Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 2/2000
Marek Modrzyński, Edward Zawisza
Miejsce steroidoterapii w leczeniu polipów nosa w świetle doniesień ostatnich lat
The place of steroid therapy in the treatment of nasal polyps in the light of reports in recent years
z Katedry i Kliniki Otolaryngologii i Poradni Alergologicznej SPCSK Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Poradni: prof. dr hab. med. Edward Zawisza
Polipy nosa są jednostką chorobową od dawna znaną ludzkości (Hipokrates), jednak pomimo to kwestie dotyczące jej etiologii i patogenezy, a co się z tym pośrednio wiąże optymalnych metod leczenia, są nadal przedmiotem dyskusji (23, 41, 42, 83) i podlegają ciągłej ewolucji (9). Nie ulega wątpliwości, że jedną z przyczyn takiego stanu rzeczy jest fakt braku modelu zwierzęcego, na którym można byłoby prześledzić np. tworzenie się polipa we wczesnych fazach rozwoju (37), gdyż schorzenie to występuje w zasadzie tylko u ludzi (18, 58).
Wg definicji zaproponowanej przez Zeigera, polip to nienowotworowy obrzęk błony śluzowej nosa, z obecnością płynu i komórkami oraz gruczołami, zawierający nieliczne naczynia krwionośne, wychodzący niemal wyłącznie z komórek sitowych do jamy nosa (91). Trafność tej definicji potwierdzają, m.in. badania histologiczne i cytologiczne polipów (89). Na skutek specyficznego, bogatego ukrwienia oraz luźnej struktury tkanki podśluzowej, błona śluzowa nosa w ogóle, a w obrębie ściany bocznej (kompleks ujściowo-przewodowy) w szczególności, posiada olbrzymią zdolność zarówno do fizjologicznej, jak i patologicznej zmiany swej grubości (48). W chwili obecnej przeważa pogląd, że etiologia polipów jest wieloczynnikowa, z udziałem licznych elementów wyzwalających miejscowe mechanizmy obronne w błonie śluzowej nosa. Dodatkowo, występowanie polipowatości w takich schorzeniach, jak mukowiscydoza, triada aspirynowa czy zespół Kartagenera, każą traktować polipy, jako ograniczoną do błony śluzowej nosa, miejscową manifestację chorób ogólnoustrojowych (75).
Przypuszczalny przebieg zdarzeń mogący prowadzić do powstania polipa obrazuje poniższy schemat (23) (ryc. 1).
Ryc. 1.
Choć ze schematu wynika, że pierwotna przyczyna tworzenia się polipa pozostaje nadal nieznana i istnieją na ten temat przeróżne teorie, to wszyscy są zgodni, że na pewnym etapie dochodzi do przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa (29), czego morfologicznym wykładnikiem, jest m.in. obecność w niej nacieków eozynofilowych, bądź rzadziej neutrofilowych (26). Podział polipów nosa zaproponowany w latach 70-tych przez Myginda (55), oparty o to kryterium jest o tyle ważny, że posiada bezpośrednie przełożenie na obecnie stosowane metody leczenia (90). Ok. 85% wszystkich polipów nosa stanowią polipy eozynofilowe i właśnie ta grupa dobrze reaguje na leczenie steroidami (57). Polipy neutrofilowe nie poddają się tej formie leczenia (90), co jest o tyle dziwne, że udowodniono hamujący wpływ glikokortykosteroidów na ekspresję insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-I) (25), uważanego za zasadniczy czynnik odpowiedzialny za tworzenie się tej odmiany polipów (65).
Jeśli chodzi o obecne w polipach komórki tuczne (36, 53), to choć steroidy nie posiadają praktycznie żadnego wpływu na ich degranulację, mogą wpływać na zmniejszenie ich ilości poprzez hamowanie wytwarzania IL-3 (47).
W odniesieniu do polipów eozynofilowych nie wyjaśniono co stanowi zasadniczą przyczynę odpowiedzialną za gromadzenie się komórek kwasochłonnych w obrębie błony śluzowej nosa. W ostatnich latach pojawiły się przesłanki pozwalające wnioskować, że czynnikiem odpowiedzialnym za miejscową eozynofilię może być GM-CSF (26). Ponieważ napływające eozynofile same są bogatym źródłem GM-CSF, dochodzi prawdopodobnie do powstania samonapędzającego się mechanizmu zapalnego (29). Inne badania sugerują, że podobną funkcję spełniać może inny silny czynnik chemotaktyczny wydzielany przez komórki śródbłonka i eozynofile jakim jest RANTES (1). Synteza i wydzielanie GM-CSF, RANTES jak też wielu innych cytokin prozapalnych są silnie hamowane przez leki steroidowe (47).
Istnieją dane w piśmiennictwie, które sugerują, że również wzajemne stosunki ilościowe określonych subpopulacji limfocytów oraz komórek HLA DR+ w obrębie błony śluzowej nosa wpływać mogą na formowanie się polipa (78). Z badań wynika, że steroidy donosowe zmniejszają liczbę limfocytów, m.in komórek T CD3+ i T CD4+ w tkance polipa (32).
Wykazane podwyższone poziomy metabolitów kwasu arachidonowego w tkance polipów pozwalają przypuszczać, że również substancje takie jak leukotrieny mogą być odpowiedzialne za ich tworzenie się (88). Wpływ steroidów na syntezę lipokortyny-1 (indukcja genu) a więc pośrednio na kaskadę kwasu arachidonowego jest od dawna postulowany (47), choć niektóre badania dowodzą, że leki te nie mają raczej wpływu na stopień uwalniania leukotrienów przez eozynofile (16, 34).
Na uwagę zasługuje też fakt, że stężenia większości interleukin w tkance polipów nosa i w jego błonie śluzowej nie różnią się od siebie w istotny sposób (30). Wyjątek stanowi jedynie kluczowa dla eozynofilów interleukina, jaką jest IL-5 (90), której poziomy w obrębie polipów nosa są podwyższone (20). W obliczu tego faktu szczególnego znaczenia nabiera zjawisko hamującego wpływu steroidów na jej wytwarzanie, co w przypadku tkanki polipów zostało udowodnione (3). Proces ten prowadzi nie tylko do zmniejszenia napływu komórek kwasochłonnych, lecz zmniejsza też czas przeżycia eozynofilów już obecnych w miejscu reakcji zapalnej (IL-5 hamuje apoptozę eozynofilów) (90). Choć glikokortykosteroidy same nie wpływają na ekspresję cząsteczek adhezyjnych (47), to pośrednio, poprzez zmniejszenie wytwarzania cytokin TNF-a oraz IL-8 obniżają ilość ICAM-1 również w tkance polipów nosa (81) co może w pewnym stopniu tłumaczyć ich działanie przeciwzapalne.
W etiologii polipów nosa postuluje się również udział pewnych lokalnych zaburzeń jonowych, w tym zaburzeń w gospodarce jonami sodu i chloru (6). Mogłoby to tłumaczyć obserwowany w niektórych badaniach korzystny wpływ nedokromilu sodu dołączanego do leku steroidowego na regresję polipów (53). W badaniach Baraniuka i wsp. wykazano również spadek ekspresji c-fos w polipach ludzi, u których zastosowano steroidoterapię (4). Jak wiadomo pojęcia białek Fos i Jun, będących produktami protoonkogenów c-jun i c-fos, są nierozerwalnie związane z czynnikiem transkrypcyjnym AP-1, który łącząc się z cytoplazmatycznym receptorem steroidowym uniemożliwia jego interakcję za pomocą struktury określanej jako „palce cynkowe” z rejonami jądrowego DNA posiadającymi sekwencje GRE (glucocorticoid responsive element) (61). AP-1 jest tym samym regulatorem aktywności wielu genów, w tym odpowiedzialnych za rozwój zapalenia.
Istotne znaczenie dla przeciwzapalnego działania steroidów ma też ich ujemny wpływ na procentowy udział zaktywowanych form eozynofilów (EG2+) obecnych w tkance polipa (49), co wydaje się być nawet istotniejsze od wpływu na ich całkowitą liczbę (32).
Pobudzona komórka eozynofilowa wydziela do otoczenia różnorodne związki chemiczne, w tym białka kationowe (47), z których największą jak się wydaje rolę, w tworzeniu się polipów odgrywają BMP i ECP (90), których poziomy badać można zarówno bezpośrednio w polipach, jak też w surowicy krwi (79). MBP prowadzi do destrukcji nabłonka, uszkadza błonę podstawną i tkankę łączną, powoduje uwolnienie mediatorów prozapalnych. ECP uszkadzając włókna nerwowe prowadzi do odnerwienia naczyń co prowadzi do zaburzeń przepływu krwi w błonie śluzowej podstawy polipa i powstawania przesięków (88).
W wielu opracowaniach udowodniono, że współistnienie polipów nosa oraz alergii atopowej nie wiąże się ze sobą przyczynowo, lecz ma raczej charakter przypadkowej koincydencji (90) i że alergia nie usposabia do powstawania polipów (13). Wydają się to potwierdzać różne badania, jak chociażby podobna częstość występowania dodatnich testów skórnych u osobników z polipami i bez nich (70). Wiadomo też, że stopień nacieku eozynofilowego polipowato zmienionej błony śluzowej nosa jest niezależny od podłoża atopowego (27), a w przypadku współistnienia polipów z astmą eozynofilia jest nawet bardziej wyrażona u chorych z ujemnymi testami skórnymi (19). Obecność atopii nie przesądza nawet o tym czy polipy u danego chorego będą eozynofilowe (63). W jeszcze innych badaniach oceniających ekspresję genów dla poszczególnych cytokin w polipach nosa również nie wykazano różnicy pomiędzy grupami z atopią i bez (39).
Istnieją jednak także doniesienia, w których sugeruje się, że zapalenie alergiczne może być przynajmniej jedną z przyczyn uruchomienia kaskady zdarzeń prowadzących do powstawania polipa (5). Istnieją też dane sugerujące obecność większej skłonności do nawrotu polipów po wykonanej polipektomii, u chorych alergików (74). Być może jest to skutkiem obecności charakterystycznych dla późnej fazy zapalenia alergicznego nacieków eozynofilowych w błonie śluzowej nosa (90). Również wzrost ekspresji ICAM-1, będącego receptorem dla 90% serotypów rhinowirusów (47), może mieć tu pewne znaczenie.
Według Myginda zasadnicze cele leczenia polipów nosa sprowadza się do (57):
1. Usunięcia polipów i eliminowania objawów nieżytu nosa.
2. Poprawy oddychania przez nos i powonienia.
3. Zapobiegania nawrotom polipów.
Choć w przeszłości z leczeniem polipów nosa nierozerwalnie związany był zabieg chirurgiczny (9), to w ostatnich dekadach, również wśród czołowych rynochirurgów dominuje pogląd, że leczenie zachowawcze polipów uznać należy za podstawowy schemat postępowania terapeutycznego (35). Postuluje się, m.in. aby leczenie rozpoczynać od podawania glikokortykosteroidów donosowych przez jeden miesiąc i dopiero w wypadku braku poprawy kierować chorego na zabieg operacyjny (31). W licznych publikacjach jest też wyrażany zgodny pogląd o konieczności podawania steroidów po zabiegu chirurgicznym, gdyż udowodniono, że zmniejsza to w sposób istotny liczbę nawrotów schorzenia (15, 87), sięgających nawet w najlepszych ośrodkach 20-30%. Stanowisko to wydaje się być oczywiste wobec faktu niemożliwości wyeliminowania stanu zapalnego błony śluzowej poprzez samo postępowanie chirurgiczne (22) (choć bezpośrednio po zabiegu obserwować można również spadek liczby eozynofilów w wymazach z nosa) (51).
Ponieważ steroidy stanowią jedyną grupę leków, która jest w stanie zmniejszyć eozynofilię tkankową, przy możliwych do zaakceptowania działaniach ubocznych, stąd próby ich zastosowania w leczeniach polipów nosa. Skuteczność tej grupy leków w niektórych przypadkach jest tak duża, że pojawiło się nawet, będące w chwili obecnej w powszechnym użyciu, pojęcie „polipektomii farmakologicznej” (57).
W okresie początkowym stosowanie glikokortykosteroidów podawanych parenteralnie lub doustnie, w związku z ich dużą biodostępnością stwarzało wiele problemów. Na podkreślenie zasługuje fakt, że również miejscowe podawanie preparatów nieodpowiednio dobranych prowadzić może do poważnych powikłań, jak np. do zespołu Cushinga (33).
Przełomem w leczeniu stało się dopiero wprowadzenie w 1972 roku dwupropionianu beklometazonu. Beklometazon odniósł wielki sukces w leczeniu zarówno astmy oskrzelowej (47), jak również schorzeń błony śluzowej nosa, w tym polipów (11, 59, 60, 64, 76, 82, 87) z mukowiscydozą włącznie (10). Z czasem beklometazon został stopniowo zastąpiony przez nowsze leki posiadające większe powinowactwo do receptora i praktycznie ograniczone do zera działania systemowe. Lekami tymi były m.in. Flunisolid (Syntaris) (12, 15), Budesonid (24, 43, 44, 67, 84, 86), Propionian flutikazonu (Flixonase) (21, 45) oraz wprowadzony niedawno pirośluzan mometazonu (Nasonex) będący lekiem o najniższej biodostępności. Z części cytowanych badań wynika, że wspomniane preparaty są co najmniej tak samo skuteczne jak beklometazon (22), inne dowodzą nawet ich większej skuteczności i szybszego początku działania (21). Skuteczność wymienionej grupy leków wykazano także w przypadku polipów dużych (45).
Zastosowanie steroidów w terapii polipów nosa i innych schorzeń przebiegających z eozynofilią nosową, było przedmiotem wartościowych opracowań również w Polsce (46, 71, 72).
Poza testowaniem różnych typów steroidów przedmiotem badań były również poszukiwania najlepszej metody miejscowej aplikacji leku. Wydawać by się mogło, że podawanie steroidu w formie proszku zapewni jego lepszą depozycję w nosie, szczególnie w przypadku obecności polipów o większych rozmiarach (82). Przeprowadzone badania nie wykazały jednak jakiejkolwiek istotnej przewagi w skuteczności leczenia prowadzonego z zastosowaniem Turbuhalera w porównaniu z klasycznym dozownikiem typu MDI (43, 84).
Miejscowe podawanie preparatów steroidowych wyparło prawie całkowicie inne formy ich aplikacji, choć nadal pojawiają się doniesienia o stosowaniu w polipach nosa steroidów doustnie (8) lub domięśniowo (17, 43), a w niektórych pracach podkreśla się wręcz dużo większą skuteczność leków podawanych w ten sposób w odniesieniu do niektórych objawów, jak np. zaburzeń węchu (57), czy też zmian polipowatych w obrębie zatok przynosowych (8). Większość autorów jest jednak zdania, że ta forma terapii zarezerwowana powinna być tylko dla szczególnie zaawansowanych przypadków.
W celu oceny skuteczności zastosowanego leczenia różni badacze stosują różne kryteria. W znakomitej większości prac ocena wyniku leczenia opiera się na subiektywnej ocenie przez chorego ustępowania typowych dla polipów dolegliwości, takich jak np. upośledzenie drożności nosa, obecność wydzieliny, czy zaburzenia węchu. Pod uwagę bierze się również z reguły wyniki badania rynoskopowego, bądź endoskopowego jam nosa w celu oceny faktycznego zmniejszania się wymiarów polipów (96). W wielu przypadkach dodatkowo stosuje się również rynomanometrię (11, 87), rynometrię akustyczną (17), rynopikflometrię (43, 86), czy też ocenę radiologiczną z wykorzystaniem tomografii komputerowej (8). Ocena komórek nabłonka i komórek napływowych, w tym eozynofilów ma duże znaczenie, gdyż to właśnie w obrębie błony śluzowej odbywają się procesy patologiczne prowadzące do powstania polipów (37). Tak więc ocena obrazu cytologicznego błony śluzowej nosa jest innym, dość prostym sposobem potwierdzenia skuteczności prowadzonego leczenia (46, 80).
Większość prac dotyczących skuteczności różnych steroidów w terapii polipów nosa przedstawia wyniki badań z podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo próbą, co dodatkowo zwiększa ich wartość naukową (44, 82, 87).
Wymienione wcześniej nowoczesne steroidy do podawania miejscowego na błonę śluzową nosa są lekami całkowicie bezpiecznymi, jeżeli stosowane są w zalecanych dawkach. Nie wykazano ich wpływu na oś przysadkowo-nadnerczową (24). Badania wycinków błony śluzowej nosa z użyciem mikroskopu elektronowego wykazały że nawet wieloletnie podawanie tych preparatów w dawkach skutecznych terapeutycznie (a więc takich które powodowały istotne zmniejszenie ilości napływowych komórek kwasochłonnych, spadek liczby komórek kubkowych produkujących śluz oraz zmniejszenie obrzęku) nie wywoływało zmian o typie metaplazji płaskonabłonkowej (60, 76), nie wpływało na mierzoną testem sacharozowym czynność aparatu rzęskowego i nie powodowało wysychania śluzówki nosa ani tworzenia się strupów (24). Brak negatywnego wpływu na czynności fizjologiczne nosa ma istotne znaczenie wobec faktu istnienia takiego wpływu przy zastosowaniu większości wewnątrznosowych zabiegów chirurgicznych, w tym EFSS (7), jak też wobec możliwości powstawania różnych powikłań (38). Praktyczną nieszkodliwość i skuteczność miejscowej steroidoterapii potwierdzono zarówno w odniesieniu do leczenia polipów nosa, jak też w stosunku do innych nieżytów nosa, głównie tych które przebiegają z eozynofilią (Samoliński i wsp. 1994) (40). Opisywane sporadycznie powikłania ogólne i mało dokuczliwe uboczne objawy miejscowe (80), wydają się być całkowicie bez znaczenia wobec powszechności stosowania wspomnianej grupy leków.
Podsumowując, stwierdzić należy, że w chwili obecnej, w wielu poważnych badaniach udowodniono, iż w leczeniu polipów nosa glikokortykosteroidy są lekami z wyboru, które stosowane być powinny i są skuteczne w prawie każdym przypadku (21), zaś leczenie chirurgiczne zarezerwowane być musi jedynie dla pewnych ściśle określonych sytuacji (35).
Piśmiennictwo
1. Allen J.S. et al.: Characterization of the eosinophil chemokine RANTES in nasal polyps. Ann Otol. Rhinol. Laryngol., 1998 May, 107:5 Pt 1, 416. 2. Allen J.S. et al.: Interleukiny-3 interleukin-5, and granulocyte-macrophage colony stimulating factor expression in nasal polyps. Am. J. Otolaryngol., 1997. 3. Bachert C. Et al.: IL-5 synthesis in upregulated in human nasal polyp tissue. J. Allery. Clin. Immunol., 1997 Jun 99:6 Pt 1, 837. 4. Baraniuk J.N. et al.: Glucocorticoids decrease c-fos expression in human nasal polyps in vivo. Thorax, 1998 Jul, 53:7, 577. 5. Bernstein J.M. et al.: Role of allergy in nasal polyposis: a review Otolaryngol. Head Neck Surg., 1995 Dec, 113:6, 724. 6. Bernstein J.M. et al.: Nasal polyposis: immunohistochemistry and bioelectrical findings (a hypothesis for the development of nasal polyps). J. Allergy Clin. Immunol., 1997 Feb,99:2, 165. 7. Betlejewski S.: Fizjologia nosa a leczenie chirurgiczne. Otolaryng. Pol., 1998, 2:159. 8. Camp C., Clement P.A.: Results of oral steroid treatment in nasal polyposis. Rhinology, 1994 Mar, 32:1, 5. 9. Chumakov F.I.: From the history of the treatment of nasal polyps. Vestn. Otorinolaringol., 1997, 3:58. 10.Costantini D. Et al.: Nasal polyposis in cystic fibrosis treated by beclomethasone dipropionate Acta Univ. Carol. Med. Praha, 1990, 36:1-4, 220. 11. Deuschl H., Drettner B.: Nasal polyps treated by beclomethasone nasal aerosol. Rhinology, 1977 Mar, 15:1, 17. 12. Dingsr G. Et al.: Flunisolide nasal spray 0,025% in the prophylactic treatment of nasal polyposis after polypectomy. A randomized, double blind, parallel, placebo controlled study. Rhinology, 1985 Mar, 23:1, 49. 13. Drake Lee A.B.: Medical treatment of nasal polyps. Rhinology, 1994 Mar, 32:1, 1. 14. Drake-Lee A et al.: Levels of substance P and IgE decapeptide in nasal polyp fluid and matching sera: a preliminary study. J. Laryngol. Otol., 1996, 110:225. 15. Drettner B. et al.: Prophylactive treatment with flunisolide after polypectomy. Rhinology, 1982 Sep, 20 (3), 149. 16. Dworski R. et al.: Effect of oral prednisone on airway inflammatory mediators in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994 Apr, 149:4 Pt 1, 953. 17. Elbrönd O. et al.: Acoustic rhinometry used as a method to monitor the effect of intramuscular injection of steroid in the treatment of nasal polyps. J. Laryngol. Otol., 1991 Mar, 105:3, 178. 18. Galloway P.E. et al.: Nasal polyps in a cat. J. Small Anim. Pract., 1997 Feb, 38:2, 78. 19. Harlin S.L. et al.: A clinical and pathological study of chronic sinusitis: the role of the eosinophil. J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 81:867. 20. Hauser U. Et al.: Cytokine levels in different kinds of nasal polyps, Second Symposium on Experimental Rhinology and Immunology of the Nose 1996, 43. 21. Holmberg K. et al.: Fluticasone propionate aqueous nasal spray in the treatment of nasal polyposis. Ann Allergy Asthma Immunol., 1997 Mar, 78:3, 270. 22. Holmberg K., Karlsson G.:Nasal polyps: medical or surgical management?, Clin. Exp. Allergy, 1996 May, 26 Suppl 3, 23. 23. Holmberg K., Karlsson G.: Nasal polyps: surgery or pharmaceutical interwention. Eur. Respir. Rev., 1994, 4, 20:260. 24. Holopainen E. et al.: Budesonide in the treatment of nasal polyposis. Eur. J. Respir. Dis. Suppl, 1982, 122:221. 25. Hoshino M. et al.: Inhaled corticosteroid reduced lamina reticularis of the basement memnrane by modulation of insulin – like growth factor (IGF)-1 expression in bronchial asthma. Clin. Exp. Allergy 1998, 28:568. 26. Jankowski R.: Eosinophilis in the pathophysiology of nasal polyposis. Acta Otolaryngol (Stockh), 1996 Mar, 116.2, 16. 27. Jankowski R. et al.: Immunohistological characteristics of nasal polyps. A comparison with healthy musoca and chronic sinusitis. Rhinology 1989, 8 Suppl. 51. 28. Jankowski R. et al.: Incidence of medico-surgical treatment for nasal polyps on the development of associated asthma. Rhinology 1992, Dec, 30:4, 249. 29. Jordan M.I. et al.: Nasal polyposis a model of chronic inflammation. Asthma and Rhinitis, Blackwell Scientific Publication, 1995. 30. Jung T.T. et al.: Prostaglandins, leukotriens, and other arachidonic acid metabolites in nasal polyps and nasal mucosa. Laryngoscope, 1987 Feb, 97:2, 184. 31. Jurkiewicz D., Krzeski A.: Polipy nosa w książce Zawisza E., Samoliński B., Choroby alergiczne, PZWL 1998. 32. Kanai N. et al.: Nasal polyp inflammation. Effect of topical steroid. Am. J. Respir. Crit Care Med., 1994 Oct, 150:4, 1094. 33. Kimmerle R., Rolla A.: Iatrogenic Cushing´s syndrom due to dexamethasone nasal drops. Am. J. Med., 1985, 7:535. 34. Kita H. et al.: Effect of steroids on immunoglobulin – induced eosinophil degranulation. J. Allergy Clin. Immunol., 1991 Jan, 87:1 Pt 1, 70. 35. Krzeski A.: Leczenie chirurgiczne polipów nosa. Alergia Astma Immunologia 1996, 3:134. 36. Larocca L.M. et al.: Immunopathology of nasal polyps: an immunohistochemical approach Ann Allergy 1989 Dec, 63:6 Pt 1, 508. 37. Larsen P.L. et al.: The early stages of polyp formation. Laryngoscope, 1992 Jun, 102:6, 670. 38. Levine H.L.: Functional endoscopic sinus surgery: evaluation, surgery, and follow-up of 250 patients. Laryngoscope, 1990 Jan, 100:1, 79. 39. Lee C.H. et al.: Cytokine gene expression in nasal polyps. Ann Otol Rhinol. Laryngol., 1998 Aug, 107:8, 665. 40. Ligęziński A.: Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób nosa i zatok przynosowych, MP, Kraków 1998, 30. 41. Lildholdt T.: Surgical versus medical treatment of nasal polyps. Rhinol. Suppl. 1989, 8, 31. 42. Lildholdt T. Et al.: Surgical versus medical treatment of nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh), 1988, Jan-Feb, 105:1-2, 140. 43. Lildholdt T. Et al.: Glucocorticoid treatment for nasal polyps. The use of topical budesonide power, intramuscular betamethasone, and surgical treatment. Arch Otolaryngol Head Neck Surg., 1997, Jun 123:6, 595. 44. Lildholdt T. Et al.: Efficacy of topical corticosteroid powder for nasal polyps: a double-blind, placebo-controlled study of budesonide. Clin. Otolaryngol, 1995 Feb, 20:1, 26. 45. Lund V.J. et al.:Effect of fluticasone in severe polyposis. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1998 May, 124:5, 513. 46. Makowska W., Zawisza E.: Badanie cytologiczne wymazów z nosa przed i po miejscowym zastosowaniu flunizolidu (Syntarisu). Otolaryng. Pol., 1990, 4:260. 47. Małolepszy J.: Choroby alergiczne i astma. Volumed 1996. 48. Mikulewicz W.: Polipy nosa. Nowa Medycyna 1996, 7:44. 49. Min Y.G. et al.: Distribution of eosinophil granule proteins in nasal mucosa of atopic patients with nasal polyposis. ORLJ Otorhinolaryngol. Relat Spec., 1996 Mar, 58:2, 82. 50. Min Y.G. et al.: Inflammatory cytokine expression on nasal polups developed in allergic and infectious rhinitis. Acta Otolaryngol (Stockh), 1997 Mar, 117:2, 302. 51. Miszke A., Sanokowska E.: Cytologia polipów nosa. Otolaryng. Pol., 1995, 3:225. 52. Mott A.E., Cain W.S.: Topical corticosteroid treatment of anosmia associated with nasal and sinus disease. Arch. Otolaryngol. Head and Neck Surg., 1997 Apr, 123(4), 367. 53. MullolJ. Et al.: Effects of topical antiinflammatory drugs on eosinophil survival primed by epithelial cells. Additive effect of glucocorticoids and nedocromil sodium. Clin. Exp. Allergy. 1997 Dec, 27:12, 1432. 54. Musiatowicz E. i wsp.: Badania ilościowe występowania komórek tucznych, plazmatycznych i granulocytów kwasochłonnych oraz zawartość histaminy w polipach nosa. Otolaryng. Pol., 1983, 2:190. 55. Mygind N.: Nasal allergy, Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1979. 56. Mygind N.: Nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86:827. 57. Mygind N., Lildholdt T.: Nasal polyps treatment: medical management. Allergy Asthma Proc, 1996 Sep, 17:5, 275. 58. Mygind N., Nacleiro R.: Allergic and nonallergic. Rhinitis: clinical aspects, Mungsgaard 1993, 9:167. 59. Mygind N. et al.: Long-term treatment of nasal polyps with beclomethasone dipropionate aerosol. I. Treatment and rationale. Acta Otolaryngol (Stockh), 1976 Sep-Oct, 82:3-4, 252. 60. Mygind N. et al.: The nasal mucosa during long-term treatment with beclomethasone dipropionate aerosol. A light and scanning electron microscopic study of nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh), 1978 May-Jun, 85:5-6, 437. 61. Nowak J., Zawilska J.: Receptory. Struktura, charakterystyka, funkcja. Warszawa, PWN, 1997. 62. Ogawa H.: Atopic aspect of eosinophilic nasal polyposis and a possible mechanism of eosinophil accumulation. Acta Otolaryngol Suppl (Stockh), 1986, 430:12. 63. Park H.S. et al.: The presence of atopy does not determine the type of cellular infiltrate in nasal polyps. Allergy Asthma Proc., 1998 Nov, 19:6, 373. 64. Pedersen C.B. et al.: Long-term treatment of nasal polyps with beclomethasone dipropionate aerosol. II. Clinical results. Acta Otolaryngol (Stockh), 1976 Sep-Oct, 82:3-4, 256. 65. Petruson B. et al.: Insulin-like growth factor I is a possible pathogenic mechanism in nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh), 1988 Jul-Aug, 106:1-2, 156. 66. Pinto S. et al.: Cyclooxygenase and lipoxygenase metabolite generation in nasal polyps. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1997 Dec, 57:6, 533. 67. Ruhno J. et al.: A double-blind comparison of intranasal budesonide with placebo for nasal polyposis J. Allergy Clin. Immunol., 1990 Dec, 86:6 Pt 1, 946. 68. Ruhno J. et al.: The icreased number of epithelial mast cells in nasal polyps and adjacent turbinates is not allergy dependentand. Allergy 1990, 45:370. 69. Samoliński B.: Polipy nosa [W:] Choroby nosa i zatok przynosowych, A. Krzeski, G. Janczewski. Sanmedia 1997. 70. Samoliński B. i wsp.: Rola IgE w diagnostyce rynologicznej. Otolaryng Pol., 1995 supp. 21, 147. 71. Samoliński B. i wsp.: Kliniczne aspekty miejscowej steroidoterapii polipów nosa przy użyciu preparatu Syntaris Nasal Spray, Otolaryng. Pol., 1986, supp. Tom II, 301. 72. Samoliński B. et al.: Long term study of aerosol corticosteroid treatment (Syntaris) in nasal polyps. Pneumonol. Alergol. Pol., 1992, Supl 2, 156. 73. Settipane G.A.: Epidemiology of nasal polyps. Allergy Asthma Proc. 1996, Sep. 17:5, 231. 74. Settipane G.A.: Nasal polyps and immunoglobulin E (IgE). Allergy Asthma Proc., 1996 Sep, 17:5, 269. 75. Settipane G.A.: Nasal polyps: epidemiology, pathology, immunology and treatment. Am. J. Rhinol., 1987, 1:119. 76. Sorensen H. et al.: Long-term treatment of nasal polyps with beclomethasone dipropionate aerosol. III. Morphological studies and conclusions. Acta Otolaryngol. (Stockh), 1976 Sep-Oct, 82:3-4, 260. 77. Stoop A.E. et al.: Eosinophils in nasal polyps and nasal mucosa; an immunohistochemical study. J. Allergy Clin. Immunol., 1993, 91:616. 78. Stoop A.E. et al.: Lymphocytes and nonlymphoid ceels in the nasal mucosa of patients with nasal polyps and of healthy subjects. J. Allergy Clin. Immunol., 1989 Nov, 84:5 Pt 1, 734. 79. Tarchalska-Krońska B. et al.: Steroid therapy and surgical treatment of nasal polyps: cytological analysis. Otolaryngol Pol., 1997, 51 Suppl 25, 213. 80. Tarchalska-Kryńska B., Hamera M.: Mniej znane działania niepożądane donosowych i wziewnych glikokortykosteroidów. Alergia Astma Immunologia 1998, 4:199. 81. Tingsgaard P.K. et al.: Expression of intracellular adhesion molecule-1 on the vascular endothelium in nasal polyps before, during and after topical glucocorticoid treatment. Acta Otolaryngol (Stockh), 1998 Jun, 118:3, 404. 82. Toft A. Et al.: Double-blind comparison between beclomethasone dipropionate as aerosol and as powder in patients with nasal polyposis. Clin. Allergy, 1982 Jul, 12:4, 391. 83. Tos M. et al.: Treatment of nasal polyps – medication or surgery and which technique. Rhinol Suppl., 1989, 8:45. 84. Tos M. et al.: Efficacy of an aqueous and a powder formulatrion of nasal budesonide compared in patients with nasal polyps. Am. J. Rhinol., 1998 May-Jun, 12:3, 183. 85. Tryka U. i wsp.: Badania cytologiczne i histopatologiczne polipów i błony śluzowej w przewlekłych alergicznych i niealergicznych nieżytach nosa. Pneumon. Alergol. Pol., 1996, 64, supp. 1, 45. 87. Virolainen E., Puhakka H.: The effect of intranasal beclomethasone dipropionate on the recurrence of nasal polyps after ethmoidectomy. The effect of intranasal beclomethasone dipropionate on the recurrence of nasal polyps after ethmoidectomy. Rhinology, 1980 Mar, 18:1, 9. 88. Yamashita T. Et al.: Etiology of nasal polyps associated with aspirin – sensitive asthma. Rhinology 1989, suppl 8, 15. 89. Zawisza E. i wsp.: Badania cytologiczne i histologiczne polipów nosa. Otolaryng. Pol., 1978, 1:37. 90. Zawisza E., Samoliński B.: Choroby alergiczne, PZWL 1998. 91. Zeiger R.S.: Allergic and nonallergic rhinitis:classification and pathogenesis. Part I. Allergic rhinitis. Am. J. Rhinol., 1989, 3, 22:40.
Nowa Medycyna 2/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna