Odkrycie białek morfogenetycznych kości (BMPs) i badania nad ich rolą w procesie osteogenezy mają doniosłe znaczenie w regeneracji tkanki kostnej w chirurgii i ortopedii. BMPs pozwalają na sterowanie procesami odbudowy utraconych w wyniku procesu chorobowego tkanek i przywrócenie ich fizjologicznych funkcji. Mechanizmy działania BMPs wymagają szczegółowych badań przed ich wprowadzeniem do użytku klinicznego.

Obecność białek morfogenetycznych kości (BMPs) postulowano już na poczatku tego stulecia. Neuhoff 1917, Huggins 1930 opisali fenomen heterotopowej indukcji osteogenezy. W 1938 roku Levander stwierdził: „regeneracja kości odbywa się, jako rezultat mobilizacji substancji tworzących kość, aktywowanych przez niespecyficzną tkankę łączną”. Urist w 1965 roku zaproponował i udokumentował koncepcję autoindukcji kości, po czym w 1971 roku zaproponował termin osteoindukacja, jako fundamentalny proces aktywowany przez białka morfogenetyczne kości. W 17 lat później Wozney i wsp. sklonowali geny dla białek morfogenetycznych kości. Od tej pory badacze spędzili wiele lat nad badaniami, mającymi wyjaśnic rolę BMPs. Pionierskie prace w dziedzinie badań nad fenomenem i mechanizmami heterotopowej indukcji osteogenezy prowadzili Ostrowski i Włodarski (1976). Wyniki wieloletnich badań, prowadzonych w wielu ośrodkach na świecie pozwoliły na stwierdzenie, iż BMPs są morfogenami niezbędnymi w procesie embriogenezy oraz pełnią krytyczną rolę w procesach regeneracji tkanek w okresie postembrionalnym. Odkrytych jest i sklonowanych ok. 40 białek należących do nadrodziny TGFb, ponadto zostało opisanych kilkanaście białek należących do grupy BMPs. Białko BMP-1, mimo wspólnej nazwy, nie ma cech osteogennych, jest proteazą regulującą biosyntezę i dojrzewanie kolagenu, natomiast BMP-2 – BMP-9 należą do grupy czynników transformujących wzrostu TGF b. BMP-2 i BMP-4 są osteoindukcyjne, BMP-4 jest nazwane osteogeniną, BMP-7 białko osteogenne 1, BMP8- białko osteogenne 2. BMP12 i BMP 13 są identyczne jak sklonowane u myszy czynniki różnicowania 7 GDF7 i GDF 6.

BMPs bezpośrednio wpływają na progersję komórek i ich organizację w tkanki i narządy w okresie embrionalnym, np. BMPs warunkują powstawanie i rozwój kończyn, wielkość i liczbę kości, organizację i wygląd głowy, modulując postembrionalne zależności chondro-osteogenne. Urist pierwszy określił rolę BMPs jako „molekularyzację systemu szkieletowego”. Z kolei Reddi uznał, iż aktywność BMPs warunkujących rozwój i symetryzację szkieletu (m.in. liczba, długość i skład kończyn) jest regulowana przez kompleks genu homeobox: hox/HOM. Zimmermann i wsp. odkryli pelipetyd (32 kd) tzw. noggin, który ma właściwości organizatora powstającej tkanki nerwowej z ektodermy oraz tworzenie mięśni i stawów z mezodermy trzewnej. Polipeptyd Noggin ma zdolność łączenia się z BMP-4 obecnym w błonie komórkowej i aktywować transdukcję sygnału. Brak genu noggin, mimo obecności BMPs, uniemożliwia wykształcenie stawów. Noggin gen jest uważany za inhibitor BMPs.

Uważa się, że tkanki płodowe podczas różnicowania i formowania tkanek i narządów są regulowane przez: geny Hox/HOM, BMPs, ZPA (aktywność regulująca polaryzację tkanek, zone polarizsing activity), FGFs (czynnik wzrostu fibroblastów), gen sonic Hedgehog (shh). Kombinacja aktywności ww. genów/czynników konstruuje kształt, liczbę, wielkość i miejsce komórki-tkanki-narządu w organizmie. Mutacja w obrębie genu dla rodziny BMPs – GDF-5, GDF-6 i GDF-7 powoduje brachypodyzm u myszy. Uzkodzenie kodu genetycznego dla BMP-5, szczególnie „null mutation” tego genu u myszy, powoduje zaburzenie wielkości i kształtu uszu, mostka, żeber, kręgosłupa, nie wpływając na szkielet osiowy. Z kolei „null mutation” genu dla brachypodyzmu u myszy powoduje zaburzenia w obrębie szkieletu obwodowego: krótsze kończyny, niższą liczbę paliczków, lecz nie wpływa na wielkość uszu, mostka, żebra i kręgosłupa. Obserwacje te można skonkludować następująco:

– szkielet u wyższych zwierząt jest mozaiką struktur budowanych ze składników tkanek płodowych, regulowanych przez różne białka m.in BMP-s. Zmiany w aktywności czynników z rodziny BMPs mogą wpływać na generalny mechanizm dojrzewania i starzenia się poszczególnych elementów szkieletu w czasie embriogenezy i ewolucji.

Białko morfogenetyczne kości – 6 (BMP-6) należy do rodziny czynników wzrostu TGF – beta, nadrodziny molekuł przenoszących sygnał. BMP-6 odgrywa rolę biologiczną w powstawaniu tkanek, głównie w regulacji różnicowania tkanek.

Region dla genu BMP-6 znajduje się u człowieka na 6 chromosomie w pozycji p23-p24, zaburzenia w ekspresji genów okolicy p23-p25 prowadzą do schizofrenii, celiakii, roszczepów podniebienia i twarzy (Olavesen i wsp.1997) a ekskluzja genu dla BMP-6 może być przyczyną dysplazji mostkowo-obojczykowej (cleidocranial dysplasia CCD, Innis i wsp. 1997). Obok BMP-6 na chromosomie 6 u człowieka i myszy występuje gen dla BMP-5, podczas gdy geny dla BMP-7 i BMP-2 na chromosmie 20 człowieka. Świadczy to o konserwatywnym charakterze występowania regionu na drodze ewolucji (Hahn i wsp.1992). Badania strukturalne wykazały, iż cząsteczka TGFb jest syntetyzowana w formie prekursorowej, zawierającej sekwencję sygnałową na końcu aminowym, oraz prodomenę o różnej wielkości, która bierze udział w dimeryzacji, zmianie konformacji i decyduje o aktywności tego białka. Dojrzała domena zawiera 110-140 aminokwasów z sześcioma resztami cysteinowymi, tworząc trzy mostki dwusiarczkowe. W przypadku BMPs dojrzała domena jest odcinana, pozostały monomer ulega dimeryzacji dzięki cysteinom, w obrębie których powstają mostki dwusiarczkowe ulegające glikozylacji, powstający dimer ulega ekspersji jako aktywna forma. TGFb nie jest glikozylowany, jest uwalniany w formie nieczynnej i jest, w przeciwieństwie do BMPs, aktywowany pozakomórkowo na drodze proteolizy i przy niskim pH. BMPs towarzyszą wielu rodzajom fenotypów komórkowych w komórkach fizjologicznych, oraz zmienionych w wyniku procesów patologicznych i onkologicznych.

Działanie poszczególnych rodzajów BMPs na różne komórki zależy od rodzaju receptorów, ich liczby i domeny BMPs. Znane są dwa typy receptorów dla rodzin TGFb: typ I i II określane jako TbRI i TbRII. Receptory te są transbłonowymi cząsteczkami o aktywności kinaz serynowo/treoninowych.