Zastosowanie płukanek zawierających GM-CSF w leczeniu ciężkich zapaleń błony śluzowej jamy ustnej

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest jedną z najczęstszych i najbardziej znamiennych komplikacji u pacjentów w trakcie przeszczepiania szpiku kostnego. W zapobieganiu i leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, wywołanym terapią przeciwnowotworową próbowano stosować wiele czynników o różnym mechanizmie działania; kilka z nich okazało się efektywnych.

W leczeniu objawów zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stosowano różne środki, w tym systemowe leki przeciwbólowe, analgetyki, leki przeciwzapalne, miejscowe środki znieczulające, płukanki zawierające kwas acetylosalicylowy oraz kortykosterydy. Jednakże środki te dawały mierną, czasową ulgę w bólu, co umożliwiało jedzenie i picie. Istnieje więc potrzeba opracowania bardziej efektywnych metod postępowania z zapaleniem jamy ustnej. GM-CSF jest często przepisywany pacjentom przechodzącym przeszczepienie szpiku kostnego, w celu skrócenia czasu trwania wywołanej lekami neutropenii oraz w celu pobudzenia aktywności leukocytów. GM-CSF w szczególności wzmaga cytotoksyczne i bakteriobójcze zdolności dojrzałych granulocytów oraz fagocytarną aktywność makrofagów. Powstrzymuje apoptozę neutrofili oraz wydłuża okres ich półtrwania. Badania przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazały, że powierzchowna aplikacja GM-CSF na ostre i przewlekłe ziarninujące rany zwiększała odsetek zagojonych ran.

Poprzednie badania, przeprowadzane w większości u pacjentów poddawanych naświetlaniom z powodu nowotworów głowy i szyi oraz pacjentów po transplantacji komórek rozrodczych szpiku wykazały, że systemowe podanie GM-CSF oraz G-CSF (granulocytarny czynnik wzrostu kolonii) redukowały zapalenie jamy ustnej. Ukazały się wyniki badania z zastosowaniem placebo oraz jedno wstępne doniesienie opisujące efektywność płukanek z GM-CSF w leczeniu i zapobieganiu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu raka piersi oraz u pacjentów naświetlanych z powodu guzów głowy i szyi. Istnieją doniesienia dotyczące miejscowego stosowania GM-CSF u pacjentów z przeszczepianym szpikiem kostnym.

W świetle doniesień o korzyściach związanych z miejscowym stosowaniem GM-CSF, celem prezentowanych doświadczeń była ocena preparatów zawierających GM-CSF w postaci płukanek, w skróceniu przebiegu ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów przechodzących przeszczepienie szpiku kostnego.

Wszyscy pacjenci biorący udział w tych badaniach byli hospitalizowani w Bone Marrow Transplantation Unit, Ospedale Maggiore IRCCS w Mediolanie z powodu nowotworów hematologicznych. Wszyscy badani pacjenci otrzymywali naświetlenia całego ciała (3 ekspozycje po 333 cGy każde) połączone z chemioterapią, na którą składał się arabinozyd cytozyny (AraC) lub etopozid (VP 16) i cyklofosfamid, w celu uzyskania mielosupresji.

Grupę badaną stanowiło 10 bieżąco leczonych pacjentów z ciężkim zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej w trakcie przeszczepiania szpiku kostnego, grupę kontrolną stanowiło 29 pacjentów po przebytym leczeniu i bieżąco leczonych, z podobną charakterystyką kliniczną oraz objawami ze strony jamy ustnej w czasie procedur przeszczepiania szpiku kostnego.

Diagnoza i ocena stopnia zapalenia jamy ustnej były oparte o system proponowany przez Spijkerveta. Przyjęto, że obecność białych lub żółtych nalotów rzekomobłoniastych na błonie śluzowej stanowiło ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej III stopnia, podczas gdy obecność nadżerek była uznana za IV stopień zapalenia. Przed przyjęciem do leczenia szpitalnego pacjenci z grupy badanej i kontrolnej zostali poddani szczegółowemu klinicznemu i radiologicznemu badaniu jamy ustnej. Potencjalne źródła infekcji w jamie ustnej były wykluczane przed rozpoczęciem leczenia choroby szpiku, zgodnie ze strategią postępowania przed leczeniem proponowaną przez National Institutes of Health. Pacjenci zostali poinstruowani o właściwej higienie jamy ustnej.

Podczas okresu aplastycznego pacjenci przebywali w osobnych pokojach, wyposażonych w wysoce efektywne, cząsteczkowe filtry powietrza oraz laminarny przepływ powietrza; otrzymywali sterylną dietę i dojelitowe, farmakologiczne środki oczyszczające. Wszyscy pacjenci zaprzestali szczotkowania i używania nici oraz w piątym dniu po przeszczepieniu szpiku kostnego rozpoczęli protokół oparty na: 1) oczyszczeniu jamy ustnej z resztek pokarmowych przy pomocy gazy zmoczonej roztworem sterylnego roztworu soli fizjologicznej z dwuwęglanem sodu 3 do 4 razy dziennie, 2) miejscowej terapii przeciwgrzybiczej (0,2% mikonazol w żelu doustnym 3 razy dziennie), 3) antybakteryjnej płukance zawierającej 0,12% chlorhexydynę 3 razy dziennie i 4) profilaktyce antywirusowej przy użyciu acycloviru (500 mg dożylnie 3 razy dziennie). Odpowiednio przeszkolony personel pomocniczy został włączony w zabiegi higieniczne jamy ustnej wykonywane przez pacjentów oraz zwracał uwagę na skargi pacjentów, zwłaszcza jeśli zmiany w jamie ustnej były bolesne.

Po procedurach higienicznych jamy ustnej, każdy z 10 badanych pacjentów stosował płukankę z GM-CSF (0,5 mg/mL) przez minutę 3 razy dziennie. Płukankę sporządzano bezpośrednio przed użyciem, aby uniknąć obniżenia stabilności rekombinowanej proteiny.

Płukanka z GM-CSF była stosowana od pierwszego dnia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej stopnia 3 lub 4 do czasu klinicznego ustąpienia zmian w jamie ustnej. Ocena stanu zmian zapalnych w czasie tych badań, była dokonywana dwa razy w tygodniu przez tego samego lekarza stomatologa. Czas trwania zapalenia błony śluzowej (1-9 dni, 10-19 dni, powyżej 20 dni) został przyjęty jako parametr użyty do oceny efektywności płukanki z GM-CSF.

Czas trwania ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej różnił się w czasie od 7 do 23 dni u badanych pacjentów i od 5 do 42 dni w grupie kontrolnej; średni czas trwania wynosił odpowiednio 11,9 ± 6,1 i 16,6 ± 8,9 dni. Pomimo, że nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w czasie trwania zapalenia, zmiany utrzymujące się poniżej 9 dni częściej występowały u pacjentów stosujących płukankę z GM-CSF niż w grupie kontrolnej (60% do 28%). Zapalenie trwające dłużej niż 20 dni wystąpiło tylko u 10% pacjentów z grupy badanej, zaś w grupie kontrolnej u 34% (dokładny test X²; P= 053).

Wyniki tego niewielkiego, wstępnego badania próbnego są zachęcające. Potwierdzają wcześniejsze badania na temat potencjalnej efektywności GM-CSF w leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów przechodzących przeszczepienie szpiku kostnego.

Dwa inne badania sugerują skuteczność 4 mg/mL płukanki z GM-CSF.

W badaniach tych stężenie GM-CSF było 8 razy wyż-sze niż w prezentowanym doświadczeniu. Różnią się także tym, że płukanka była podawana w momencie gdy pacjent zgłaszał jakąkolwiek bolesność błony śluzowej jamy ustnej, podczas gdy w prezentowanych badaniach podawano GM-CSF tylko wtedy, gdy zapalenie przechodziło w postać ciężką. Testowano różne sposoby podawania płukanki z GM-CSF, lecz nie ustalono różnic pomiędzy nimi. W dwóch poprzednich badaniach nie zawarto informacji o żadnych badaniach stomatologicznych, czy leczeniu przed hospitalizacją, nie wyszczególniono także, czy jakiekolwiek inne leczenie zapobiegawcze czy lecznicze innych komplikacji ze strony jamy ustnej w czasie okresu aplastycznego zostało zapewnione, jak np. zapobieganie grzybicy, czy ujawnieniu się infekcji wirusem herpes simplex.

W 1996 r Vela-Ojeda i wsp. przeprowadzili badania nad oceną skuteczności 2 mg/mL płukanki z GM-CSF u pacjentów z przeszczepianym szpikiem kostnym. Płukankę zlecano tylko w przypadku ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej w co 60- minutowych okresach przez 3 dni, wydawała się ona być skuteczna u części pacjentów. Co więcej, pacjenci otrzymywali doustną płukankę z nystatyny, parenteralnie niesterydowe leki przeciwzapalne oraz narkotyczne analgetyki.

Pomimo, że przedstawione badania dotyczyły różnych stężeń i dawkowania płukanek z GM-CSF, panuje zgodna opinia, że miejscowe stosowanie GM-CSF daje dobry rezultat w leczeniu zapalenia błony śluzowej jamy ustnej związanego z terapią antynowotworową.

Wyniki badań poprzednich i obecnego sugerują korzystne działanie GM-CSF. Powinny zostać podjęte dalsze badania w formie „podwójnie ślepych”, kontrolowanych,klinicznych doświadczeń z różnymi dawkami. Sugerujemy także, opracowanie korzystniejszej metody miejscowej aplikacji GM-CSF na błonę śluzową jamy ustnej.

Wyniki tych badań wskazują, że powinno się rozważyć włączenie stosowania GM-CSF do protokołu zapobiegania komplikacjom ze strony jamy ustnej w trakcie chemioterapii; protokół ten powinien także zawierać stosowanie narkotycznych analgetyków, leków przeciwzapalnych oraz antybakteryjnych.