Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 12/1999
Stefan Mackiewicz
Osiągnięcia i porażki reumatologii XX wieku1
(Choroby reumatyczne a proces zapalny)
The successes and misfortunes of rheumatology in XX century.
(Rheumatic diseases and inflammation)
z Kliniki Reumatologii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stefan Mackiewicz
Zakończenie wieku, zwłaszcza na przełomie tysiąclecia skłania do refleksji nad wydarzeniami, które kształtowały teraźniejszość i określają przyszłość danej dyscypliny. W naukach biologicznych związanych z medycyną dokonał się niezwykły postęp, zwłaszcza w genetyce i immunologii. Ważne odkrycia w tych dziedzinach będą decydowały o rozwoju nauk medycznych i biologicznych w przyszłym tysiącleciu.
Rozwój medycyny klinicznej jest w dużym stopniu uwarunkowany zdobyczami nauk podstawowych, które są wykorzystywane w praktyce lekarskiej. Szereg nowych idei rodzi się również „sporadycznie” w wyniku odkrywczych obserwacji; wymagają one jednak weryfikacji, często z wykorzystaniem trudnych technik współczesnej nauki.
W pierwszej połowie XX wieku reumatologia klasyczna obejmowała trzy jednostki chorobowe tzn. gorączkę reumatyczną, przewlekłe zapalenie stawów (obecnie reumatoidalne) i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, nie wliczając dny, od dawna zaliczanej do chorób metabolicznych.
Znakomity patolog niemiecki E. Klinge (cyt. wg 3), autor obszernego dzieła, poświęconego patologii chorób reumatycznych w początkach lat 30-tych wyrażał zdecydowany pogląd, iż czynnikiem etiologicznym wszystkich chorób reumatycznych jest zakażenie paciorkowcowe. Autor przyjmował, że zróżnicowanie tej grupy chorób jest spowodowane różną ekspresją objawów, wynikającą z indywidualnej reakcji ustroju na zakażenie paciorkowcem.
Problem udziału zakażenia paciorkowcowego w powstawaniu gorączki reumatycznej stanowił przedmiot badań przez okres kilkudziesięciu lat. Trudności w uzasadnieniu tej tezy wynikały z faktu, iż w żadnym materiale biologicznym nie udawało się wyhodować drobnoustrojów. Wyjaśnienie roli chorobotwórczej paciorkowców, trwało od 1903 roku tzn. od chwili identyfikacji tego drobnoustroju przez Schotmüllera. Duży postęp stanowiło odkrycie licznych szczepów paciorkowców betahemolizujących i ich klasyfikacje (Lancefield ? 1928). Mimo odkrycia związku między zakażeniem paciorkowcem betahemolizującym a powstawaniem gorączki reumatycznej nie wykazano korzystnego działania sulfonamidów (1934) a początkowo również penicyliny (1941), co wskazywało na bardziej złożony mechanizm choroby niż udział bezpośredni zakażenia.
Skuteczność penicyliny została potwierdzona w profilaktyce gorączki reumatycznej, tzn. wówczas, gdy antybiotyk stosowano we wczesnym okresie zapalenia nosogardzieli, jeszcze przed zapaleniem stawów. Mimo wielu prób nie udało się dotychczas uzyskać dostatecznie skutecznej szczepionki zapobiegającej wystąpieniu gorączki reumatycznej (ryc. 1).
Ryc. 1. Paciorkowce a gorączka reumatyczna.
Potwierdzenie udziału paciorkowca betahemolizującego w etiopatogenezie gorączki reumatycznej, stało się punktem przełomowym w poznaniu mechanizmów uczestniczących w zapaleniu stawów. Liczne obserwacje wykazały, że powstanie choroby jest reakcją na zakażenie i wiąże się przypuszczalnie z przetrwałym antygenem, który stanowi źródło reakcji patologicznych. Pierwotnie zjawisko to określano mianem hiperergii lub nadwrażliwości, a następnie reakcji autoimmunologicznej. Obserwacje prowadzone przez wiele lat doprowadziły do ważnego stwierdzenia udziału przetrwałego antygenu w reakcji zapalnej („antigen driven inflammation”). Dzięki zastosowaniu sond genetycznych udało się wykazać w komórkach płynu stawowego i błony maziowej DNA drobnoustrojów uczestniczących w zapaleniu.
Tylko w nielicznych chorobach reumatycznych udało się wykryć zakaźny czynnik etiologiczny (ryc. 2). Odczyn zapalny wiąże się z reakcją na antygeny drobnoustroju, podobnie jak to wykazano w gorączce reumatycznej. Niestety w większości chorób reumatycznych czynnik sprawczy nie został zidentyfikowany.
Ryc. 2. Czynniki etiopatogenetyczne.
Choroby reumatyczne charakteryzujące się postępującym procesem zapalnym, o umiejscowieniu wielonarządowym, zalicza się obecnie do chorób układowych lub autoimmunologicznych tkanki łącznej. Ta grupa chorób stanowi niezwykle ważny problem współczesnej reumatologii.
W procesie chorobowym uczestniczą komórki układu immunologicznego, stąd zapalenie określa się mianem zapalenia immunologicznego („immunologic inflammation”). Choroby autoimmunologiczne cechuje obecność autoprzeciwciał i komórek autoreaktywnych. Podczas aktywacji komórek dochodzi do uwalniania substancji biologicznie czynnych, głównie cytokin przenoszących sygnały między komórkami. Ważne znaczenie dla wszystkich procesów patologicznych ma ekspresja cząsteczek przylegania (adhezyjnych) zapoczątkowująca proces zapalny (2).
Etiopatogeneza chorób układowych (toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa i inne) ma kluczowe znaczenie dla współczesnej reumatologii; istota tego zjawiska nie została wyjaśniona. Badania wskazują, że mamy do czynienia z procesem „polietiologicznym” (ryc. 3).
Ryc. 3. Patomechanizm chorób układowych (schemat).
Choroby pojawiają się u osób „wrażliwych”, są uwarunkowane wielogenowo, z udziałem cząsteczek regulacyjnych MHC (układ HLA). Nie jest wykluczone, że czynniki indukujące chorobę mogą być różne, jednakże najbardziej prawdopodobny jest udział zakażeń wirusowych.
Wiele oddziaływań spełnia rolę „ułatwiającą” chorobę (czynniki ryzyka): płeć, wiek, obciążenie rodzinne, stres, dieta. Złożony proces chorobowy wynika z samego mechanizmu aktywacji komórek, zwłaszcza układu immunologicznego.
Zagadka tkwi w zaburzeniach regulacji cyklu życiowego komórki. Przewlekła stymulacja przez antygen lub antygeny („chronic irritation”) odbywa się w złożonym układzie: komórka prezentująca antygen ? receptor limfocytu T, z udziałem cząsteczki regulacyjnej MHC. „Zaburzenie” czy błąd w rozpoznaniu antygenu zapoczątkowują niepożądaną reakcję w układzie immunologicznym. Stymulacja komórki może też mieć charakter nieimmunologiczny (droga T-niezależna). Dochodzi wówczas do bezpośredniego oddziaływania czynnika indukującego na komórkę (np. wirus ? onkogen komórki). W każdym przypadku mamy do czynienia z zaburzeniami cyklu życiowego komórki, co znajduje swój wyraz w zakłócaniu apoptozy (programowana śmierć komórki ? 1).
Należy wyraźnie podkreślić, że jakkolwiek przewlekły postępujący proces zapalny w chorobach układowych ma charakter nowotworowo-podobny, to jednak istnieje zasadnicza różnica w tych dwóch grupach chorób. Proces nowotworowy jest zjawiskiem genetycznym, zaczyna się w pojedynczej komórce, która podlega niekontrolowanej proliferacji, natomiast proces zapalny, autoimmunologiczny ma charakter ogniskowy, występuje w różnych komórkach w sposób polimorficzny. Przewlekła aktywacja komórek, wywołana złożonym mechanizmem stwarza szczególną trudność kontroli procesu zapalnego. Wiele generacji niesteroidowych leków przeciwzapalnych wpływa mniej lub bardziej skutecznie, ale tylko objawowo, jakkolwiek działanie ich jest obecnie bardziej selektywne dzięki identyfikacji dwóch postaci cyklooksygenaz (Cox-1, Cox-2). Szczególną skuteczność wykazują glikokortykosteroidy (gks) i niektóre związki określane mianem immunosupresyjnych. W ostatnich latach leczenie glikokortykosteroidami stało się bardziej racjonalne, stąd liczba powikłań uległa wyraźnemu ograniczeniu. Glikokortykosteroidy działają na wszystkie etapy procesu zapalnego.
Odkrycie ich w 1948 roku stało się przełomem w terapii nie tylko chorób tkanki łącznej, ale również w innych dziedzinach medycyny. Nie oznacza to jednak, że leczenie to, nie niesie za sobą szeregu niebezpieczeństw.
Związki immunosupresyjne stosowane w chorobach układowych wpływają często korzystnie na zapalenie, działając na różnych jego etapach, skuteczność ich jest również ograniczona.
Nie możemy zapominać, że długie stosowanie gks i związków immunosupresyjnych prowadzi do upośledzenia odporności, przez co ustrój staje się podatny na szereg zakażeń trudnych do opanowania („immunocompromised”), a w chorobach układowych sytuację komplikuje mała zdolność ustroju do uruchamiania mechanizmów obronnych.
Przebieg chorób zapalnych o podłożu autoimmunologicznym zależy przede wszystkim od odbioru i przetwarzania sygnałów, które uruchamiają proces zapalny utrzymujący się przewlekle z powodu zaburzeń układu immunologicznego.
Jesteśmy obecnie świadkami poszerzenia „horyzontów” reumatologii, z wyodrębnieniem co najmniej kilkudziesięciu jednostek chorobowych. Niestety tylko w kilku z nich udało się zidentyfikować w sposób bezpośredni lub pośredni drobnoustrój wywołujący chorobę (ryc. 2). Niewątpliwie dużym sukcesem reumatologii jest wprowadzenie systematyki tych chorób, poznanie niektórych mechanizmów patogenetycznych, jak również skuteczna, choć w ograniczonym zakresie, ingerencja w proces zapalny.
Stale nie rozwiązany jest problem swoistej terapii chorób reumatycznych, z wyjątkiem tych, które są wywołane bezpośrednio zakażeniem. Ujemną stroną naszych działań są powikłania i objawy niepożądane zwłaszcza po agresywnym leczeniu. Musimy pamiętać, że każde leczenie farmakologiczne stanowi tylko próbę zahamowania procesu zapalnego.
Niewątpliwie o prawdziwym sukcesie będzie można mówić wówczas, gdy zostaną poznane geny kontrolujące wrażliwość na chorobę oraz molekularne podstawy aktywacji komórki w przewlekłym zapaleniu.
Piśmiennictwo
1. Kremer J.M. ed: Clinics of North America ? Saunders, Co, Philadelphia 1997. 2. Mackiewicz S.: Reumatoidalne zapalenie stawów ? koncepcje patogenetyczne i terapeutyczne. Monografia. ? Konferencja reumatologiczna. Poznań 03-04-04.1997 r. 3. Schumacher H.R.: Primer on the rheumatic diseases. 11 wyd. Arthritis Foundation, Atlanta, 1998.

1 Wykład na Konferencji: Reumatologia u progu nowego milenium - Zamek Krąg 22-23.10.1999 r.