytriol zwiększa jelitowe wchłanianie wapnia jak również zwrotne wchłanianie w nerkach. Estrogeny hamują resorpcję wapnia z tkanki kostnej stymulowaną parathormonem oraz zwiększają syntezę kalcytoniny.

Największe znaczenie ma jednak wpływ estrogenów na osteoklasty. Niedobór estrogenów powoduje zwiększenie liczby i aktywności osteoklastów oraz przedłuża czas ich życia.

Estrogeny wywierają swoje efekty za pośrednictwem receptorów estrogenowych alfa i beta. Przyłączenie estradiolu do receptora powoduje jego aktywację i transport do jądra komórkowego. Aktywowane receptory estrogenowe są jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi ekspresję genów zawierających w miejscu promotorowym element wiążący receptor estrogenowy ERE. Taki mechanizm działania estrogenów dominuje w tkankach narządu rodnego. W tkance kostnej, geny mające miejsca ERE nie wykazują aktywności. W działaniu estrogenów na tkankę kostną, ważny jest mechanizm wiązania się aktywowanego receptora estrogenowego z innymi białkami regulującymi transkrypcję, bez bezpośredniego wiązania się z DNA. Wykazano, że aktywowany receptor estrogenowy wzmacnia działanie czynnika transkrypcyjnego SP-1 i AP-1, a hamuje działanie czynnika NFkB (2).

W osteoklastach ekspresja receptorów estrogenowych jest śladowa, a więc estradiol nie ma na nie bezpośredniego wpływu. Efekty działania estrogenów dokonują się za pośrednictwem cytokin produkowanych w mikrośrodowisku kości. Estradiol hamuje wydzielanie IL-1, IL-6 oraz TNF i TGF. Interleukina 6 ma znaczący udział w procesach rekrutacji i regulacji aktywności osteoblastów, a czynnik transformujący b aktywuje w osteoklastach proces apoptozy (3).

W bardzo wielu badaniach klinicznych potwierdzono, że substytucyjna hormonalna terapia menopauzalna jest najskuteczniejszą i najtańszą formą profilaktyki pierwotnej – zapobiegania wystąpieniu osteoporozy. Skuteczne są wszystkie drogi podawania estrogenów: doustna, przezskórna, domięśniowa, donosowa. Poza noretisteronem, który ma anaboliczne działanie na kość, dodatek progestagenów nie zmienia metabolizmu kostnego. Ważnymi elementami poprawiającymi efekty hormonalnej terapii menopauzalnej są prawidłowe odżywianie ze zwróceniem szczególnej uwagi na odpowiednią podaż wapnia w diecie oraz zdrowy tryb życia preferujący aktywność fizyczną.

Leczenie substytucyjne zmniejsza najefektywniej częstość złamań, jeżeli podawanie estrogenów trwa co najmniej 10 lat, a rozpoczyna się w pierwszych pięciu latach po menopauzie. W ponad 50 badaniach randomizowanych stwierdzono, że hormonalna terapia menopauzalna powoduje wzrost gęstości kości w kręgach kręgosłupa o 4-6%, a w szyjce kości udowej o 2-3%. Efekt ten utrzymuje się do 3 lat po zaprzestaniu podawania leków. Wykazano, że u kobiet aktualnie stosujących hormonalną terapię menopauzalną zmniejsza się o 50% ryzyko wystąpienia złamań kręgów i o 25-30% ryzyko złamań kości obwodowych. Prawidłową gęstość kości można utrzymać stosując niewielkie dawki estradiolu (0,5-1 mg walerianianu estradiolu doustnie, 25 mg estradiolu przezskórnie 0,3 mg estrogenów skoniugowanych, 150 mg estradiolu donosowo) (4).

Ważną kwestią jest odpowiedź na pytanie, w jakim wieku zakończyć terapię. W badaniach Framingham Study udowodniono, że u kobiet powyżej 75 roku życia bez cech osteoporozy hormonalna terapia menopauzalna nie zmniejsza ryzyka złamań. Można zatem sądzić, że przekroczenie pewnego wieku powinno być granicą, powyżej której ten sposób zapobiegania osteoporozie jest już nieskuteczny (5).

W wielu badaniach wykazano wzrost gęstości kości u kobiet z osteoporozą, leczonych hormonalną terapią menopauzalną. Nie ma dużych kontrolowanych, randomizowanych badań potwierdzających skuteczność hormonalnej terapii menopauzalnej w profilaktyce wtórnej, czyli zmniejszaniu ryzyka wystąpienia złamań u kobiet postmenopauzalnych z rozpoznaną osteoporozą czy u kobiet z osteoporozą i wcześniejszymi złamaniami. Metaanaliza badań obserwacyjnych sugeruje, że hormonalna terapia menopauzalna zmniejsza również w tej grupie kobiet ryzyko wystąpienia złamań. Interesujących możliwości terapeutycznych dostarcza również stosowanie tibolonu. Tibolon w ustroju jest metabolizowany do trzech pochodnych o działaniu estrogennym, progestagennym i androgennym. Estrogenne działanie jednego z metabolitów powoduje, że u pacjentek leczonych tibolonem zmniejsza się resorpcja w kości i wzrasta gęstość kości. Tibolon nie wywołuje proliferacji komórek endometrium i u pacjentek nie występują krwawienia miesiączkowe (6).

W dotychczasowych badaniach nie wykazano skuteczności fitoestrogenów (naturalnie występujących w roślinach substancji o działaniu estrogennym) w profilaktyce i leczeniu osteoporozy populacji kaukaskiej. W spożywaniu dużej ilości fitoestrogenów upatruje się przyczynę mniejszej częstości osteoporozy i mniejszego zagrożenia wystąpienia złamania u kobiet w populacji azjatyckiej.

W ostatnim okresie opublikowano wyniki badań (HERS i WHI) wskazujących, że ryzyko powikłań hormonalnej terapii menopauzalnej (powikłania sercowo-naczyniowe, zakrzepice, rak sutka) przewyższa spodziewane korzyści (prewencja osteoporozy i raka jelita grubego, objawy wypadowe).

Kształtuje się pogląd, że w celu prewencji zmian osteoporotycznych i zapobieganiu objawom wypadowym, hormonalną terapię menopauzalną należy stosować do 5 lat po menopauzie i to tylko w grupie kobiet z objawami wypadowymi. Po tym okresie i w grupie starszych pacjentek hormonalną terapią menopauzalną do zapobiegania osteoporozie i do jej leczenia należy stosować alternatywne metody np. bisfosfoniany i selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM). Do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego należą tamoksyfen, raloksifen, toremifen.

Po przyłączeniu do receptora SERM dochodzi do zmian konformacyjnych w budowie cząsteczki. Niektóre (niekorzystne) mechanizmy działania receptora estrogenowego zostają wyłączone natomiast pozostałe, oczekiwane i jak najbardziej pożądane zostają zachowane. Specyficzne działanie SERM na receptory estrogenowe alfa i beta jest różne w zależności od rodzaju tkanki. Raloksifen, najczęściej obecnie stosowany do leczenia i zapobiegania osteoporozie lek z grupy SERM, działa jako antagonista receptora estrogenowego w sutku i macicy, ale ma działanie agonistyczne w tkance kostnej. W badaniu wieloośrodkowym MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) w grupie 7705 kobiet ze zdiagnozowaną osteoporozą wykazano, że raloksifen jest skutecznym lekiem w leczeniu osteoporozy. W grupie kobiet z osteoporozą, ale bez wcześniejszych złamań, już w pierwszym roku leczenia obserwowano zmniejszenie liczby złamań kręgów o 68%. Efekt ten był obserwowany przez cały okres trzyletniego leczenia i obserwacji. W grupie kobiet z wcześniejszymi złamaniami, terapia raloksifenem zmniejszała ryzyko kolejnych złamań o 30% i efekt ten utrzymywał się przez cały czas leczenia. Podczas leczenia raloksifenem gęstość kości wzrastała o 1-2%. Dotychczasowe wyniki nie pozwalają stwierdzić czy leczenie raloksifenem zmniejsza ryzyko złamań kości obwodowych. Pod wpływem raloksifenu kość zachowuje prawidłową strukturę histologiczną i prawidłową mineralizację. W badaniu MORE zaobserwowano również, że leczenie raloksifenem zmniejsza o 76% liczbę zachorowań na raka sutka estrogenozależnego. Raloksifen ma również potencjalnie korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy (7).

Z przedstawionego przeglądu wynika, że stosowanie estrogenów w profilaktyce i leczeniu osteoporozy traci na znaczeniu. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami hormonalną terapię menopauzalną należy stosować tylko do leczenia objawów wypadowych i leczenia atrofii układu moczowo-płciowego. U kobiet postmenopauzalnych należy stosować alternatywne sposoby zapobiegania i leczenia osteoporozy, wśród których selektywne modulatory receptora estrogenowego mogą być jedną z korzystniejszych opcji.