Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 3/2004 » Zastosowanie rizedronianu w leczeniu osteoporozy

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Izabela Domysławska, Karol Kita, Piotr Adrian Klimiuk, Agnieszka Sulik, Bogdan Lewandowski, Stanisław Sierakowski

Zastosowanie rizedronianu w leczeniu osteoporozy

Risedronate in the treatment of the osteoporosis

z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Stanisław Sierakowski

Streszczenie
Risedronate is a new bisphosphonate that can be administered orally in lower dosage than other antiresorptive bisphonate. Risendronate inhibited bone loss and improved tubercular architecture. The drag has shown efficacy in several metabolic bone disorder and appears to have low propensity to case gastrointestinal adverse events. This review describes the pharmacokinetics, mechanisms of action and safety of risedronate in the treatment of the osteoporosis.

Słowa kluczowe: risedronate, osteoporosis, treatment.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Diagnostyka w ortopedii

Testy kliniczne w badaniu kości stawów i mięśni

Podstawowe zasady wydłużania kończyn

Wstęp

Wprowadzenie bisfosfonianów w latach dziewięćdziesiątych do terapii osteoporozy (OP) stworzyło nowe możliwości w leczeniu chorych. Poprzez zwiększenie masy kostnej (BMD) i zapobieganie złamaniom bisfosfoniany stały się głównymi lekami przepisywanymi przez lekarzy w leczeniu osteoporozy (1). Ich przewaga nad innymi preparatami wypływa z faktu, że są one wysoce specyficzne dla tkanki kostnej (2, 3). Rizedronian (RZ) jest pirynydynylową pochodną bisfosfonianów, zawierającą atom azotu, co potencjalizuje jego efekt antyresorbcyjny na tkankę kostną. Jest on podawany doustnie, w dawce niższej od pozostałych bisfosfonianów i charakteryzuje się dobrą tolerancją ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm działania

Podobnie jak naturalny pirofosforan, bisfosfoniany, w tym rizedronian, charakteryzują się wysokim powinowactwem do metali, także do wapnia. Wiążąc się na powierzchni kryształów hydroksyapatytu kostnego tworzą niezwykle trwałe kompleksy, praktycznie niepoddające się jakiejkolwiek hydrolizie: chemicznej, fizycznej czy enzymatycznej (4). Powoduje to stabilizację powierzchni kryształów. W przeszłości uważano powyższe działanie za podstawowy mechanizm antyresorbcyjnego działania bisfosfonianów.

Obecnie uważa się, że w warunkach in vivo ważniejszy jest bezpośredni wpływ bisfosfonianów na komórki kościogubne (osteoklasty). Lokalnie uwalniane z kości, w różnym stopniu hamują one rekrutację i dojrzewanie tych komórek (5) oraz nasilają ich apoptozę. Rizedronian w stężeniu 10 ^-⁷ do 10 ^-⁵ mmol/l indukuje apoptozę osteoblastów. Ponadto hamuje on aktywność metaboliczną dojrzałych komórek kościogubnych (6). W konsekwencji silnie hamuje procesy resorpcji zarówno kości zdrowej, jak i zmienionej patologicznie np. w pierwotnej nadczynności przytarczyc, przerzutach nowotworowych i w osteoporozie (7, 8). Wtórnym efektem zahamowania aktywności osteoblastycznej jest obniżenie w surowicy krwi aktywności osteokalcyny i frakcji kostnej fosfatazy zasadowej. Postuluje się, że mechanizmy komórkowe działania RZ i innych bisfosfonianów opierają się na hamowaniu produkcji kwasu mlekowego i supresji lizosomalnej aktywności enzymatycznej (9, 10).

Poza hamowaniem hydrolizy kryształów hydroksyapatytu kostnego bisfosfoniany zapobiegają ich wzrostowi oraz hamują wiązanie wody przez fosforan wapnia. Hamują, zatem sam proces krystalizacji (4). Może to prowadzić do upośledzenia procesu mineralizacji nowo syntetyzowanego osteoidu (a także chrząstek nasadowych, dentyny i szkliwa zębowego) (11). Znacznie słabiej poznany jest bezpośredni wpływ bisfosfonianów na komórki kościotwórcze. Wydaje się, że bisfosfoniany, zwłaszcza w dużych stężeniach, mogą także zaburzać syntezę osteoidu. Jednocześnie opisywano pobudzający wpływ wysokich stężeń bisfosfonianów na proliferację prekursorów osteoblastów in vitro (9). O ile struktura chemiczna poszczególnych bisfosfonianów ma istotny wpływ na ich aktywność przeciwresorbcyjną, to wpływ na procesy kościotworzenia i mineralizacji jest względnie stały.

W badaniach na szczurach, u których wykonano zabieg ovarektomii, cykliczne podawanie rizedronianu powodowało wzrost gęstości kości i wzrost ilości beleczek kostnych (11). Wzrost ten dotyczył nie tylko warstwy gąbczastej pierwotnej, ale także wtórnej, był obserwowany zarówno u młodych szczurów oraz u starych (12). Kolejne badania na psach wykazały, że rizedronian obniżał częstość remodelingu warstwy korowej kości udowej do 94% i warstwy beleczkowej także do 94%. Nie stwierdzano mikrozłamań w obrębie badanych kości (6). Powyższe badania podważają hipotezę, że przewlekłe stosowanie rizedronianu prowadzi do wzrostu mikrozłamań (6).

Jednocześnie nie stwierdzano istotnego niekorzystnego wpływu na śluzówkę przewodu pokarmowego. Objawy uszkodzenia błony śluzowej odźwiernika u szczurów wyindukowane indometacyną w dawce 40 mg/kg.m.ciała w trakcie stosowania RZ były mniej nasilone i trwały krócej niż przy stosowaniu alendronianu (dawka obu preparatów wynosiła 225 mg/kg.m.c) (13).

Profil farmakokinetyczny

Biodostępność rizedronianu, podawanego w postaci tabletek, bądź roztworu wynosiła u zdrowych ochotników średnio 0,65%. Wahania między postacią tabletkową a roztworem sięgały jedynie 4% (14). Absorpcja leku istotnie wzrastała, w zależności od pory przyjmowanego posiłku. Istotne było, czy lek przyjęto 0,5 czy 4 godzin przed posiłkiem. Czas półtrwania leku jest bardzo długi i wynosi 200 godzin. Po dożylnym przyjęciu leku w dawce 0,3 mg, objętość dystrybucji leku jest stabilna i wynosi 6,3 L/kg. Klirens nerkowy RZ sięga 87% całkowitego klirensu nerkowego, co oznacza, że jedynie niewielki odsetek leku jest wbudowywany do kości. Od 45 do 55% RZ jest wydalana przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin (14). Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne rizedronianu.

Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne rizedronianu
Czas absorpcji leku	Uzależniony od pory przyjmowanych pokarmów
Czas półtrwania	200 h
Klirens nerkowy	87%

Badania kliniczne

Badania kliniczne z udziałem RZ udowodniły jego skuteczność w leczeniu choroby Pageta, OP pomenopauzalnej i posterydowej.

Osteoporoza pomenopauzalna

Harris i wsp. (badanie VERT) (15) w randomizowanym trzyletnim badaniu klinicznym przeprowadzonym na populacji 2458 kobiet po menopauzie, z dokonanym co najmniej jednym złamaniem kompresyjnym trzonu kręgowego, leczonych 2,5 mg i 5 mg rizedronianu dziennie z wapniem i witaminą D₃ vs placebo z wapniem i witaminą D₃, wykazali w grupie otrzymującej 5 mg rizedronianu dziennie znamienny spadek ryzyka nowych złamań trzonów kręgowych o 41% (RR=0,59, p=0,003) i redukcję skumulowanego ryzyka wszystkich złamań pozakręgowych o 39% (p=0,02), jednak bez znamienności statystycznej w odniesieniu do poszczególnych typów złamań. Podobne wyniki uzyskali Reid i wsp. (16) (n=1226), wykazując po trzech latach leczenia 5 mg rizedronianu dziennie redukcję ryzyka złamań trzonów kręgowych o 49% (p<0,001) i pozakręgowych o 33% (p=0,063).

W 2-letnim badaniu prowadzonym przez Clemmensena i wsp. 132 kobiety po menopauzie z udowodnionym złamaniem od 1 do 4 kręgów kręgosłupa otrzymywały RZ w dawce 2,5 mg/dobę w sposób ciągły lub cykliczny (2 tygodnie terapii w cyklu 12-tygodniowym) z suplementacją wapniem w dawce 1 g/dobę. Badanie ukończyło 73% pacjentek. BMD w obrębie szyjki kości udowej wzrósł o 2,9%, a w obrębie kręgosłupa L/S o 2,3%. Rok po zastosowanym leczeniu efekt RZ utrzymywał się wyłącznie w obrębie kręgosłupa, natomiast w obrębie szyjki kości udowej BMD spadł do -2,4% w porównaniu do badania wyjściowego (17).

Wpływ leczenia rizedronianem na ryzyko złamania szyjki kości udowej u starszych kobiet oceniali McClung i wsp. (18) w randomizowanym badaniu klinicznym HIP. W trzyletniej obserwacji pozostawało łącznie 9331 kobiet w wieku 70-90 lat z osteoporozą i różnie nasilonymi pozakostnymi czynnikami ryzyka złamań, leczonych 2,5 mg lub 5 mg rizedronianu dziennie z wapniem (oraz z witaminą D₃ w razie stwierdzenia jej niedoboru w surowicy) vs placebo. Autorzy wykazali w odniesieniu do całej grupy badanej redukcję ryzyka złamania szyjki kości udowej o 30% (RR=0,7, p=0,02), zaś w grupie kobiet w wieku 70-79 lat z nasiloną osteoporozą (T-score szyjki kości udowej <-4,0) o 40% (RR=0,6, p=0,009).

Choroba Pageta

Podawanie rizedronianu w dawce 30 mg/dobę przez 84 dni (powtarzane w razie potrzeby) powodowało zmniejszenie bólów kostnych w dniu 84 i w 196 u 34% chorych (p<0,001) z umiarkowaną postacią choroby Pageta (stężenie ALP nie przekraczało siedmiokrotnej normy w surowicy krwi) (16). Inne badanie przeprowadzone na 123 pacjentach z poziomen fosfatazy zasadowej co najmniej dwukrotnie przekraczającym normę, otrzymywało RZ w dawce 30 mg przez 2 miesiące lub etidronian w dawce 400 mg/dobę przez 6 miesięcy. Natężenie bólu oceniane w skali SF-36 (Short Form) uległo znamiennej redukcji w 2, 6 i 12 miesiącu badania u chorych przyjmujących RZ. Poprawa po 2-miesięcznej terapii utrzymywała się przez 10 miesięcy od zaprzestania terapii. (19). Razem z obniżeniem bólu w terapii RZ obserwowano istotne obniżenie stężenia fosfatazy zasadowej. W trakcie 6-miesięcznego leczenia uległo ono normalizacji u 73% chorych przyjmujących RZ w porównaniu do grupy przyjmującej etidronian -10% (9). Rizedronian w dawce 30 mg/dobę przez 2 miesiące miał podobny profil bezpieczeństwa jak etidronian w dawce 400 mg/dobę przez 6 miesięcy (15) u chorych z chorobą Pageta. U badanych pacjentów nie odnotowano istotnych zaburzeń w badaniach laboratoryjnych (poza tymi wynikającymi z wpływu na tkankę kostną) ani istotnych dolegliwości i zmian w badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Rizedronian jest nowoczesnym, bezpiecznym lekiem stosowanym z powodzeniem w terapii osteoporozy pomenopauzalnej, posterydowej i leczeniu choroby Pageta. Cechuje się bardzo dobrą tolerancją i wysokim profilem bezpieczeństwa.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Zdrowe kości, mięśnie, stawy

Diagnostyka w ortopedii

Zapalenie kości

Piśmiennictwo

1.Rosen C.J.: Osteoporoza. Zasady rozpoznawania i leczenia. Springer PWN, Warszawa, 1998. 2. Valkema R., et al.: Maintained improvement in calcium balance and bone mineral content in patients with osteoporosis treated with the bisphosphonate APD. Bone Miner. 1989, 5:183-192. 3. Wimalawansa S.J.: A four-year randomized controlled trial of hormone replacement and bisphosphonate, alone or in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. Am. J. Med. 1998, 104:219-226. 4. Mitchell D.Y. et al.: Determination of intravenous pharmacokinetics, absolute and relative bioavailability, Artrhritis. Rheum. 1999, 54, 2345-2351. 5. Goa K.L., Balfour J.A.: Risedronate. Drugs Aging, 1998, 13, 1:83-92. 6. Forwood M.R. et al.: Risendronate treatment does not increase microdamage in the canine femeral neck. Bone 1995, 16:643-50. 7. Reid D., et al.: Risedronate reduces the incidence of vertebral fractures in patients on chronic corticosteroid therapy. Arthritis. Rheum. 1998, 9:136-141. 8. Delmas P.D., et al.: Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double blind, placebo controlled study. J. Clin. Oncology, 1997, 15:955-962. 9. Hughes D.E. et al.: Bisphosphonate promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo. J. Bone. Miner. res. 1995, 10:1478-1487. 10. Richardson A.C., et al.: Risedronate activity in the fetal and neonatal mouse. Otolaryngol Head Neck. Surg. 1993, 109:623. 11. Bouyce R.W., et al.: Direct stereological estimation on tree-dimensional conectivity In rat vertebrae effect of estrogen, etidronate and risendronate following ovarectomy. Bone, 1995, 16:209-213. 12. Lin B.Y., et al. Effect of prostaglangin E2 and risendronate administration on cancellous bone in older female rats. Bone 1994, 15:489-496. 13. Blank M., et al. Nonclinical model for assessing gastric effects of bisphosphonates. Did. Dis. Sci. 1997, 42:281-288. 14. Devogelaer J.P., et al.: Risedronate is effective and well-tolerated in patients on chronic corticosteroid therapy. Bone 1998, 23:480-486. 15. Harris S.T., et al.: Four-year study of intermittent cyclic etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am. J. Med. 1993, 95:557-67. 16. Hosking D., et al.: Paget´s disease of bone: reduction of disease activity with oral risedronate. Bone 1998, 22:51-55. 17. Clemmensen B., et al.: A 2-year phase II study with 1-year of follow-up of risedronate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1997, 7:488-495. 18. McClung M., et al.: Risedronate increases bone mineral density at the hip, spine and radius in postmenopausal women with low bone mass. Osteoporosis Int. 1998, 8, (suppl. 3):111. 19. Siris E.S., et al.: Risedronate in thr treatment of Paget´s disease of bone: an open label, multicenter study. J. Bone. Miner. rev. 1988, 8:346.

Nowa Medycyna 3/2004
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 3/2004:

- reklama -