Czytelnia Medyczna » Nowa Stomatologia » 4/2005 » Wpływ przewlekłej terapii lekami przeciwzakrzepowymi na tkankę kostną – przegląd piśmiennictwa

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Mamy sprzęt do ręcznej obróbki krawędzi i ślizgów - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Monika Nosek, Piotr Wychowański, Andrzej Wojtowicz

Wpływ przewlekłej terapii lekami przeciwzakrzepowymi na tkankę kostną – przegląd piśmiennictwa

The influence of the long-term anticoagulant therapy on bone tissue condition – the review of literature

Zakład Chirurgii Stomatologicznej Instytutu Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik: doc. dr hab. n. med. Andrzej Wojtowicz

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Biochemia jamy ustnej

Zarys współczesnej ortodoncji

Stomatologia zachowawcza tom 2

Jednym z najważniejszych mechanizmów umożliwiających homeostazę ustroju jest zdolność do hemostazy. Procesy te są niezbędnymi mechanizmami obronnymi mającymi na celu zapobieganie utracie krwi w przypadku uszkodzenia naczyń. Zaburzenia procesów hemostazy prowadzą z jednej strony do objawów skazy krwotocznej w przypadku niewydolności układu a w drugiej skrajności do powikłań zatorowo-zakrzepowych w sytuacjach patologicznie zwiększonej aktywności. Istnieje zatem wiele patologii stanowiących wskazanie do stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Należą do nich zarówno sytuacje, gdy zator lub zakrzep już powstały, jak i stany zwiększonego ryzyka wytworzenia zatoru czy zakrzepu. Do stanów takich, gdy powinniśmy wdrożyć profilaktykę zakrzepowo-zatorową należą: zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia serca i jego profilaktyka, przewlekła choroba żylna, krążenie pozaustrojowe, dializoterapia, zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, retinopatia cukrzycowa, okres okołooperacyjny (zwłaszcza chirurgia sercowo-naczyniowa, przeszczepianie narządów, zabiegi ginekologiczno-położnicze), urazy wielonarządowe oraz inne stany nadkrzepliwości.

Istnieją trzy główne grupy leków przeciwzakrzepowych o różnym mechanizmie działania: heparyny (niefrakcjonowana i drobnocząsteczkowa), antagoniści witaminy K i leki defibrynujące.

Mechanizm działania heparyny

Heparyna, pod postacią soli sodowej, hamuje krzepnięcie krwi na skutek zwiększania działania antytrombiny III. Antytrombina III jest alfa 2 globuliną wytwarzaną w wątrobie. Jej masa cząsteczkowa wynosi 63 tys., a prawidłowe stężenie w osoczu około 0,3 g/l. Antytrombina III tworzy nieodwracalne kompleksy z trombiną w wyniku czego obydwa te białka unieczynniają się, zaburzając zależne od trombiny szlaki krzepnięcia. Heparyna przyspiesza unieczynnianie trombiny zależne od antytrombiny III. Doustne antykoagulanty (antagoniści witaminy K) hamują zależną od witaminy K syntezę w wątrobie osoczowych czynników krzepnięcia II,VII, IX, X. Leki defibrylujące zmniejszają stężenie fibrynogenu (1).

Mechanizm działania doustnych antykoagulantów

Witamina K warunkuje posttranslacyjną karboksylację kwasu glutaminowego (powstaje kwas gamma-karboksyglutaminowy) w cząsteczce protrombiny i innych czynników krzepnięcia syntetyzowanych w wątrobie, co determinuje ich zdolność wiązania jonów wapniowych i aktywność biologiczną. Po podaniu doustnych antykoagulantów szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia.

Doustne antykoagulanty są pochodnymi 4-hydroksykumaryny lub indan-1,3-dionu, mających zbliżoną budowę do witaminy K. Mechanizm ich działania polega na kompetycji z witaminą K o miejsca receptorowe w komórce wątroby. Powodują one efekt awitaminozy K, zmniejszenie stężenia w osoczu aktywnych postaci czynników krzepnięcia II, VII, IX, X. W osoczu pojawiają się karboksylowe postacie tych czynników, nieaktywne biologicznie.

Działanie antagonistów witaminy K ocenia się na podstawie oznaczenia aktywności protrombiny przy użyciu tzw. czasu protrombinowego, tj. czasu krzepnięcia rekalcyfikowanego osocza przy nadmiarze tromboplastyny. Prawidłowo wynosi on 12-14 sekund. Zależy od aktywności czynników II, VII, IX, X. Jest tym dłuższy, im mniejsza aktywność tych czynników (1, 2, 3, 4).

Czas protrombinowy osób zdrowych zależy od preparatów tromboplastyny. W celu otrzymywania porównywalnych wyników wprowadzono nowy sposób wyrażania czasu protrombinowego w postaci znormalizowanego współczynnika międzynarodowego – INR. Prawidłowa wartość współczynnika INR wynosi 0,8-1,2.

Kaskadę procesu krzepnięcia z uwzględnieniem miejsca uchwytu heparyny i doustnych leków antykoagulacyjnych przedstawia rycina 1.

Ryc. 1. Schemat krzepnięcia – miejsca działania leków przeciwzakrzepowych.

Leki defibrynujące

Są to preparaty wykazujące działanie trombinopodobne. Ich działanie wynika z właściwości peptydazowych, jakie wykazują. Na skutek odszczepienia fibrynopeptydu A z łańcucha A a– fibrynogenu dochodzi do wytworzenia patologicznego monomeru fibryny, niezdolnego do wytworzenia wiązań krzyżowych. To powoduje nadmierną podatność na działanie plazminy. Wynikiem nadmiernego zużycia fibrynogenu spada jego poziom we krwi. Leki defibrynujące znalazły zastosowanie głównie w leczeniu chorych z małopłytkowością poheparynową (1).

Leczenie przeciwzakrzepowe

Przyjęte są dwie metody rozpoczynania leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą doustnych antykoagulantów. Jedna polega na podawaniu umiarkowanych dawek leku, aż do uzyskania wartości terapeutycznych, a następnie ustala się dawkę podtrzymującą. Druga metoda polega na podaniu uderzeniowej dawki nasycającej a następnie ustaleniu dawki podtrzymującej. W obu przypadkach dawka podtrzymująca leku ustalana jest w oparciu o wartość czasu protrombinowego wyrażonego współczynnikiem INR. Należy dobrać taką dawkę leku, aby INR utrzymać w przedziale wartości terapeutycznych (2-2,5).

Wskazaniem do leczenia doustnymi antykoagulantami są stany zakrzepowo-zatorowe oraz długotrwała profilaktyka przeciwzakrzepowo-zatorowa u osób z grupy zwiększonego ryzyka.

Istnieje wiele doustnych antykoagulantów. Do tej grupy leków należą pochodne hydroksykumaryny (Acenokumarol, Warfaryna) oraz pochodne indandionu (Femindion, Anisyndion, Difenadion).

Leki przeciwzakrzepowe znajdują zastosowanie w leczeniu wielu chorób serca i naczyń. Są jednymi z podstawowych leków o udokumentowanej skuteczności, stosowanych zarówno w leczeniu jak i wtórnej prewencji migotania przedsionków. Istnieje cała lista patologii, do których leczenia wykorzystuje się preparaty przeciwzakrzepowe, których zasadność stosowania poddawana jest obecnie ocenie zgodnej z zasadami medycyny opartej na faktach. Należałoby tu wspomnieć o wszelkich postaciach zaburzeń rytmu serca, zawale mięśnia serca i jego profilaktyce, przewlekłej chorobie żylnej, powikłaniach naczyniowych cukrzycy (zarówno mikroangiopatii jak i makroangiopatii cukrzycowej), zespole hemolityczno-mocznicowym, zespole rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz urazach wielonarządowych. Leki przeciwzakrzepowe znalazły również szerokie zastosowanie w prowadzeniu pacjentów poddawanych innym formom terapii, kiedy istnieje zagrożenie zwiększonego wykrzepiania. Do tej grupy wskazań należą: krążenie pozaustrojowe, dializoterapia oraz okres okołooperacyjny zwłaszcza w chirurgii sercowo-naczyniowej, przeszczepianiu narządów, czy zabiegach ginekologiczno-położniczych (1, 3, 5).

W literaturze istnieje wiele doniesień dotyczących oddziaływania tych leków na układ kostny. Wpływają one istotnie na metabolizm tkanki kostnej (2, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14). Mechanizm działania związany jest zarówno z pośrednim jak i bezpośrednim wpływem na komórki tkanki kostnej. Wynikiem tego oddziaływania jest zaburzenie procesów przebudowy tkanki kostnej i kościotworzenia. Nie stwierdzono jednak dotychczas bezpośredniej zależności pomiędzy wielkością dawek oraz czasem stosowania a ilościowymi zmianami w strukturze tkanki kostnej wyrażającej się stopniem nasilenia klinicznej postaci osteoporozy czy osteopetrozy u ludzi. Osteoporoza jest jednak jednym z powikłań przewlekłej terapii antykoagulacyjnej. Badania te są obecnie prowadzone i uzyskano już wstępne wyniki na modelach zwierzęcych (3, 6, 7, 8, 10, 13, 20, 21). Odzwierciedleniem procesów zachodzących w kości są zmiany poziomu markerów metabolizmu tkanki kostnej w surowicy krwi. Należą do nich: osteokalcyna, fosfataza alkaliczna, dezoksypirydynolina, pirydynolina (15, 16, 17, 18). Zmiany zachodzące w tkance kostnej mają odzwierciedlenie także w układzie stomatognatycznym (19).

Pirydynolina jest obecna w kolagenie tkanek szkieletowych: chrząstce, kości i zębinie, nie występuje w skórze (15). Dezoksypirydynolina jest bardziej specyficznym markerem kości, ponieważ nie występuje w chrząstce. Oba te markery są wydalane z moczem zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z peptydami, gdzie mogą być wykrywane i oznaczane ilościowo za pomocą frakcjonowania, przy użyciu wysokociśnieniowej chromatografii kolumnowej. Poziom tych związków w moczu jest skorelowany ze stopniem degradacji kolagenu kości w procesie resorpcji tkanki kostnej (15, 20, 21).

W ostatnich latach dzięki wyprodukowaniu przeciwciał monoklonalnych antypirydynolinowych oraz antydezoksypirydynolinowych opracowano metodę pozwalającą na precyzyjne oznaczenie tych związków w surowicy i w moczu oraz określanie stopnia resorpcji tkanki kostnej w fizjologii i w warunkach patologicznych (20).

Jak podaje Central Research Laboratories, Nagano, Japan, dożylne podawanie heparyny niefrakcjonowanej znacznie zwiększa utratę masy kostnej oraz zawartość składników mineralnych. Podskórne stosowanie natomiast heparyny niskocząsteczkowej nieznacznie tylko zmniejsza masę kości (4).

Z badań wynika, że heparyna nie tylko wzmaga resorpcję kości, ale również obniża szybkość jej formowania. Heparyna niskocząsteczkowa ma mniejsze działanie hamujące na formowanie kości.

Bellandi i wsp. donoszą, iż stosowanie w terapii heparyny powoduje zahamowanie funkcji osteoblastów, co za tym idzie obniżenie poziomu osteokalcyny w surowicy krwi. Warfaryna, czyli doustny lek przeciwzakrzepowy przywraca funkcje osteoblastów oraz poziom osteokalcyny we krwi do poziomu podstawowego (2).

Obrant KJ., i wsp. wykazali w swoich badaniach, iż podawanie warfaryny jako kontynuację leczenia przeciwzakrzepowego, powoduje obniżenie poziomu osteokalcyny we krwi (11).

Badania wykonane przez Pastoureau i wsp. dowiodły, iż przewlekłe leczenie doustnymi antykoagulantami obniża poziom osteokalcyny we krwi. Znając rolę osteokalcyny w przebudowie kości zastosowano leczenie u dorastających osobników owiec. Wyniki analizowano trzy miesiące po zastosowaniu leczenia. U badanych osobników leczonych Warfaryną poziom osteokalcyny (OC), obniżył się. W efekcie obniżyła się gęstość kości i zdolność jej formowania (5).

Bronckers i wsp. badają funkcję OC w dentinogenezie. Wysoki poziom OC hamuje inicjację formowania zębiny. Fizjologiczny poziom osteokalcyny nie wywiera wpływu na mineralizację zębiny (19).

Zespół Laffargue wykazał w badaniach nad mineralizacją kości u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K, iż terapia ta nie wpływa na gęstość kości i jakość jej mineralizacji, natomiast modyfikuje przebudowę kości. Zmienia również poziomy wartości wskaźników przebudowy kości, między innymi osteokalcyny (10).

Podsumowanie

W literaturze istnieje wiele doniesień dotyczących terapii tymi lekami oraz ich oddziaływania na układ kostny. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych nie jest pozbawione negatywnego wpływu na inne narządy zwłaszcza w terapii przewlekłej.

Istnieje konieczność ustalenia algorytmów postępowania z pacjentami leczonymi lekami przeciwzakrzepowymi celem uniknięcia ewentualnych efektów ubocznych tych preparatów. Dotyczy to zwłaszcza osób, u których wykonywane są zabiegi chirurgiczne, z uwagi na możliwość powikłań i utrudnione gojenie ran. Leki hamujące krzepnięcie krwi należą do grupy leków ratujących życie i to zarówno w stosowaniu krótkotrwałym (zawał mięśnia sercowego, dokonany zator, lub zakrzep naczyniowy, uraz wielonarządowy, okres okołooperacyjny), jak i przy prewencyjnej terapii przeciwzakrzepowej wdrożonej przewlekle. Ostrożność przy stosowaniu leków z tej grupy wynika z poważnych zagrożeń mogących rozwinąć się w powikłania, takie jak: samoistne krwawienia, małopłytkowość, objawy alergiczne, osteoporoza, hipoaldosteronizm, wyłysienie, obrzęk Quinckiego, martwica skóry, zespół purpurowych stóp. Dlatego też stosowanie leków wpływających na naturalny poziom krzepnięcia krwi wymaga ścisłej kontroli parametrów laboratoryjnych badań, modyfikowanych wprowadzonym leczeniem. Zgodnie bowiem z sentencją Paracelsusa: „Każda substancja jest i lekiem i trucizną – wszystko zależy od dawki”.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Protetyka stomatologiczna

Fizjologia i patologia błony śluzowej jamy ustnej

Stomatologia zachowawcza tom 1

Piśmiennictwo

1. Kostowski W., Herman Z.: Farmakologia – podstawy farmakoterapii. wyd. III; 2005; rozdz.38, 573-618. 2.Cantini F., et al.: Effects of short-term, high dose, heparin therapy on biochemical markers of bone metabolism. Clin. Rheumatol. 1995 Nov. 14, 6, 663-666. 3.Herold G.: Medycyna wewnętrzna, wyd. II poprawione: 219-229, 229-244, 266-269. 4. Murata M., et al.: Osteocalcin, deoxypyridinoline and interleukin-1beta in peri-implant crevicular fluid of patients with peri-implantitis. Clin. Oral. Implants. Res. 2002 Dec., 13, 6, 637-643. 5.Pastoureau P., et al.: Osteopenia and bone-remodeling abnormalities in warfarin-treated lambs. J. Bone Miner. Res., 1993 Dec., 8, 12, 1417-1426. 6.Price P.A., et al.: Excessive mineralization with growth plate closure in rats on chronic warfarin treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 Dec., 79, 24, 7734-7738. 7.Buschbacher R., et al.: Warfarin in prevention of heterotopic ossification. Am. J. Phys. Med. Rehabil., 1992 Apr., 71, 2, 86-91. 8.Fiore C.E., et al.: Reduced axial bone mineral content in patients taking an oral anticoagulant. South Med. J., 1990 May, 83, 5, 538-542. 9. Knapen M.H., et al.: Effect of oral anticoagulant treatment on markers for calcium and bone metabolism. Haemostasis 2000, Nov-Dec., 30, 6, 290-297. 10.Lafforgue P., et al.: Bone mineral density in patients given oral vitamin K antagonists. Rev. Rhum. Engl. Ed., 1997 Apr., 64, 4, 249-254. 11.Obrant K.J., et al.: The proportion of carboxylated to total or intact osteocalcin in serum discriminates warfarin-treated patients from control subjects. J. Bone Miner. Res., 1999 Apr., 14, 4, 555-560. 12.Pineo G.F., Hull R.D.: Adverse effects of coumarin anticoagulants. Drug. Saf., 1993 Oct., 9, 4, 263-271. 13.Resch H., et al.: Decreased peripheral bone mineral content in patients under anticoagulant therapy with phenprocoumon. Eur. Heart J., 1991 Mar., 12, 3, 439-441. 14.Van Haarlem L.J., et al.: Circulating osteocalcin during oral anticoagulant therapy. Thromb. Haemost., 1988 Aug. 30, 60, 1, 79-82. 15.Marks S.C., et al.: Administration of Colony Stimulating Factor-1 Corrects Some Macrophage, Dental and Skeletal Defects in an Osteopetrotic Mutation (Toothless, tl) in the Rat. Bone, 1992, 13, 89-93. 16.Menon R.K., et al.: Impaired carboxylation of osteocalcin in warfarin-treated patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1987 Jan, 64, 1, 59-61. 17.Nishiyama M., et al.: Low-molecular-weight heparin (dalteparin) demonstrated a weaker effect on rat bone metabolism compared with heparin. Jpn. J. Pharmacol., 1997 May, 74, 1, 59-68. 18.Shibutani T., et al.: Bisphosphonate inhibits alveolar bone resorption in experimentally-induced peri-implantitis in dogs. Clin. Oral. Implants. Res., 2001 Apr., 12, 2, 109-114. 19.Bronckers A.L., et al.: Studies of osteocalcin function in dentin formation in rodent teeth. Eur. J. Oral. Sci., 1998 Jun, 106, 3, 795-807. 20.Wojtowicz A.: Badania nad osteoporoza szczurów, jej patogeneza i możliwościami leczenia. Praca habilitacyjna z Zakładu Transplantologii Instytutu Biostruktury Akademii Medycznej w Warszawie. Warszawa czerwiec 1995. 21.Wojtowicz A., et al.: Alteration of Mineral Crystallinity and Collage Cross-Linking of Bones in Osteoporotic Toothless (tl/tl) Rats and Their Improwement After Treatment with Colony. Stimulating Factor-1. Bone Vol. 20, No. 2. February 1997, 127-132.

Nowa Stomatologia 4/2005
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 4/2005:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt