Bożena Tarchalska-Kryńska, Magda Hamera
Czy glikokortykosteroidy miejscowe zawsze bezpieczne? Działania niepożądane donosowych i wziewnych glikokortykosteroidów
Are topically applied glucocosticosteroids always safe? Adverse effects of glucocorticosteroids inhaled or topically applied
z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Andrzej Członkowski
Od kiedy w 1948 roku został zsyntetyzowany kortyzol, glikokortykosteroidy zajmują istotne miejsce w farmakoterapii wielu chorób, których podłoże patogenetyczne stanowi proces zapalny. W niedługim czasie po wprowadzeniu ich do lecznictwa, zaczęto zwracać uwagę na poważne działania niepożądane podczas podawania tych leków doustnie i pozajelitowo. Stanowiło to bodziec do poszukiwania bezpieczniejszych form podawania leków z tej grupy.
Pierwszym glikokortykosteroidem do miejscowej terapii chorób układu oddechowego, podawanym w formie inhalacji, był wprowadzony w 1973 r. dipropioniat beklometazonu. Wkrótce potem pojawiły się betametazon, triamcinolon, flunizolid. W 1983 r. wprowadzono do lecznictwa budesonid, w 1989 r. flutikazon, a od 1998 r. dostępny jest w Polsce mometazon (mometazon furoate).
Kolejne glikokortykosteroidy miejscowe wywierały coraz silniejsze działanie przeciwzapalne, cechowały się coraz większym powinowactwem do receptorów i malejącą biodostępnością (glikokortykosteroidy te są metabolizowane prawie całkowicie przy pierwszym przejściu przez wątrobę) (29, 42). Zwiększało to ich skuteczność i zmniejszało ryzyko wystąpienia niepożądanych działań ogólnoustrojowych. Zwrócono jednak uwagę na działania niepożądane związane z miejscowym podawaniem glikokortykosteroidów na błonę śluzową nosa i gardła.
W przypadku glikokortykosteroidów wziewnych, od początku ich wprowadzenia, podkreślano możliwość występowania zakażeń grzybiczych i bakteryjnych jamy ustnej, dysfonii, odruchowego kaszlu i skurczu oskrzeli po inhalacji leku, zmian zanikowych błony śluzowej oraz występowania zakażeń dróg oddechowych (4).
W związku z wprowadzeniem postaci donosowych i ich powszechnego obecnie stosowania zwiększa się możliwość miejscowego uszkodzenia błony śluzowej, zakażeń grzybiczych zatok i jamy ustnej oraz alergii kontaktowej.
W ostatnich latach podkreśla się również możliwość działania ogólnoustrojowego wziewnych i donosowych postaci glikokortykosteroidów. Mogą one wchłaniać się z błony śluzowej nosa, jamy ustnej, gardła, a także z jelit po ich połknięciu. Podkreśla się również fakt, że dostępność glikokortykosteroidów wziewnych z dróg oddechowych znacznie wzrosła po wprowadzeniu nowego systemu podawania leków do drzewa oskrzelowego przez przedłużacze tubowe „spejsery”. Glikokortykosteroidy wchłoniające się ze śluzówki nosa, jamy ustnej i gardła oraz płuc, najpierw pojawiają się w krążeniu, a dopiero potem przechodzą do wątroby, gdzie ulegają metabolizmowi. Glikokortykosteroid, który w ten sposób dostaje się do organizmu, może powodować działania niepożądane porównywalne z lekiem podanym pozajelitowo (22).
Ostatnie doniesienia sugerują, że wchłanianie wziewnych i donosowych glikokortykosteroidów może być odpowiedzialne za wystąpienie zaćmy (13, 14), podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego i jaskry z szerokim kątem przesączania (22). Coraz więcej mówi się też o alergii kontaktowej, która może wystąpić w czasie stosowania tych postaci (30, 34).
Te działania niepożądane często są nieznane lekarzom przepisującym swym pacjentom wziewne i donosowe postaci glikokortykosteroidów, dlatego zasługują na szersze omówienie.
Alergia kontaktowa na glikokortykosteroidy stosowane miejscowo
Reakcje nadwrażliwości na leki, stanowią do 10% wszystkich działań niepożądanych powodowanych przez leki, lekarze różnych specjalności powinni stale pamiętać o istnieniu zjawiska alergii. Często bowiem nie można bezpośrednio powiązać wystąpienia objawów alergicznych z podaniem leku, a niejednokrotnie objawy nadwrażliwości nie są tak wyraźne, aby
jednoznacznie postawić rozpoznanie (28). Nadwrażliwość na dany lek, nie tylko uniemożliwia dalsze leczenie wybranym lekiem, ale w przyszłości może stanowić nawet zagrożenie życia pacjenta. Lekarz powinien więc znać potencjał alergizujący stosowanych leków, objawy alergii, a także możliwe reakcje krzyżowe w obrębie poszczególnych grup leków.
W przypadku glikokortykosteroidów jest to szczególnie ważne, bowiem jako leki przeciwzapalne i przeciwalergiczne nie są podejrzewane o tego typu działanie, a nawet – często maskują objawy nadwrażliwości. Według Dooms-Gossens i Degreef (16) każde nie poddające się leczeniu glikokortykosteroidami kontaktowe zapalenie skóry należy traktować jako alergię na stosowany glikokortykosteroid.
Nadwrażliwość na glikokortykosteroidy jest bardziej powszechna niż się uważa. Może występować nie tylko po miejscowym zastosowaniu glikokortykosteroidów w postaci maści (26, 37), ale także po postaciach donosowych stosowanych w leczeniu alergicznego nieżytu nosa (21, 27, 34) i wziewnych podawanych w astmie oskrzelowej (30).
Pierwszy przypadek nadwrażliwości na glikokortykosteroidy stosowane miejscowo został opisany w 1959 roku (6). Od tego czasu opisano wiele tego typu reakcji, zaobserwowanych w trakcie leczenia, a także w czasie wykonywania testów naskórkowych. Przeprowadzono kilka dużych programów badawczych, mających na celu ustalenie częstości występowania tego typu reakcji w populacji (17, 18).
Ponieważ 95% stosowanych maści zawiera glikokortykosteroidy, problem nadwrażliwości na nie dotyczy zwłaszcza dermatologii. U pacjentów z chorobami skóry, jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, wyprysk kontaktowy, maści zawierające glikokortykosteroidy kontaktują się ze skórą już zmienioną zapalnie, ułatwia to penetrację leku, a tym samym ułatwia alergizację (7). Często spotykane jest współistnienie nadwrażliwości na wiele glikokortykosteroidów (12, 39).
Wśród pacjentów klinik dermatologicznych w Europie częstość występowania nadwrażliwości na steroidy wynosi 2,6%. W poszczególnych krajach odsetek ten jest różny, od 0,4% w Hiszpanii (Barcelona), poprzez 2,3% w Holandii (Amsterdam) do 6,4% w Belgii (18). Te znaczące różnice związane są z częstością i ilością stosowania tych leków w poszczególnych krajach np. w Belgii ilość glikokortykosteroidów zużywanych przez osobę w ciągu roku, jest dwa razy większa niż w Holandii. Rozbieżności te wynikają również z używania w poszczególnych krajach glikokortykosteroidów różniących się potencjałem uczulającym. Budesonid, piwalan tiksokortolonu i dipropionian aklometazonu są tymi, które najczęściej powodują nadwrażliwość. Natomiast walerian beklometazonu i inne glikokortykosteroidy z klasy C wg Coopman (patrz dalej) są przyczyną alergii najrzadziej. Również sami lekarze różnią się stopniem wyczulenia na poszukiwania nadwrażliwości (17).
Doniesienia na temat zmian alergicznych po glikokortykosteroidach wziewnych i donosowych dotyczą najczęściej budesonidu w postaci wziewnej (Pulmicort) (24, 30) i donosowej postaci piwalanu tiksokortolonu (5, 10). Zmiany te występują w postaci wyprysku kontaktowego na twarzy, głównie na powiekach, wokół ust i nosa, czasami też na odległych miejscach ciała, mogą być nawet uogólnione. Najczęściej opisywane są przypadki, w których reakcja alergiczna występuje w 2-3 dni po ich zastosowaniu. W takiej sytuacji nadwrażliwość na glikokortykosteroidy istniała już wcześniej. Po zebraniu wywiadu, można ustalić, że pacjent wcześniej otrzymywał już te leki np. w postaci maści. U chorego z nadwrażliwością na glikokortykosteroidy, po ponownym ich podaniu w postaci wziewnej lub donosowej, zmiany rumieniowe mogą się pojawiać dokładnie w miejscu, gdzie wcześniej była stosowana maść (21).
Nie wiadomo dlaczego glikokortykosteroidy wziewne i donosowe nie wywołują reakcji nadwrażliwości ogólnoustrojowej. Reakcje ogólnoustrojowe nie występują również w przypadkach podawania doustnego lub pozajelitowego glikokortykosteroidów u osób z miejscową nadwrażliwością na nie. Można to tłumaczyć utrzymywaniem się swoistych limfocytów T po miejscowej alergizacji lub niezdolnością monocytów krwi obwodowej do prezentacji antygenu w kontaktowej alergii na glikokortykosteroidy, podczas gdy komórki Langerhansa zachowują tą zdolność (30).
Badania surowicy krwi chorych ze zmianami skórnymi w przebiegu przyjmowania glikokortykosteroidów wziewnych lub donosowych wykazują niskie stężenia swoistych IgE wiążących użyty lek. Sugeruje to, że obok typu IV reakcji nadwrażliwości według Galla i Coombsa są też zaangażowane w pewnym stopniu mechanizmy reakcji nadwrażliwości typu I (30). Wydaje się, że również bierze w tym udział odpowiedź immunologiczna kompleksów immunologicznych, jest to reakcja typu III według Galla i Coombsa (31). W zasadzie więc wszystkie typy reakcji nadwrażliwości występują u chorych z nadwrażliwością na glikokortykosteroidy.
Mechanizm nadwrażliwości
Podobnie jak wszystkie leki, glikokortykosteroidy są haptenami i dopiero po połączeniu z białkami mogą spowodować reakcję nadwrażliwości. Reakcje jakie mogą zachodzić w tym przypadku zostały udokumentowane na podstawie badań in vitro. Na cząsteczce glikokortykosteroidu znajduje się kilka reaktywnych miejsc, które mogą się połączyć z nukleofilowymi białkami. Podstawnik w pozycji C17 może przechodzić w glioksal OHC-CHO, która to forma pozwala na nieodwracalne związanie łańcucha bocznego przy C17 z argininą (37, 44, 45). Natomiast podwójne wiązanie w pierścieniu A glikokortykosteroidu może być atakowane przez grupę NH2 lub SH białka. Jeżeli grupa alkoholowa przy C21 jest zastępowana przez octanową, to ta może być atakowana przez nukleofilowe grupy białka i łączy się z nimi w reakcji transestryfikacji (37).
Alergia krzyżowa
Wystąpienie nadwrażliwości na wcześniej nie stosowany glikokortykosteroid wskazuje na istnienie alergii krzyżowej pomiędzy tymi lekami.
S. Coopman i wsp. (12) podzielił glikokortykosteroidy na cztery klasy, w których znalazły się leki o podobnej budowie chemicznej:
– Klasa A – Typ hydrokortyzonu posiada ester octanowy w pozycji C17 i/lub C21 oraz tioester w pozycji C21 w przypadku piwalanu tiksokortolonu – należą tu: kortyzon, octan kortyzonu, hydrokortyzon, octan hydrokortyzonu, octan metylprednizolonu, prednizolon, octan prednizolonu, prednizon, piwalan tiksokortolonu, maślan hydrokortyzonu.
– Klasa B – Typ acetonidu triamcynolonu posiada łańcuch diolowy lub ketolowy w pozycji C16, C17-cis – należą tu: amcinonid, budesonid, desonid, acetonid fluocinolonu, flucinonid, acetonid triamcinolonu.
– Klasa C – Typ betametazonu posiada podstawnik metylowy w pozycji C16 – należą tu: fluokortolon, deksametazon.
– Klasa D – Typ maślanu 17 hydrokortyzonu posiada długi łańcuch estrowy w pozycji C17 i/lub C21 i lub bez podstawnika metylowego w pozycji C16. Należą tu: maślan klobetazonu, dipropionian betametazonu, piwalan fluocortolonu.
Na podstawie swoich badań autorzy stwierdzili, że w obrębie klas alergia krzyżowa występuje częściej niż, pomiędzy klasami. Podział ten jest akceptowany przez klinicystów, aczkolwiek wielu z nich w swoich badaniach zwróciło uwagę też na inne zależności. Reakcje krzyżowe mogą występować też pomiędzy glikokortykosteroidami różnych klas, a zwłaszcza między klasami A i D, a w niektórych przypadkach pomiędzy B i D (39).
Glikokortykosteroidem, który często powoduje reakcje nadwrażliwości jest budesonid, który występuje w postaci dwóch izomerów. Budesonid teoretycznie należy do grupy acetonidów (typ B), ale może zmieniać strukturę molekularną i występować w postaci estru. To zjawisko tłumaczy również częste występowanie reakcji krzyżowej pomiędzy budesonidem, a należącym do klasy D maślanem 17 hydrokortyzonu (24).
Współistnienie nadwrażliwości na hydrokortyzon i piwalan tiksokortolonu
Po odłączeniu się grupy piwalonowej, ma on prawie identyczną strukturę chemiczną jak hydrokortyzon. Zjawisko to jest tak powszechne, że należy korzystać z piwalanu tiksokortolonu, jako markera nadwrażliwości na hydrokortyzon. Alkoholowy roztwór piwalanu tiksokortolonu, penetruje do naskórka dużo lepiej niż alkoholowy roztwór hydrokortyzonu i tym samym daje mniej wyników fałszywie ujemnych (31).
Mometazon to nowy glikokortykosteroid stosowany miejscowo, który jest w Polsce dostępny w postaci maści (Elocom) i aerozolu do nosa (Nasonex). Przeprowadzono już kilka testów w celu poszukiwania nadwrażliwości krzyżowej na ten lek. Wydaje się, że stosukowo rzadko daje on takie reakcje. Może stanowić on więc alternatywę, w przypadku chorych z nadwrażliwością na wiele glikokortykosteroidów (38).
Trudności diagnostyczne nadwrażliwości na glikokortykosteroidy
Nadwrażliwość na glikokortykosteroidy, ze względu na właściwości przeciwzapalne tych leków, sprawia wiele problemów diagnostycznych. W czasie odczytywania testów naskórkowych maskują objawy alergicznego kontaktowego zapalenia skóry. Często, przy pierwszym odczycie testu, nawet gdy stosowany jest bardzo aktywny glikokortykosteroid odczyn zapalny widoczny jest tylko na granicy między skórą objętą testem naskórkowym i nie objętą, a pod całą powierzchnią testu skóra jest nie zmieniona (edge effect). Związane jest to zapewne z silnym przeciwzapalnym działaniem leku, w miejscu gdzie jego stężenie jest najwyższe. Dodatkowym problemem diagnostycznym jest fakt, że glikokortykosteroidy używane do testów z reguły są w niższych stężeniach niż używane w terapii miejscowej, a także nie zawierają substancji poprawiających penetrację, które są stałymi składnikami maści (7, 16).
Działania niepożądane glikokortykosteroidów w obrębie gałek ocznych
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Abuektish F. et al.: Posterior subcapsular cataract and inhaled corticosteroid therapy. Thorax 1995, 50:674. 2. Barenholtz H.: Effect of inhaled corticosteroids on the risk of cataract formation in patients with steroid – dependent asthma. Ann Pharmacother, 1996, 30:1324. 3. Barnes N.C.: Safety of high – dose inhaled corticosteroids. Respir. Med., 1993, 87, Suppl A, 27. 4. Barnes, Peter J.: Drug therapy: inhaled glukocorticoids for asthma. N. Engl. J. Med., 1995, 332:868. 5. Bircher A.J.: Short inducation phase of contact allergy to tixocortol pivalate in nasal a spray. Contact Dermatitis, 1990, 22:237. 6. Burckhardt W.: Kontaktekzem durch Hydrocortison. Hautarzt 1959, 10:42. 7. Burden A.D., Beck M.H.: Contact hypersensitivity to topical corticosteroids. Br. J. Dermatol., 1992, 127:497. 8. Burde R.M., Becker B.: Corticosteroid – induced glaucoma and cataracts in contact lens wearers. JAMA, 1970, 213:2075. 9. Butcher J.M. et al.: Bilateral cataracts and glaucoma induced by long term use of steroid eye drops. BMJ, 1994, 309:43. 10. Camarasa IGi et al.: Contact allergy to tixocortol pivalate. Contact Dermatitis., 1988, 19:147. 11. Cartier A. et al.: Glucocorticoid use and risk of ocular hypertension and glaucoma. JAMA, 1997, 277:1929. 12. Coopman S. et al.: Identification of cross – reaction patters in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Br. J. Dermatol., 1989, 121:27. 13. Cumming R.G. et al.: Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N. Engl. J. Med., 1997, 337:8. 14. Chylak L.T.Jr.: Cataracts and inhaled corticosteroids. N. Engl. J. Med., 1997, 337:46. 15. Dickers, Dotzel, Clark: Steroid induced cataract: new perspectives from in vitro and lens culture studies. Exp. Eye Res. 1997, 65:507-516. 16. Dooms-Gossens A., Degreef H.: Clinical aspects of contact allergy to corticosteroids. Dermatology, 1994, 189, suppl. 2, 54. 17. Dooms-Gossens A et al.: Contact allergy to corticosteroids: the results of a two centre study. Br J. Dermatol., 1994, 130:42. 18. Dooms-Gossens A et al.: Corticosteroid contact allergy: an EECDRG multicentre study. Contact Dermatitis., 1996, 35:40. 19. Dreyer E.B.: Inhaled steroid use and glaucoma. N. Engl. J. Med., 1993, 329:1822. 20. Fraunfelder F.T., Meyer S.M.: Posterior subcapsular cataracts associated with nasal or inhaled corticosteroids. Am. J. Ophthalmol., 1990, 109:489. 21. Gamboa P.M. et al.: Contact dermatitis from budesonide in a nasal spray without cross reactivity to amcinonide. Contact Dermatitis., 1991, 24:227. 22. Garbe E. et al.: Inhaled and nasal glucocortycosteroids and the risk of ocular hypertension or open angle glaucoma. JAMA, 1997, 277:722. 23. Garbe E., Suissa S.: Inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N. Engl. J. Med., 1997, 337:1555. 24. Gonzalo Garijo M.A., Bobadilla Gonzalez P.: Cutaneous – musocal allergic contact reaction due to topical corticosteroids. Allergy, 1995, 50:833. 25. Hanania N.A. et al.: Adverse effects of inhaled corticosteroids. Am. J. Med., 1995, 98:196-208. 26. Hisa T. et al.: Contact allergies to topical corticosteroids. Contact Dermatitis, 1993, 28:174. 27. Jorro G. et al.: Contact allergy to topical budesonide in a nasal spray. Contact Dermatitis 1993, 28:254. 28. Jager L., Merc H.F.: Alergie lekowe. Wyd. Czelej 1997. 29. Kuna P.: Bezpieczeństwo sterydoterapii w astmie oskrzelowej. Postępy w zakresie diagnostyki i leczenia chorób alergicznych. Pamiętniki Sympozjum, Kraków 4-7.03.1998, 73. 30. Lauerma A.H. et al.: Allergic skin reaction after inhalation of budesonide. Clin. Exp. Allergy, 1993, 23:232. 31. Lauerma A.I. et al.: Contact hypersensitivity to hydrocortisone – free-alcohol in patients with allergic patch test reactions to tixocortol pivalate. Contact Dermatitis., 1993, 28:10. 32. Lavin M.J., Rose G.E.: Use of steroid eye drops in general practice. BMJ, 1986, 292:1448. 33. Leiner S.: Inhaled corticosteroids and the risk of cataract. N. Engl. J. Med., 1997, 337:1554. 34. Meding B., Dahlberg E.: Contact allergy to budesonide in a nasal spray. Contact Dermatitis., 1986, 14:253. 35. Noda H. et al.: Contact sensitivity and cross-reactivity of budesonide. Contact Dermatitis., 1993, 28:212. 36. Opatowsky L. et al.: Intraocular pressure elevation associated with inhalation and nasal corticosteroids. Ophthalmology, 1995, 102:177. 37. Rivara G. et al.: Allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Contact Dermatitis., 1989, 21:83. 38. Rasanen L., Tuomi M.L.: Cross-sensitisation to momethasone furoate in patients with corticosteroid contact allergy. Contact Dermatitis., 1992, 27:323. 39. Sasaki E.: Corticosteroid sensitivity and cross-sensitivity. A review of 18 cases 1967-1988. Contact Dermatitis., 1990, 23:306. 40. Simmons F.E.R.: Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet, 1993, 342:776. 41. St Clair Roberts D.: Steroids, the eye, and general practitioners. BMJ, 1986, 292:1414. 42. Tarchalska-Kryńska B.: Glikokortykosteroidy mechanizm działania, efekty farmakologiczne, farmakokinetyka i działania niepożądane. Otolaryngologia Pol. 1994, supl. 17:41. 43. Toogood J.H. et al.: Association of cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 1993, 91:571. 44. Wilkonson S.M., English J.S.C.: Hydrocortisone sensitivity. An investigation into the nature of the
allergen. Contact Dermatitis., 1991, 25:178. 45. Wilkinson S.M. et al.: In vitro evidence of delayed-type hypersensitivity to hydrocortisone. Contact Dermatitis., 1993, 29:241.
Pozostałe artykuły z numeru 2/2000:
