Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 2/2003
Maciej Bączyk, Ewa Bączyk, Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak
Ból kostny. Rola niesterydowych leków przeciwzapalnych w terapii bólu kostnego
Bone pain. The role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in bone pain therapy
z Katedry i Kliniki Medycyny Paliatywnej SPSK-1 Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. Jacek Łuczak
Streszczenie
The common causes of bone pain- a nociceptive type of pain- are degenerative and rheumatologic diseases, osteoporosis, trauma as well as primary and metastatic cancer. As the arachidonic acid products play an important role in the pathophysiology of bone pain, nonsteroidal anti-inflammatory drugs are the essential drugs to relieve this type of pain.
Wstęp

Kość jest aktywną metabolicznie tkanką o bogatym unaczynieniu i unerwieniu pochodzącym głównie z okostnej. Szczególnie duży jest przepływ krwi przez te elementy struktury kostnej, które zawierają czynny szpik kostny. Z kolei unerwienie czuciowe nie ogranicza się tylko do okostnej, ponieważ zakończenia włókien nerwowych sięgają również do jam szpikowych kości długich (błona śródkostna) i w głąb fragmentów kości gąbczastych.

Kość w organizmie człowieka ulega ciągłej przebudowie (remodelling), za którą odpowiadają osteoblasty (komórki kościotwórcze) i osteoklasty (komórki kościogubne) pozostające w stanie dynamicznej, czynnościowej równowagi. Dzięki dużej zawartości anhydrazy węglanowej w osteoklaście możliwe jest odłączanie H+ z H2CO3 i wydzielenie go do bezpośrednio otaczającej kości, co powoduje proces osteolizy. Osteoklasty cechuje zdolność fagocytowania kości, a następnie trawienia jej w obrębie swojej cytoplazmy. Osteoblasty odpowiadają natomiast za produkcję i wydzielanie kolagenu, tworząc wokół siebie macierz kości, która następnie ulega uwapnieniu. Na właściwe działanie osteoblastów i osteoklastów wpływ ma wiele mediatorów o charakterze stymulującym, hamującym bądź modyfikującym ich funkcję. Należą do nich czynniki wzrostowe fibroblastów (FGF), czynniki wzrostowe makrofagów (MCSF), czynniki wzrostowe transformujące (TGF), insulinopodobne czynniki wzrostowe (IGF), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), interleukiny (IL), substancje hormonalne (parathormon – PTH, kalcytonina) (1, 2).

Przyczyny i mechanizmy powstawania bólu kostnego

Przyczyną bólu kostnego mogą być:

– zmiany zwyrodnieniowe,

– osteoporoza,

– zmiany pourazowe,

– zmiany zapalne,

– zmiany nowotworowe (pierwotne lub wtórne).

Mechanizmy powstawania bólu kostnego nie zostały dokładnie poznane, ale dominujące znaczenie wydają się mieć następujące czynniki (4, 5, 6):

A. czynniki mechaniczne stymulujące nocyceptory w kości:

– ucisk związany z przebudową kostną,

– zniekształcenie kości na skutek osteolizy,

– bezpośredni ucisk tkanki kostnej na nerw lub otaczające tkanki miękkie (komponenta neuropatyczna bólu kostnego),

– złamania patologiczne zmieniające rozkład nacisku kostnego (np. złamania kompresyjne kręgu).

B. mediatory chemiczne wpływające na nocyceptory:

– mediatory aktywowane lub produkowane przez nowotwór lub towarzyszące procesowi zwyrodnieniowo-zapalnemu (np. TGF, TNF, IL),

– uruchomienie kaskady kwasu arachidonowego i szczególna rola prostaglandyny E.

C. inne czynniki:

– zaburzenia w dopływie lub odpływie krwi.

Mechanizm pobudzania nocyceptorów w układzie kostnym przedstawiono na rycinie 1. Uwalniane cytokiny, interleukiny oraz inne czynniki (substancja P) obniżają próg pobudliwości nocyceptorów aktywnych fizjologicznie oraz uwrażliwiają i aktywują tzw. nocyceptory ciche. Substancja P aktywuje ponadto makrofagi (uwalnianie cytokin – TNF-α, IL-1), a pośrednio fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF (Nerve Growth Factor). Wszystkie te mediatory w dodatnim mechanizmie sprzężenia zwrotnego indukują wtórnie wzrost uwalniania substancji P – tzw. „błędne koło bólowe” oraz narastanie hiperalgezji pierwotnej. Uwalniana z zakończeń pozazwojowych noradrenalina, za pośrednictwem PGI2, dodatkowo sensytyzuje nocyceptory. Wszystkie opisane wyżej mechanizmy prowadzą do tzw. sensytyzacji obwodowej (6).

Ryc. 1.

Mechanizmy aktywacji kaskady kwasu arachidonowego oraz rolę poszczególnych metabolitów przedstawiono na rycinach 2 i 3.

Ryc. 2. Kaskada kwasu arachidonowego (7).
Ryc. 3.

Obecnie uważa się także, że prostaglandyny mogą pełnić regulującą dla neuronów nocyceptywnych na poziomie ich wejścia do rdzenia kręgowego, obniżać próg pobudliwości neuronów czuciowych w ośrodkowym układzie nerwowym oraz zmniejszać uwalnianie substancji przekaźnikowych w neuronach zstępujących układów antynocyceptywnych (6).

Podsumowując możemy stwierdzić, że nadwrażliwość nocyceptorów spowodowana uszkodzeniem tkanek powoduje hiperalgezję pierwotną w miejscu zadziałania czynnika sprawczego, cechą której jest przeważnie dobrze zlokalizowane odczucie bólu. Hiperalgezja wtórna, często towarzysząca przewlekłemu bólowi kostnemu, rozwija się stopniowo i jest związana z powstaniem ośrodkowej nadwrażliwości nocyceptorów umiejscowionych w pewnej odległości od miejsca uszkodzenia. Dzięki temu bóle mogą promieniować do tkanek odległych i indukować zjawisko tzw. pamięci bólowej (8).

Leczenie bólu kostnego

Przystępując do terapii bólu kostnego należy zadać sobie pytanie, które z wyżej wymienionych mechanizmów występują u pacjenta oraz czy współistnieje dodatkowa składowa neuropatyczna. Podstawą sukcesu terapeutycznego powinna być próba leczenia przyczynowego, a nie tylko koncentrowanie się na doraźnym efekcie przeciwbólowym. Uwzględniając podstawowe mechanizmy indukujące powstawanie bólu kostnego, środkami pierwszego rzutu są niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Jest to niejednorodna pod względem chemicznym grupa leków (tab. 1), których wspólną cecha jest działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwobrzękowe, przeciwgorączkowe i przeciwzakrzepowe. Pod względem działania dzielimy je na inhibitory cyklooksygenazy 1 (COX 1) i cyklooksygenazy 2 (COX 2). (tab. 2). Wszystkie NLPZ cechuje określony efekt pułapowy oraz ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych (tab. 3) i liczne interakcje z innymi lekami.

Tabela 1. Własności COX 1 i COX 2 (8).
CechaCOX 1COX 2
LokalizacjaWiększość tkanek w ustrojuIndukowany w większości tkanek przez endotoksyny, cytokiny, czynniki mitogenne
RegulacjaEnzym konstytutywny, ale jego aktywność wzrasta do 4 razy w reakcji zapalnejIndukowalny (ale w niektórych tkankach występuje konstytutywnie)
Hamowanie przez glikokortykosteroidyNieTak
Kanał dla kwasu arachidonowegoMałyWiększy
Tabela 2. Podział niesterydowych leków przeciwzapalnych (6, 7, 8, 9).
Grupa lekówMax. dawka dobowaHamowanie COX 1 : COX 2

Wybiórcze inhibitory COX 1

Pochodne kw. salicylowego
- aspiryna

3 g

160 : 1

Niewybiórcze inhibitory COX

Pochodne
a) kw. octowego
- indometacyna
b) kw. aminofenylooctowego
- diclofenac

200 mg

150 mg

60 : 1

0,6 : 1
Pochodne kw. propionowego
- ibuprofen
- naproxen
- ketoprofen

2,4 g
1,5 g
300 mg

10 : 1
0,5 : 1
0,6 : 1
Pochodne kw. antranilowego
- kw. mefanowy

2 g

brak danych
Oksykamy
- piroxicam

20 mg

0,2 : 1
Pirazolony
- fenylobutazon
- propyfenazon
- metamizol

600 mg
4 g
3 g

brak danych

Inhibitory silnie hamujące COX 2 (słabo COX 1)

- meloksikam
- nabumeton
15 mg
2 g
1 : 20
1 : 15

Wybiórcze inhibitory COX 2

- celekoksib
- rofekoksib
400 mg
25 mg
1 : 100
1 : 100
Tabela 3. Efekty uboczne leczenia niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi (10).
UkładNajczęstsze powikłania
PokarmowyOwrzodzenie żołądka
Zapalenie i zwężenie przełyku
Nadżerki błony śluzowej jelita cienkiego i grubego
MoczowyOdwracalna ostra niewydolność nerek
Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
Przewlekła niewydolność nerek
Śródmiąższowe zapalenia nerek
Zespół nerczycowy
Sercowo-naczyniowyZaostrzenie nadciśnienia tętniczego
Zaostrzenie zastoinowej niewydolności krążenia
Zaostrzenie dusznicy bolesnej
WątrobaWzrost poziomu aminotransferaz
Piorunująca postać niewydolności wątroby
Ośrodkowy układ nerwowyBóle i zawroty głowy
Zaburzenia zachowania i splątanie
Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Układ krwiotwórczyTrombocytopenia
Niedokrwistość hemolityczna
Niedokrwistość agranulocytarna i aplastyczna
InneZaostrzenie astmy
Reakcje uczuleniowe (do wstrząsu włącznie)
Zaburzenia owulacji i zagnieżdżenia komórki jajowej

Niedostateczna skuteczność wybiórczych inhibitorów COX 2 w niektórych sytuacjach klinicznych, wynika prawdopodobnie ze zbyt słabego hamowania znacznie zwiększonej (nawet 4-krotnie) aktywności COX 1 (np. w przebiegu procesu nowotworowego).

W przypadku nieskuteczności terapii NLPZ lekami drugiego rzutu są słabe opioidy (przede wszystkim Tramal), a w sytuacjach wyjątkowych (głównie proces nowotworowy) silne opioidy. W razie stwierdzenia komponenty neuropatycznej może zaistnieć potrzeba zastosowania koanalgetyków z grupy leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina lub klonazepam), leków antydepresyjnych (np. amitryptylina, wenlafaksyna), a w określonych przypadkach baklofenu. Bisfosfoniany są lekami z wyboru w przypadku osteoporozy oraz przerzutów nowotworowych do kości, przy czym należy zwrócić uwagę na wybór właściwego preparatu i drogi podania (zahamowanie procesów osteolizy nie zawsze musi iść w parze z przyrostem masy kostnej). Siłę działania poszczególnych bisfosfonianów przedstawia tabela 4.

Tabela 4. Antyresorbcyjne działanie bisfosfonianów (11).
BisfosfonianAktywność antyresorpcyjna
Etidronian
Klodronian
Pamidronian
Alendronian
Risendronian
Zolendronian

1 x
10 x
100 x
> 100 - < 1000 x
> 1000 - < 10 000 x
>10 000 x

W terapii bólu kostnego korzystne efekty przynieść też mogą inne metody: neuromodulacja – TENS, fizykoterapia, metody inwazyjne – np. blokady, terapia izotopowa lub radioterapia w przypadku zmian nowotworowych.

Piśmiennictwo
1. Oxford Textbook of Palliative Medicine Oxford University Press 1994. 2. Janjan N.: Bone metastases: approaches to management. Semin. Oncol. 2001 Aug., 28 (4 suppl 11):28-34. 3. Nielsen O.S. et al.: Bone metastases: pathophysiology and management policy. J. Clin. Oncol., 1991, 3:509-524. 4. Silberstein E.B.: Advances in our understanding of the treatment of painful metastases. J. Nucl. Med., 2000, 41:655-657. 5. Mc Ewan A.J.: Use of radionuclides for the palliation of bone metastases. Semin. Radiat. Oncol., 2000 Apr, 10(2):103-114. 6. Wordliczek J., Dobrogowski J.: Ból ostry. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego 2002, Kraków. 7. Chłopicki S., Gryglewski R.: W poszukiwaniu lepszej aspiryny. Medycyna po Dyplomie, 2000, 02:4-11. 8. Dobrogowski J. i wsp.: Ból i jego leczenie. PWN 1996, Warszawa. 9. Cryer B., Feldman M.: Cyclooxygenase-1 and cyclooxygenaze-2 selectivity of Widely used nonsteroidal anti-inflamatory drugs. American Journal of Medicine, 1998, 104:413-421. 10. Tatoń J.: Kliniczna farmakologia niepożądanego działania leków. PZWL 1995, Warszawa. 11. Fleish H.: Bisphosphonates in bone diseases. From the laboratory to patients. The Parthenon Publ. Group New York, London 1997.
Nowa Medycyna 2/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna