Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Medycyna 12/1999
Lidia Ostanek1, Barbara Nestorowicz2, Elżbieta Ronin-Walknowska2, Irena Fiedorowicz-Fabrycy1
Ryzyko niepowodzeń położniczych u pacjentek z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych. Leczenie zespołu antyfosfolipidowego w ciąży ? doświadczenia własne
The risk of failure in obstetric patients with antiphospholipid antibodies in serum. The treatment of antiphospholid syndrome in pregnancy ? the own experience
1z Kliniki Reumatologii ICHW Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Irena Fiedorowicz-Fabrycy
2z Kliniki Patologii Ciąży i Porodu Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Elżbieta Ronin-Walknowska
Przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL) tworzą dużą grupę autoprzeciwciał reagujących z powszechnie występującymi w ustroju człowieka anionowymi antygenami fosfolipidowymi. Do antygenów tych należą między innymi: fosfatydyloseryna, fosfatydyloinozytol, kardiolipina, fosfatydylocholina, fosfatydyloetanolamina, sfiryngomielina.
Najlepiej poznanymi i o udowodnionym znaczeniu klinicznym są przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) i antykoagulant tocznia (LA) (17).
Jeśli obecności aCL i/lub LA towarzyszą takie objawy kliniczne jak: zakrzepica naczyń tętniczych lub żylnych, małopłytkowość, bądź powtarzające się utraty ciąż, to zgodnie z kryteriami Harrisa z 1987 roku pacjent spełnia kryteria tzw. zespołu antyfosfolipidowego ? APS (10). Pewne rozpoznanie APS jest ustalone wówczas, gdy występuje przynajmniej jeden z wyżej wymienionych objawów klinicznych oraz jedno z kryteriów laboratoryjnych, które zostanie potwierdzone, co najmniej dwukrotnie w odstępach nie krótszych niż 3 miesiące. W badaniach laboratoryjnych niezbędnym warunkiem dla rozpoznania APS jest występowanie wysokiego lub średniego miana aCL w klasie IgG lub IgM, względnie obecności LA. Zespół antyfosfolipidowy może występować w przebiegu różnych chorób, głównie autoimmunologicznych i mówimy wówczas o tzw. wtórnym zespole antyfosfolipidowym (SAPS), bądź niezależnie jako tzw. zespół antyfosfolipidowy pierwotny (PAPS) (1).
Nieliczne badania dotyczące występowania przeciwciał antyfosfolipidowych w zdrowej populacji wykazują, że przeciwciała antykardiolipinowe stwierdza się nie częściej niż u 4-6% badanych, a antykoagulant tocznia u ok. 3,6% (22).
Wiele kontrowersji wzbudzają coraz liczniejsze doniesienia dotyczące ryzyka niepowodzeń położniczych u pacjentek z obecnością LA bądź nieprawidłowego miana aCL. Dotyczy to przede wszystkim poronień o niewyjaśnionej etiologii powyżej 10 tygodnia ciąży (5, 16). Wykazano również, że u ciężarnych z nieprawidłowymi mianami aCL i/lub LA częściej występują powikłania w przebiegu ciąży pod postacią: obumarcia płodu, wcześniej rozwijającego się stanu przedrzucawkowego, zahamowania wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, wystąpienia porodu przedwczesnego, a ponadto istnieje ryzyko przedwczesnego odklejenia łożyska (3, 4, 14, 16). Przyjmuje się, że powikłania obserwowane w przebiegu ciąży są głównie spowodowane zmianami zakrzepowymi w tętnicach spiralnych, zmianami naczynioruchowymi w doczesnej, kosmkach i łożysku (13, 21). W badanych łożyskach pochodzących od pacjentek z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym opisywano również przewlekłe zapalenie kosmków i zapalenie w przestrzeni okołokosmkowej (18).
W licznych publikacjach wykazano, że u kobiet z obciążonym wywiadem położniczym i/lub chorobą układową tkanki łącznej nieprawidłowe miana aPL występują istotnie częściej (20-40%) niż w ogólnej populacji ciężarnych, gdzie nieprawidłowe miana aPL występują u 5,3% kobiet (2, 9, 12, 15, 16, 19).
Ze względu na częste występowanie niepowodzeń położniczych związanych z obecnością aPL postanowiłyśmy sprawdzić częstość występowania tych przeciwciał u pacjentek z grupy ryzyka, do której zaliczyłyśmy ciężarne z nieprawidłowym przebiegiem aktualnej ciąży, obciążonym wywiadem położniczym i chorobami na podłożu autoimmunologicznym.
Materiał kliniczny
Badaniami objęto 154 ciężarne pacjentki w wieku 19-41 lat (średnia wieku 29,1 lat) z nieprawidłowym przebiegiem obecnej ciąży lub obciążonym wywiadem położniczym, małopłytkowością, epizodami zakrzepowymi w wywiadzie i/lub w przebiegu aktualnej ciąży oraz z chorobą autoimmunologiczną. Badane przez nas pacjentki potraktowałyśmy jako grupę „wysokiego ryzyka” pod względem występowania aPL. Ciężarne były hospitalizowane w latach 1995-1998 w Klinice Patologii Ciąży i Porodu IPG PAM. U wszystkich pacjentek metodą ELISA oznaczano przeciwciała antykardiolipinowe, metodą kaolinowo-kefalinową wykonywano test na obecność antykoagulanta tocznia, oraz badania immunologiczne w kierunku choroby układowej tkanki łącznej.
Analizie poddano: częstość występowania przeciwciał antyfosfolipidowych w badanej grupie oraz wiek ciężarnych a ryzyko wystąpienia przeciwciał. Obliczono także względne ryzyko, przedział ufności i istotność statystyczną współistnienia aPL z ciążą powikłaną, małopłytkowością, zakrzepicą w wywiadzie lub w aktualnej ciąży a także z chorobami na podłożu autoimmunologicznym. Do obliczeń statystycznych użyto programu Statistica. Korzystano z testu Chi kwadrat oraz Chi kwadrat z poprawką Yatesa, obliczano współczynnik względnego ryzyka (RR) i przedział ufności CI (95%). Za granicznym poziom istotności przyjęto p < 0,05.
Wyniki
Nieprawidłowe wartości aPL [(aCL(+) i/lub LA(+)] występowały u 53 (34,4%) pacjentek. U 17 z nich ustalono rozpoznanie PAPS, u 9 ? SAPS (najczęściej w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego). Nieprawidłowe miana aPL występowały najczęściej w grupie wieloródek z powikłanym przebiegiem aktualnej ciąży oraz w grupie wieloródek ze stratą lub nieprawidłowym przebiegiem poprzednich ciąż. Wiek badanych pacjentek nie miał wpływu na częstość występowania aPL.
Wysokie względne ryzyko współistnienia nieprawidłowego miana aCL stwierdzano u pacjentek z małopłytkowością, zakrzepicą i chorobami autoimmunologicznymi, ale ryzyko to było statystycznie znamienne tylko w przypadku współistnienia ciąży z chorobami autoimmunologicznymi.
Względne ryzyko wspólistnienia LA było wysokie i statystycznie znamienne u pacjentek z zakrzepicą i chorobami autoimmunologicznymi.
Przeanalizowano przebieg dotychczasowych ciąż w grupie pacjentek aPL(+) i aPL(-). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Wywiad położniczy w analizowanej grupie pacjentek aPL(+) i aPL(-) oraz wyniki obliczeń statystycznych.
APLLiczbaPoronieniaPorody
pacjentek
n
ciąż
n
nmmmmmm%przedwczesne
nmmmmmm%
donoszone
nmmmmmm%
ogółem
nmmmmmm%
aCL(-) LA(-)101209139mmmmmm66,536mmmmmm17,234mmmmmm16,370mmmmmm33,5
aCL(+) LA(+)11177mmmmmm41,219mmmmmm52,931mmmmmm5,9110mmmmmm58,8
aCL(+) LA(-)426629mmmmmm43,9226mmmmmm39,4411mmmmmm16,737mmmmmm56,1
Ogółem154292175mmmmmm59,971mmmmmm24,346mmmmmm15,8117mmmmmm40,1
1RR - 0,35; CI (95%): 0,13-0,94; p = 0,0357
2RR - 0,39; CI (95%): 0,23-0,69; p = 0,0010;
3RR - 5,41; CI (95%): 2,01-14,54; p = 0,0004;
4RR - 3,12; CI (95%): 1,70-5,73; p = 0,0002;
aPL(+) = aCL(+) i/lub LA(+); aPL(-) = aCL(-) LA(-). 

Jak wynika z tabeli 1 na 83 przebyte ciąże w grupie 53 pacjentek aPL(+), tylko 12 zakończyło się o czasie. W tej grupie pacjentek najczęściej występowały porody przedwczesne. Znamienne jest, że najwięcej porodów przedwczesnych wystąpiło w grupie pacjentek z równoczesną obecnością aCL i LA.
Następnie przeanalizowano względne ryzyko wystąpienia porodów przedwczesnych z wewnątrzmacicznym obumarciem płodów w grupie badanych pacjentek.
Jak wynika z zestawienia prezentowanego w tabeli 2 wysokie ryzyko wystąpienia porodów przedwczesnych z wewnątrzmacicznym obumarciem płodów ma niewątpliwy związek z obecnością aPL, przy czym w grupie pacjentek aCL(+) i LA(+) wartości te są najsilniej wyrażone i statystycznie istotne w odniesieniu do grupy aCL(-) i LA(-).
Tabela 2. Częstość, odsetek, względne ryzyko (RR), przedział ufności CI 95% oraz istotność statystyczna (p) wystąpienia wewnątrzmacicznego obumarcia płodu w porodach przedwczesnych w grupie aPL(+) w porównaniu do grupy aPL(-) w odniesieniu do liczby przebytych ciąż.
GrupaLiczba ciąż
n
Porody przedwczesne z obumarciem płodu
nmmmmmm%
RRCI-(95%)p
aCL(-) i LA(-)20923mmmmmm11,0
aCL(+) i LA(+)176mmmmmm35,34,411,55-12,68p = 0,0040
aCL(+) i LA(-)6614mmmmmm21,22,181,06-4,49p = 0,0341
Ogółem29243mmmmmm14,7 
Leczenie ciężarnych pacjentek z APS
Do chwili obecnej nie wypracowano jeszcze ogólnie akceptowanego modelu leczenia ciężarnych pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym. Pierwsze próby leczenia polegały na skojarzeniu leczenia immunosupresyjnego (kortykosteroidy w dawkach 20-40 mg prednizonu na dobę) z leczeniem antyagregacyjnym (niskie dawki aspiryny ? 80 mg/dobę) aczkolwiek aspiryna może być również stosowana w formie monoterapii (23). Pomimo pewnych sukcesów będących efektem tego leczenia, zastrzeżenia budzą objawy niepożądane tak stosowanej kortykoterapii pod postacią osteoporozy i dużego ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego. Dodatkowymi obciążeniami są zaburzenia gospodarki węglowodanowej, elektrolitowej i zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych.
Modelem leczenia budzącym większe nadzieje, jest leczenie skojarzone z dodatkowym zastosowaniem heparyny jako profilaktyki i w leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych często obserwowanych w grupie ciężarnych z APS. W tym schemacie leczenia kortykosteroidy zarezerwowane są głównie dla przypadków z SAPS w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Zalecane są niskocząsteczkowe preparaty heparyn do stosowania podskórnego w dawkach profilaktycznych przez okres całej ciąży, a w uzasadnionych przypadkach ? w dawkach nie przekraczających 20000 j/dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży (7, 8, 20). Niewątpliwym mankamentem przewlekłego stosowania heparyny w ciąży jest ryzyko osteoporozy u ciężarnych. Zapobiega się jej stosując jednocześnie suplementację wapnia i witaminy D3.
W sytuacjach, w których zawodzą powyższe metody postępowaniem z wyboru może być zastosowanie immunoglobulin dożylnie. Polecanymi aktualnie dawkami immunoblogulin w ciąży są: 400 mg/kg c.c. przez 5 dni poczynając od pierwszego trymestru ciąży ? co miesiąc, lub 1 g/kg c.c. przez 2 dni ? cyklicznie jw. (6, 7, 20). Objawami niepożądanymi w przebiegu powyższej terapii mogą być: bóle pleców, gorączka, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, bóle głowy opisywane u 1-15% leczonych pacjentów. Objawy powyższe występują zwłaszcza w przypadkach zbyt szybkiego wlewu immunoglobulin. Powyższe reakcje są na ogół łagodne i przemijające. W pojedynczych przypadkach opisywano aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, odczyny anafilaktyczne i powikłania hemolityczne. Przy braku właściwego nadzoru dawców należy liczyć się z możliwością przeniesienia infekcji wirusowych typu HIV, HBV, HCV (6). Metodą leczenia polecaną w przypadkach APS opornych na leczenie mogą być również plazmaferezy (11).
Materiał kliniczny
Analizowałyśmy przebieg 58 ciąż w grupie 47 pacjentek z nieprawidłowymi mianami aPL. Leczeniem objęto 35 ciąż, w tym: 16 ciąż było u ciężarnych z PAPS, 5 ? u ciężarnych z SAPS, u 14 pacjentek wysunięto podejrzenie APS.
W leczeniu stosowano: aspirynę (75 mg/dobę), niskocząsteczkowe preparaty heparyn (10000 j/dobę), glikokortykosteroidy (prednizon 5-20 mg/dobę), immunoglobuliny dożylnie (400 mg/kg c.c./dzień co 21 dni przez 5 kolejnych dni od 6 tygodnia ciąży), w pojedynczych przypadkach ? plazmaferezy. Leczenie u poszczególnych ciężarnych dobierano indywidualnie w zależności od przebiegu aktualnej ciąży, wywiadu położniczego i chorób współistniejących. Powikłania występujące w przebiegu analizowanych ciąż przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Powikłania obserwowane w przebiegu nieleczonych i leczonych ciąż u pacjentek z APS.
Powikłania ciążyCiąże nieleczone (n = 23)Ciąże leczone (n = 35)
nmmmmmmmmmmm%nmmmmmmmmmmm%
Preeklampsja8mmmmmmmmmmm34,78mmmmmmmmmmm22,8
Hipotrofia9mmmmmmmmmmm39,14mmmmmmmmmmm11,4
Zakażenie9mmmmmmmmmmm39,16mmmmmmmmmmm17,1
Zakrzepica1mmmmmmmmmmm4,32mmmmmmmmmmm5,7
Przedwczesne odklejenie łożyska5mmmmmmmmmmm21,11mmmmmmmmmmm2,8
Powikłania ciąży u pacjentek aPL(+) znamiennie częściej występowały w grupie pacjentek nieleczonych, co jest szczególnie wyraźne w przypadku przedwczesnego odklejenia łożyska i hipotrofii.
W tabeli 4 przedstawiono zakończenie ciąży w analizowanej grupie leczonych i nieleczonych pacjentek aPL(+).
Tabela 4. Zakończenie ciąży w grupie leczonych i nieleczonych pacjentek aPL(+) (n = 58).
Zakończenie ciążyCiąże nieleczone (n = 23)Ciąże leczone (n = 35)
nmmmmmmmmmmm%nmmmmmmmmmmm%
Poronienia11mmmmmmmmmmm47,91mmmmmmmmmmm2,9*
Porody przedwczesne11mmmmmmmmmmm47,93mmmmmmmmmmm3,8
Porody o czasie1mmmmmmmmmmm4,531mmmmmmmmmmm91,3*
Obumarcie ciąży13mmmmmmmmmmm56,50mmmmmmmmmmm0*
Liczba żyjących dzieci 3mmmmmmmmmmm1334mmmmmmmmmmm97,1*
*p < 0,05

W wyniku zastosowanego leczenia pomyślne zakończenie ciąży uzyskałyśmy u 34 z 35 leczonych pacjentek. Tylko w 3 przypadkach ciąża zakończyła się porodem przedwczesnym, ale urodzone dzieci były w dobrym stanie ogólnym, nie wymagały wsparcia oddechowego i ich dalszy rozwój przebiega prawidłowo.
Niewątpliwie do sukcesu przyczyniła się ścisła współpraca położników z reumatologami a w wyjątkowych przypadkach również z hematologami i neurologami.
Za jeden z najistotniejszych elementów naszego leczenia uznajemy ścisłą współpracę z pacjentką, która jest informowana o rodzaju stosowanego leczenia i związanego z nim ewentualnego ryzyka powikłań. W przypadku chorób układowych tkanki łącznej wskazane jest planowanie ciąży w okresie remisji choroby.
Współpraca z pacjentką, w tym: nauka samodzielnego podskórnego stosowania niskocząsteczkowych preparatów heparyny i systematyczna kontrola w warunkach ambulatoryjnych, wpływają również na skrócenie pobytu w szpitalu i obniżenie kosztów leczenia.
Wnioski
1. Niepowodzenia położnicze w wywiadzie uzasadniają badania w kierunku obecności przeciwciał antyfosfolipidowych i chorób autoimmunologicznych.
2. Wczesne zastosowanie właściwego leczenia u ciężarnych z obecnością nieprawidłowego miana przeciwciał antyfosfolipidowych zmniejsza ryzyko powikłań ciąży.
3. Istotnym czynnikiem dla pomyślnego zakończenia ciąży u pacjentek z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym jest jej zaplanowanie i prowadzenie przez zespół reumatolog-położnik.
4. Optymalnym modelem leczenia zespołu antyfosfolipidowego w ciąży jest leczenie antyagregacyjne i przeciwzakrzepowe, a w uzasadnionych przypadkach (wtórny zespół antyfosfolipidowy) kortykosteroidy i immunoglobuliny dożylnie.
Piśmiennictwo
1. Alarcon-Segovia D. Et al.: Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrom within systemic lupus erythematosus. Semin. Arth. Rheum., 1992, 21:275-286. 2. Amigo M. et al.: Antiphospholipid syndrome in SLE. Bailliers Clin. Rheumatol., 1998(9), 12(3):477-493. 3. Borelli A. et al.: Hemocoagulative pathology and immunologicae recurrent abortion. Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1997, 24(1):39-40. 4. Branch D. et al.: Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the utah experience. Obstet. Gynecol., 1992, 80:614-620. 5. Branch D., Silver R.: Criteria for antiphospholipid syndrome: early pregnancy loss, fetal loss, or recurent pregnancy loss? Lupus 1996, 5:409-413. 6. Clark A., Gall S.: Clinical uses intravenous immunoglobulin in pregnancy. A.J. Obstet. Gynecol 1997, (176), 1(1):241-253. 7. Cowchock S.: Prevention of fetal death in the antiophospholipid antibody syndrome. Lupus 1996, 5:467-472. 8. Ginsberg J., Hirsh J.: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest, 1992, 102(4), oct. Suppl., 385-390. 9. Granger K., Farquharson G.: Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome. Lupus, 1997, 6(6):509-513. 10. Harris E. Et al.: Clinical and serological features of the antiphospholipid syndrome (APS) Br. J. Rheumatol., 1987, 26, Suppl. 2:19-24. 11. Kobayashi S. Et al.: Immunoadsorbent plasmapheresis for a patient with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Ann. Rheum. Dis., 1992, 51:399-401. 12. Kutteh W.: Antiphospholipid antibodies and reproduction. J. Reprod. Immunol. 1997 (11), 15, 35(2):151-171. 13. Levy R. Et al.: Placental pathology in antiphospholipid syndrome. Lupus 1998, 7 supl. 2:81-85. 14. Lockshin M.: Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. Lupus 1998, 7, Suppl. 2, 86-89. 15. Love P., Santoro S.: Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and the lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non-SLE disorders. Ann. Intern. Med., 1990, 112:682-698. 16. Oshiro B. et al.: Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet. Gynecol., 1996, 87, (4):489-493. 17. Palester-Chlebowczyk M.: Diagnostyka przeciwciał antyfosfolipidowych i ich kliniczne znaczenie. Acta Hematologica Polonica 1994, 25, supl. 2:67-74. 18. Parke A.: Placental pathology in systemic lupus erythematosus and phospholipid antibody syndrome. Scand. J. Rheumatol., 1998, 27, suppl., 107:37-38. 19. Rai R., Regan L.: Antiphospholipid antibodies, infertility and recurrent miscarriage. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 1977, 9*4):279-282. 20. Ruiz-Irastorza G. et al.: Treatment of the antiphospholipid syndrome in pregnancy. Scand. J. Rheumatol., 1998, supl. 107:44-47. 21. Salafia C., Cowchock F.: Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a descriptive study. Am. J. Perinatol., 1997, 14(8):435-441. 22. Shi W. et al.: Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population. Aust. N.Z.J. Med., 1990, 20:231-236. 23. Silveira L. et al.: Prevention of anticardiolipin antibody ? related pregnancy losses with prednisone and aspirin. Am. J. Med., 1992, 93:403-411.
Nowa Medycyna 12/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna