Rola antagonisty receptora interleukiny 1 (IL-1ra) w zapaleniu przyzębia

The role of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) in periodontal disease

z Zakładu Stomatologii Zachowawczej Instytytu Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Maria Wierzbicka

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Endodoncja kliniczna

Podstawy mikrobiologii dla stomatologów

Gnatofizjologia stomatologiczna Normy okluzji i funkcje układu stomatognatycznego

Odpowiedź odpornościowa organizmu na patogeny bakteryjne zależy między innymi od miejscowej aktywności komórek immunokompetentnych oraz od obecności cytokin. Dynamiczny rozwój, zwłaszcza w ostatnim dziesięcioleciu, biologii molekularnej, genetyki i immunologii, dostarczył wielu informacji na temat znaczenia i funkcji cytokin w wielu procesach fizjologicznych oraz ich roli w patogenezie niektórych jednostek chorobowych. Cytokiny uwalniane przez komórki układu odpornościowego w odpowiedzi na różne endo- i egzogenne bodźce, np. limfokiny, kompleksy immunologiczne, lipopolisacharydy, antygeny, endotoksyny, hormony czy inne cytokiny, aktywują komórki docelowe po związaniu z receptorem błony komórkowej odpowiednich komórek. Cytokiny mogą również łączyć się z receptorami rozpuszczalnymi, które jako białka wiążące, powstają w następstwie proteolizy i degradacji błon komórkowych. Wiązanie cytokin z receptorami może być hamowane przez tzw. antagonistów receptorów (1). Szczególną uwagę wzbudza interleukina pierwsza (IL-1), będąca mediatorem procesów zapalnych i resorbcyjnych kości, w tym także w zapaleniach przyzębia (2, 3, 4). Badania ostatnich lat wskazują na istotny wpływ czynnika genetycznego w patogenezie chorób przyzębia. Stwierdzono zależność pomiędzy genami kodującymi IL-1a i IL-1b a stopniem ciężkości zapalenia przyzębia. Określenie genotypu pacjenta względem IL-1 stało się ważnym elementem postępowania periodontologicznego. Wykrycie genetycznej predyspozycji do zachorowania na zapalenie przyzębia umożliwia podjęcie wczesnych działań profilaktycznych (5).

IL-1 to glikoproteina o ciężarze cząsteczkowym 17 kDa, która jest wydzielana w odpowiedzi na różne bodźce, głównie przez monocyty i makrofagi oraz, w mniejszym stopniu, przez wiele innych komórek (6). Istotna rola, jaką odgrywa IL-1 w fizjologii i patologii komórki, sprawia, że wielu badaczy interesuje się również inhibitorami tej cytokiny. Opisano specyficzne, naturalnie pojawiające się białko o masie 22-25 kDa funkcjonujące, jako antagonista receptora IL-1. Dokładne poznanie funkcji antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra) i innych endogennych i zmodyfikowanych genetycznie inhibitorów IL-1 może przyczynić się do wykorzystania tej wiedzy w postępowaniu klinicznym. Gen dla ludzkiego IL-1ra jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu drugiego. Ten sam region zawiera również geny dla IL-1b, receptora IL-1I oraz IL-1II. Jednak znaczenie wspólnej chromosomalnej lokalizacji u ludzi genów dla IL-1ra, IL-1b, jak i dla dwóch różnych receptorów pozostaje niejasne. Sugerowano, że różnica między IL?1, a IL-1ra polega na częściowej duplikacji odziedziczonego po przodkach genu IL-1 (7).

Wczesne badania nad IL-1ra dotyczyły biologicznej aktywności przesączu ludzkich monocytów hodowanych na adherentnej immunoglobulinie G i w moczu pacjentów z białaczką mielomonocytarną. W kolejnych badaniach scharakteryzowano i określono dokładnie rekombinowaną cząsteczkę IL-1ra (7). Ocena poziomu IL-1ra we krwi i w płynach ustrojowych i ich współzależności, badania in vitro i na zwierzętach oraz badania nad modyfikacją genetyczną inhibitora cytokiny, pozwoliły na podjęcie próby praktycznego zastosowania cytokin jako leków w takich chorobach jak: stany zapalne naczyń krwionośnych, zakrzepy wewnątrznaczyniowe, osteoporoza, kłębuszkowe zapalenie nerek, cukrzyca oraz choroby autoimmunologiczne (8, 9).

Różne kompleksy immunologiczne mogą stymulować wydzielanie antagonisty receptora IL-1, który ma zdolność wiązania obu typów receptora IL-1 (10). Dinarello podaje, że bodźcem, który najczęściej stymuluje wytwarzanie tej specyficznej proteiny są endotoksyny bakteryjne. Pobudzone komórki, np. polimorfonuklearne leukocyty (PMN) mogą wyzwalać ekspresję genów IL-1ra i translację białek (11). IL-1ra blokuje aktywność IL-1 zarówno in vivo jak i in vitro. Rekombinowany IL-1ra blokuje wzbuddzoną przez IL-1 proliferację tymocytów, syntezę komórek maziowych i kolagenazy, proliferację GM-CSF oraz IL-6 (12). Rambaldi i wsp. wykazali wysoką aktywność IL-1ra w redukcji proliferacji komórek białaczkowych (13). Podanie antagonisty receptora IL-1 królikom ze stanem zapalnym jelit, obniża naciek zapalny i obrzęk tych tkanek (14). Dożylne iniekcje zawiesiny z E. coli aplikowane królikom wyzwalały tzw. szok septyczny przebiegający z hypotensją, spadkiem oporności naczyniowej, leukopenią i trombocytopenią. Po podaniu IL-1ra zaobserwowano tylko łagodną i przejściową hypotensję (15).

Od lat badania nad patogenezą zapaleń przyzębia zmierzają do poznania mechanizmu odpowiedzi odpornościowej na endotoksyny, egzotoksyny i inne produkty metabolizmu komórek bakteryjnych (16, 17). Na przebieg i stopień ciężkości zapalenia przyzębia istotny wpływ mają: wirulencja bakterii płytki nazębnej i szczeliny dziąsłowej oraz zaburzenia obrony immunologicznej organizmu – powstanie reakcji „nadreaktywnych” i osłabienie reakcji naprawczych (18). Ważną rolę w rozwoju zapaleń przyzębia odgrywają bakterie z gatunków: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum oraz krętki (19, 20). Wykazano, że supernatant kultur Porphyromonas gingivalis hydrolizuje IL-1b, IL-6 oraz IL-1ra. Uważa się, że to właśnie od obecności Pg. zależy ciężkość przebiegu zapalenia przyzębia. Gatunek ten znacznie osłabia działanie przeciwzapalne IL-1ra. Jak wspomniano wcześniej, IL-1ra może brać udział w regulacji zwrotnej; wykorzystując swoje podobieństwo strukturalne do IL-1 wiąże się z receptorami IL-1I i IL-1II. Istnieje hipoteza, że produkcja IL-1ra jest częścią regulacyjnej odpowiedzi organizmu w celu hamowania prozapalnego działania IL-1 (21). Kjeldsen wykazał, że uszkodzenie tkanek przyzębia powodowane jest kaskadą cytokin produkowanych przez reaktywne komórki pobudzone przez patogenne bakterie i lipopolisacharydy, będące elementem budowy ich błony komórkowej. Badania na poziomie molekularnym nie dają jeszcze odpowiedzi na pytanie, czy różne postacie chorób przyzębia są skorelowane ze zróżnicowaną odpowiedzią wydzielanych przez pobudzane komórki cytokin. Badania prowadzone przez Kjeldsena i wsp. wykazały wzrost produkcji IL-1ra w grupie pacjentów z RPP (gwałtownie postępujące zapalenie przyzębia) w porównaniu z grupą pacjentów z AP (zapalenie przyzębia dorosłych) (22, 23). Nishihara i wsp. w badaniach na myszach wykazali, że IL-1ra uwalniany przez komórki stymulowane przez LPS z Actinobacillus actinomycetemcomitans hamuje nie tylko resorbcję kości przez osteoklasty, ale także pośrednio pobudza różnicowanie się komórek macierzystych w dojrzałe postacie wielojądrzastych osteoklastów indukowanych przez IL-1 (24). Z badań Rawlinsona i innych wynika, że istnieje odwrócona zależność pomiędzy poziomem IL-1a i IL?1ra w płynie dziąsłowym u pacjentów z zapaleniem przyzębia dorosłych (25). Godne uwagi jest spostrzeżenie, że wewnątrzkomórkowa forma IL-1ra może pełnić funkcję tylko wtedy, gdy jest uwalniana z martwych lub umierających tkanek razem z IL-1b w makrofagach i IL-1a w keratynocytach. Badania in vitro i in vivo wykazują, że stosunek cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych ma decydujący wpływ na przebieg procesów chorobowych w przyzębiu, a stężenie IL?1ra przewyższające 100?1000?krotnie stężenie IL-1b, wpływa hamująco na bioaktywność IL-1 (26). Czy całe środowisko prozapalne i przeciwzapalne jest obecne w chorym przyzębiu? Zależy to od stosunku ilościowego IL-1 do IL?1ra, udziału innych cytokin, prozapalnych prostaglandyn i rodników tlenowych (27, 28).

Praktyczne wykorzystanie wiedzy o inhibitorach cytokin prozapalnych, przejście od fazy prób laboratoryjnych do zastosowania klinicznego ma już miejsce w reumatologii. Stosowany jest lek w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów o nazwie Etanercept. Ma budowę białkową o właściwościach receptora dla TNFa, wiąże konkurencyjnie tę cytokinę i nie pozwala na wiązanie się z jej receptorami powierzchniowymi. Jest przeciwciałem monoklonalnym o budowie hybrydowej, zbudowanym z immunoglobuliny ludzkiej G oraz z aktywnej immunoglobuliny zwierzęcej.

Z nadzieją należy zatem oczekiwać wykorzystania udanych prób unieczynnienia IL-1 – cytokiny najbardziej aktywnej w patogenezie chorób przyzębia. Zastosowanie genetycznie przeprogramowanych komórek w kierunku wytwarzania substancji blokującej tę cytokinę oraz zastosowanie rekombinowanego antagonisty IL?1, a także wykorzystanie cytokin aktywujących fibroblasty i osteoblasty do odbudowy już uszkodzonego przyzębia, może być alternatywą dla leczenia konwencjonalnego.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Protetyka stomatologiczna podręcznik dla studentów

Protezy szkieletowe

Choroby zawodowe lekarzy stomatologów

Piśmiennictwo

1. Walsh L. et al.: Interleukin-1 and interleukin-1 inhibitor production by human adherent cells stimulated with periodontopathic bacterie. Arch. Oral. Biol., 1989, 34:679-683. 2. Górska R. i wsp.: Stężenie cytokin pro- i przeciwzapalnych we krwi obwodowej osób z chorobą przyzębia. Stomat. Współ. 2000, 7, 2:18-20. 3. Tatakis D.: Interleukin-1 and bone metabolism: a review. J Periodontol., 1993, 64:416-431. 4. Wiench R.: Badanie wybranych cytokin – praca doktorska. 1999. 5. Dinarello C.A.: Introduction of Interleukin-1 and Interleukin-1 Receptor Antagonist. Semin Oncol. 1997, 24, 3:81-93. 6. Roitt I. et al.: Immunology, London 2000. 7. Arend W.P.: Interleukin-1 Receptor Antagonist. Adv. Immunol. 1993, 51:167-227. 8. Colotta F. et al.: Interleukin-1. Cytokines, Academic Press 1998. 9. Jakóbisiak M.: Immunologia. PWN, Warszawa 2000. 10. Dinarello C.A.: Interleukin-1 and Interleukin-1, Antagonism. Blood, 1991, 7, 8:1627-1652. 11. Yoshimura A. et al.: Secretion of IL-1b, TNF-a, IL-8 and IL-Ra bu human polymorphonuclear leukocytes in response to lipopolysaccharides from periodontopathic bacteria. J Periodont. Res. 1997, 32:279-286. 12. Re F. et al.: Expression of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) by human circulating polymorphonuclear cells. Eur. J. Immunol., 1993, 23:570-573. 13. Rambaldi A. et al.: Modulation of cell proliferation and cytokine production in acute myeloblastic leukemia by interleukin-1 receptor antagonist and lack of its expression by leukemic cells. Blood 1990, 76:114. 14. Cominelli F. et al.: Interleukin-1 gene expression, synthesis and effect of specific IL-1 receptor blockade in rabbit immune complex colitis. J. Clin. Invest., 1990, 86:972. 15. Ohlsson K. et al.: Interleukin-1 receptor antagonist reduced mortality from endotoxin shock. Nature 1990, 348:550. 16. Boch J.A. et al.: Interleukin 1 Signal Transduction – Current Concepts and Relevance to Periodontitis. J. Dent. Res., 2001, 80, 2:400-407. 17. Chi-Cheng T. et al.: Levels of Interleukin-1b and Ineterleukin-8 in Gingival Cervicular Fluids in Adults Periodontitis. J. Periodontol., 1995, 66:852-859. 18. Page R.C.: The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontal disease. J. Periodont. Res., 1991, 26:230-242. 19. Sims T.J. et al.: Antigens of Actinobacillus actinomycetemcomitans recognized by patients with juvenile periodontitis and periodontally normal subjects. Infect. Immun., 1991, 59:913-924. 20. Zambon J.J.: Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease. J. Clin. Periodontol., 1985, 12"1-20. 21. Granovitz E.V. et al.: Effect of Interleukin-1 (IL-1) Blockade on Cytokine Synthesis: I. IL-1 receptor Antagonist Inhibits IL-1. Induced Cytokine Synthesis and Blocks the Bindinf of IL-1 to Its Type II Receptor on Human Monocytes. Blood., 1992, 79, 9:2356-2363. 22. Kjeldsen H. et al.: Bacterial – Stimulated Cytokine Production of Peripheral Mononuclear Cells from Patients of Various Periodontitis Categories. J. Periodontol., 1995, 66:139-144. 23. Stashenko P. et al.: Tissue levels of bone resorptive cytokines in periodontal disease. J. Periodontol., 1991, 62:504?509. 24. Nishihara T. et al.: Mouse Interleukin-1 Receptor Antaginist Induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans Lipopolysaccharide Blocks the Effects of Interlaukin-1 on Bone Resorption and Osteoclast Like Cell Formation. Infect. Immun., 1994, 62, 2:390-397. 25. Rawlinson A. et al.: Interleukin-1 and IL-1 receptor antagonist in gingival cervicular fluid. J. Clin. Periodontol., 2000, 27:738-743. 26. Schytte Blix I.J.: Helgeland K., Hvattum E., Lyberg T.: Lipopolysaccharide from Actinobacillus actinomecetemcomitans stimulates production of interleukin-1b, tumor necrosis factor-a, interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in human whole blood. J. Periodont. Res., 1999, 34:34-40. 27. Vigers G.P.A. et al.: X-ray Structure of Interleukin-1 Receptor Antagonist at 2,0 A Resolution J. Biol. Chem., 1994, 269, 17:12874-12879. 28. Fletcher J. et al.: Interactions between periodontopathogenic bacterie and cytokines. J. Periodont. Res., 1997, 32:200-205.

Nowa Stomatologia 2/2002
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 2/2002:

- reklama -