Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2007 » Zaburzenia metabolizmu powodowane mutacjami i rola diety jak terapii. I. Fenyloketonuria

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

*Leszek Szablewski¹, Maciej Masewicz², Barbara Grytner-Zięcina¹

Zaburzenia metabolizmu powodowane mutacjami i rola diety jak terapii. I. Fenyloketonuria

Metabolic disorders due to mutations and role of a diet as a mode of therapy. I. Phenylketonuria

¹Zakład Biologii Ogólnej i Parazytologii
Kierownik Zakładu: dr hab. prof. nadzw. Barbara Grytner-Zięcina
²Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Biologii Ogólnej i Parazytologii, Centrum Biostruktury, Akademia Medyczna w Warszawie
Opiekun Koła: dr Monika Turkowicz

Streszczenie
Phenylketonuria, type of hiperphenylalaninemia, is an autosomal rescessive disorder in metabolism of phenylalanine. Metabolic block is caused by mutations in gene encoding phenylalanine hydroxylase. Very important is maternal phenylketonuria in pregnant women. A diet is an essential mode of therapy in phenylketonuria.

Słowa kluczowe: phenylketonuria, mutations, diet.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Psychogenne i polekowe zaburzenia ruchowe

Oksfordzki podręcznik neurologii

Obrazy naszego umysłu

Wstęp

Choroby genetyczne obejmują niezwykle liczną i bardzo zróżnicowaną grupę zaburzeń. Objawy kliniczne tych chorób bywają różne, od łagodnych, często nie wymagających leczenia, do niezwykle ciężkich układowych patologii prowadzących do śmierci chorego. Obecnie nie potrafimy skutecznie leczyć wielu chorób powstających na skutek błędów genetycznych. Coraz bardziej zaawansowane techniki manipulowania materiałem genetycznym komórki oraz błyskawicznie rosnąca wiedza dają nadzieję na zapobieżenie występowania chorób genetycznych w przyszłości. Obecnie jednak leczenie wielu chorób wciąż ogranicza się do łagodzenia bądź likwidowania konsekwencji zaburzeń genetycznych.

Fenyloketonuria należy do najczęściej występujących chorób genetycznych wśród przedstawicieli rasy białej. Każdego roku w Polsce rodzi się około sześćdziesięcioro dzieci chorych na fenyloketonurię. Pomimo wielkich wysiłków zmierzających do usprawnienia i zwiększenia efektywności leczenia, dla chorych na fenyloketonurię wciąż jedynym ratunkiem przed ciężkimi patologiami pozostaje dieta niskofenylalaninowa.

PRZEMIANY FENYLOALANINY W ORGANIZMIE

Fenyloalanina jest aminokwasem aromatycznym. Będąc aminokwasem egzogennym, musi być pobierana przez człowieka wraz z pokarmem. Z tego powodu, stężenie fenyloalaniny w organizmie zależy od charakteru spożywanej diety. Sądzi się, że około 75% fenyloalaniny wchłoniętej do krwioobiegu ulega w hepatocytach hydroksylacji do tyrozyny. Zdecydowanie mniejsza ilość tego aminokwasu ulega procesom transaminacji oraz dekarboksylacji. Przemiana fenyloalaniny w tyrozynę jest procesem stabilnym, utrzymującym się na stałym poziomie, co ma istotne znaczenie dla tego aminokwasu. Prawidłowe stężenie fenyloalaniny we krwi jest zbliżone u ludzi w różnym wieku: 62 ± 18 μmol u dzieci i 58 ± 15 μmol u dorosłych (1). Fenyloalanina jest wykorzystywana do biosyntezy białek, natomiast jej pochodne są prekursorami amin biogennych, hormonów tarczycy i barwników (2).

Metabolizm fenyloalaniny jest dość skomplikowanym procesem wymagającym udziału kilku enzymów. Ekspresja genu PAH, który koduje kluczowy enzym w tych przemianach, hydroksylazę fenyloalaniny, zachodzi w wątrobie, oraz w okresie rozwoju płodowego także w mózgu. Forma aktywna enzymu jest homooligomerem, składającym się z czterech podjednostek (2). Proces przemiany fenyloalaniny do tyrozyny zachodzi w obecności tlenu, L-fenyloalaniny, hydroksylazy fenyloalaniny oraz niebiałkowego kofaktora – tetrahydrobiopteryny (BH₄). Oprócz tego, niezbędna jest prawidłowa aktywność enzymów regulujących i regenerujących BH₄ (1).

Aktywność hydroksylazy fenyloalaniny jest proporcjonalna do stężenia fenyloalaniny we krwi. Natomiast aktywność tego enzymu stwierdza się w komórkach wątroby płodu już w trzecim trymestrze płodu (1).

Fenyloalanina może ulegać również innym, mniej istotnym przemianom. Te alternatywne szlaki katabolizmu fenyloalaniny funkcjonują u osób z defektem podstawowej drogi przekształcania fenyloalaniny do tyrozyny. Zachodzą one również w wątrobie ludzi zdrowych, jednak w obecności prawidłowo funkcjonującej hydroksylazy fenyloalaniny nie mają one istotnego znaczenia (2).

ZABURZENIA W PRZEMIANIE FENYLOALANINY

Fenyloketonuria została po raz pierwszy opisana w roku 1934 przez norweskiego lekarza i biochemika A. Föllinga, który badał przypadek rodzeństwa upośledzonego umysłowo (3). Pięć lat później C.A. Jervis udowodnił, że fenyloketonuria jest chorobą uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną autosomalnie recesywnie. W roku 1953 ten sam autor wykazał, że fenyloketonuria polega na utracie zdolności przekształcania fenyloalaniny w tyrozynę. W tym samym roku H. Bickel po raz pierwszy zastosował leczenie dietą niskofenyloalaninową u dziewczynki chorej na fenyloketonurię. W latach sześćdziesiątych opracowano i upowszech-niono model badania przesiewowego noworodków, opartego na mikrobiologicznym teście Guthriego (2).

Mutacje w genie PAH

Fenyloketonuria jest wywołana mutacjami w genie PAH, kodującym hydroksylazę fenyloalaniny. Gen jest zlokalizowany na chromosomie 12 q22-q24.1 i koduje białko złożone z 451 aminokwasów.

W roku 1996 w USA zbadano 35 chorych na fenyloketonurię lub hiperfenyloalaninemię (ponad 90% przypadków hiperfenyloalaninemii to klasyczne postacie fenyloketonurii). Spośród znanych wówczas 71 mutacji, u tych chorych zidentyfikowano 69. Najwięcej było mutacji R408W, I65T, Y414C, L348V oraz IVS10, natomiast pozostałe występowały sporadycznie. Ponadto wykryto 5 nowych mutacji: E76A, R241L, Q304R, C334S oraz R400R (4).

Do końca lutego 1997 roku opisano już ponad 300 mutacji w omawianym genie. Ponad 60% z nich to mutacje zmiany sensu. Ponadto występowały również mutacje typu nonsens, delecje, insercje oraz mutacje,,splecionych końców´´ w obrębie mRNA. Natomiast do października 2001 roku zidentyfikowano już ponad 400 mutacji w obrębie genu PAH, odpowiedzialnych za różne postacie fenyloketonurii (PKU) oraz łagodnej hiperfenyloalaninemii (HPA). Zdecydowaną większość stanowią mutacje punktowe, zmieniające sens kodonu. Pozostałe to mutacje typu nonsens zakłócające proces wycinania intronów i delecje (2).

W populacjach ludzkich występuje bardzo zróżnicowany rozkład mutacji będących przyczyną fenyloketonurii. W Wielkiej Brytanii jedynie dwie mutacje, tzn. R408W i I65T, odpowiadają za około 50% przypadków PKU (5). Częstość i rodzaj mutacji występujących w populacji amerykańskiej (głównie R408W) wydaje się spokrewniony z mutacjami typowymi dla populacji północno-zachodniej Europy oraz Europy Wschodniej (4). Z kolei w Polsce 75% defektywnych alleli genu PAH powodowanych jest dziewięcioma mutacjami: R408W, R158Q, IVS10, R261Q, IVS12, G272X, R252W, Y414C, P281L (2).

Różne mutacje w obrębie genu PAH w różnym stopniu ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Na tej podstawie mutacje podzielono na trzy typy: mutacje silne (S), łagodne (Ł) i pośrednie (P). Do mutacji silnych zalicza się mutacje zmieniające ramkę odczytu, zakłócające proces wycinania intronów oraz mutacje wprowadzające dodatkowy kodon terminacyjny. Mutacje te powodują całkowity brak aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Prawidłowość dotycząca zależności między genotypem a przebiegiem choroby jest bardzo użyteczna przy próbach określenia obrazu klinicznego na podstawie badań molekularnych (2). Jeśli w genotypie osoby chorej występują dwie mutacje silne, efektem jest klasyczna fenyloketonuria, mutacja silna w połączeniu z pośrednią powoduje łagodną fenyloketonurię, dwie mutacje łagodne są przyczyną łagodnej hiperfosfoalaninemii bądź łagodnej fenyloketonurii, mutacja silna razem z łagodną powoduje łagodną hiperfenyloalaninemię, natomiast mutacja pośrednia w połączeniu z łagodną lub dwie mutacje łagodne są przyczyną łagodnej hiperfenyloalaninemii lub fenotyp jest prawidłowy (1).

Częstość PKU waha się znacznie: od 1:2 600 w Turcji do 1:120 000 w Japonii. Wśród ludności rasy kaukaskiej występuje raz na 10 000 urodzeń, zaś wśród mieszkańców kontynentu afrykańskiego pojawia się raz na 90 000 urodzeń (6, 7). Średnia światowa wynosi 1:10 000. W Polsce występuje z częstością około 1:7000, co oznacza, że rocznie rodzi się około 60 dzieci chorych na fenyloketonurię, a co 46 osoba dorosła jest nosicielem zmutowanego genu (2).

Z badań przeprowadzonych w Polsce wynika, że wśród chorych z łagodną fenyloketonurią dominują mutacje R408W (25%), E390G (13,6%) oraz Y414C i A104D (po 9,1%). Inne mutacje, takie jak L48S, R68G, czy Q266H, występowały o wiele rzadziej (po ok. 2,3%). U chorych z klasyczną postacią fenyloketonurii również dominowała mutacja R408W (55,6%). W dalszej kolejności R158Q (6,74%), IVS10 (5%), IVS12 (2,8%). Najrzadziej wykrywano mutację P281L (0,56%). Natomiast wśród chorych z łagodną hiperfenyloalaninemią także najczęściej stwierdzano mutację R408W (32,3%). Z częstością około 10% występowały mutacje A403V i A300S. Stosunkowo rzadko, z częstością ok. 0,6%, wykrywano wiele mutacji, jak np. R71H, P89S, czy też G272X. Wśród wszystkich wymienionych przykładowo mutacji występowały mutacje silne, pośrednie i łagodne (1).

Zaburzenia w systemie hydroksylacji fenyloalaniny

W zależności od występującej pary mutacji w obrębie dwóch alleli genu PAH oraz aktywności hydroksylazy fenyloalaniny w bioptatach wątroby, hiperfenyloalaninemie podzielono następująco: 1. klasyczna fenyloketonuria (aktywność PAH <1% wartości prawidłowej, stężenie fenyloalaniny we krwi przed leczeniem>1200 μmoli), 2. łagodna fenyloketonuria (aktywność PAH 1-3% wartości prawidłowej, stężenie Phe 600-1200 μmoli), 3. łagodna hiperfenyloalaninemia (aktywność PAH 3-6%, stężenie Phe <600 μmoli) (1).

Wystąpienie fenyloketonurii i duża podaż fenyloalaniny nieodmiennie prowadzi do uruchomienia alternatywnych szlaków przemian tego aminokwasu. Mimo, iż u zdrowej dorosłej osoby poziom fenyloalaniny utrzymuje się na poziomie 58 ± 15 μmol/L, to u wszystkich chorych z PKU celem jest osiągnięcie wartości pomiędzy 125 a 375 μmol/L (8).

Około 2-3% przypadków fenyloketonurii stanowią tzw. postacie nietypowe, powodowane defektami innych enzymów niż hydroksylazy fenyloalaniny. Najczęściej są to nieprawidłowości systemu enzymatycznego odpowiedzialnego za syntezę i regenerację tetrahydro-biopteryny (BH₄). Znane obecnie zaburzenia syntezy BH₄ dotyczą cyklohydroksylazy guanozyno-trójfosforanu (GTP-CH) i 6-pirogronylotetrahydrobiopteryny (6-PTPS). Natomiast zaburzenia regeneracji kofaktora dotyczą defektu reduktazy dihydropterydynowej (DHPR) oraz defektu dehydratazy karbinoloaminowej pteryny (PCD) (9).

DIAGNOSTYKA FENYLOKETONURII

Podstawą badań diagnostycznych mających na celu wykrycie fenyloketonurii są badania przesiewowe wykorzystujące stosunkowo tani (ok. 1,25 $) test Guthriego. Obecnie oznacza się nie tylko stężenie fenyloalaniny we krwi, ale również stężenie kwasu fenylopirogronowego (PPA), będącego produktem nasilonej przemiany fenyloalaniny przy braku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Należy zaznaczyć, że badania przesiewowe mają znaczenie tylko u dzieci powyżej 3-go dnia życia, ponieważ wcześniej stężenie fenyloalaniny w ich krwi utrzymuje na właściwym poziomie enzym pochodzenia matczynego. Badania przesiewowe są skuteczne tylko wobec klasycznej postaci PKU. Posługując się skomplikowaną diagnostyką, można obecnie rozpoznać również nietypowe postacie fenyloketonurii (1, 2).

OBJAWY FENYLOKETONURII

Konsekwencje nieprawidłowości metabolizmu fenyloalniny

Konsekwencje oraz mechanizm prowadzący do wystąpienia patologii różnią się w przypadku fenyloketonurii klasycznej oraz nietypowej postaci fenyloketonurii. Bardzo wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi (>1200 μmol) prowadzi do ostrych patologii w obszarze ośrodkowego układu nerwowego. Długotrwałe podwyższone stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol prowadzi do toksycznego uszkodzenia OUN, a u pacjentów przestrzegających diety eliminacyjnej (60-300 μmol) obserwuje się wartości IQ nieznacznie niższe od przeciętnych (10). Wykazano, że patologiczne zmiany w mózgu są spowodowane trzema przyczynami: 1. wysokie stężenie fenyloalaniny we krwi utrudnia prawidłowy transport innych aminokwasów przez błony komórkowe oraz barierę krew-mózg, 2. w przebiegu fenyloketonurii występuje upośledzenie syntezy dopaminy i serotoniny, 3. zaburzeniem syntezy i przemiany mieliny.

W syntezie dopaminy i serotoniny kluczową rolę odgrywa tyrozyna i tryptofan. Wysoki poziom Phe we krwi powoduje, że utrudniony jest transport obu aminokwasów przez barierę krew-mózg. Niemożliwe jest także prawidłowe rozmieszczenie tyrozyny i tryptofanu w neuronie, przez co zahamowana jest fluktuacja serotoniny i dopaminy między błonami pęcherzyków synaptycznych. Na podstawie licznych badań z użyciem rezonansu magentycznego wiadomo, że u chorych z PKU występuje problem mielinizacji. Ostre zaburzenia neurotoksyczne pod wpływem Phe można obserwować przy dużych stężeniach tego aminokwasu we krwi (>1200 μmol), zaś ich charakter może być przewlekły lub ostry, często nieodwracalny (11).

W przypadku wystąpienia nietypowej postaci PKU, występujące patologie powstają z powodu zaburzenia funkcji tetrahydrobiopteryny. Deficyt BH₄, obok patologii związanych z PKU, wywołuje również zahamowanie syntezy amin biogennych (1).

Wysokie stężenie Phe we krwi nieuchronnie powoduje trwałe uszkodzenie OUN i prowadzi do licznych, często ciężkich, zaburzeń neuropsychologicznych. Najczęstszymi skutkami nie leczonej PKU są (1): uporczywe, nawracające wymioty, zmiany skórne, u większości chorych,,rozcieńczenie´´ barwnika, wydzielanie,,mysiego´´ zapachu (ok. 2 m.ż.). W ciągu kilku pierwszych miesięcy życia pojawia się opóźnienie rozwoju psychicznego. Szacuje się, że nieleczone niemowlęta z PKU tracą średnio 1 lub 2 punkty IQ na tydzień w ciągu pierwszego roku życia. Obserwowanymi nieprawidłowościami u chorych są lub mogą być także: małogłowie, zmniejszenie napięcia mięśniowego, drgawki, zespoły spastyczne i chód atetoniczny, zaburzenia emocjonalne, psychozy. U leczonych chorych, mimo wprowadzonej diety, obserwuje się pewne odchylenia od normy w zakresie możliwości umysłowych. Zaobserwowano także, że przerwanie leczenia dietetycznego, pogarsza intelektualny stan chorych (obniżenie wskaźnika IQ, zwiększenie częstotliwości problemów behawioralnych, mały progres edukacyjny, obniżone zdolności językowe) (11).

Zespół fenyloketonurii matczynej

Podwyższony poziom Phe we krwi kobiety ciężarnej może wywołać nieodwracalne zmiany rozwojowe płodu. Należą do nich na przykład: upośledzenie rozwojowe, psychomotoryczne, wady wrodzone. Kobiety chore na hiperfenyloalaninemię powinny stale kontrolować poziom fenyloalaniny we krwi i utrzymywać go na niskim poziomie. W zależności od autora norm, stężenie Phe we krwi powinno utrzymywać się w przedziale 120-360 μmol lub 60-250 μmol. (12).

Stałe kontrolowanie poziomu Phe we krwi kobiet ciężarnych powinno dotyczyć już okresu przedkoncepcyjnego oraz okresu ciąży. Kobiety chore, których krew była badana dopiero od 8-go tygodnia ciąży, rodziły dzieci ciężko upośledzone, posiadające wrodzoną wadę serca oraz małogłowie. Opisywano u tych dzieci także inne patologie: wady układu kostnego, wodogłowie, centralne porażenie nerwu twarzowego, zrośnięcie przełyku, dysplazję stawów biodrowych i inne (13). Obraz uszkodzenia płodu dowodzi, że zachodzi ono w I-szym trymestrze ciąży (1).

W zależności od występującej u matki pary alleli, dziecko wykazuje różny poziom wskaźnika IQ. Okazało się, że kobiety z allelem, w którym wystąpiła mutacja silna oraz z drugim allelem, dotkniętym mutacją łagodną, rodziły dzieci, których IQ sytuowało się pomiędzy wartościami 99 a 96, natomiast w przypadku, gdy obie mutacje były silne, lub jedna była silna a druga pośrednia, IQ potomstwa wynosiło 83-84 (14).

Mimo znacznych postępów w wyjaśnieniu mechanizmów uczestniczących w embriopatologii matczynej fenyloketonurii, nie do końca wyjaśniono etiologię tych zaburzeń (1).

LECZENIE FENYLOKETONURII

Leczenie klasycznej postaci fenyloketonurii opiera się wyłącznie na stosowaniu diety niskofenyloalaninowej, natomiast łagodna hiperfenyloalaninemia często w ogóle nie wymaga takiego leczenia. Istotne jest także, że w około 1-2% przypadków tzw. nietypowej postaci fenyloketonurii, stosowanie diety eliminacyjnej jest nieskuteczne. Brak aktywnej formy BH₄ uniemożliwia prawidłową hydroksylację fenyloalaniny jak również pozbawia aktywności hydroksylaz wszystkich innych aminokwasów aromatycznych, hamując w ten sposób syntezę neuroprzekaźników. W tym przypadku, leczenie polega na podawaniu choremu prekursorów neuroprzekaźników (2).

Duże nadzieje wiąże się z nowymi sposobami leczenia fenyloketonurii: terapią enzymmatyczną, blokowaniem bariery krew-mózg dla fenyloalaniny czy modyfikacjami diety niskofenyloalaninowej. Również diagnostyka molekularna przyczynić się może do identyfiko-wania chorych odpowiadających pozytywnie na niestandardowe metody leczenia (2).

Leczenie nietypowych postaci fenyloketonurii

Nietypowe postacie fenyloketonurii wymagają stosowania diety niskofenyloalaninowej oraz podawania środków farmakologicznych. Ze względu na słabą penetrację bariery krew-mózg przez BH₄, nietypowe postacie fenyloketonurii wymagają leczenia skojarzonego. Obejmuje ono podawanie zarówno BH₄, jak również prekursorów neurotransmiterów (dihydroksyfenyloalaniny – DOPA i 5-hydroksytryptofanu – 5HT) z uzupełnieniem preparatem Carbidopa, będącym inhibitorem dekarboksylacji aminokwasów aromatycznych we krwi obwodowej (9).

Obecnie prowadzone są próby stosowania syntetycznych analogów BH₄, które ze względu na dużą aktywność kofaktorową i powinowactwo do tłuszczów osiągają lepszą penetrację przez barierę krew-mózg. Analogami takimi są: 6-metyltetrahydropteryna, 6,6-di-metyltetrahydropterydyna oraz 1,2-diacyltetrahydropterydyna (1).

Modyfikacje klasycznej diety niskofenyloalaninowej

Ze względu na niewygody ze stosowaniem bardzo restrykcyjnej diety, utrzymanie ścisłego reżimu dietetycznego przez całe życie jest dość trudne. Nowym, alternatywnym rozwiązaniem, jest stosowanie kapsułek zawierających mieszanki aminokwasów lub mieszanek aminokwasów w postaci porcjowanego w saszetkach proszku (2). Bardzo dobre efekty terapeutyczne osiągnięto przez dodawanie do preparatów niskofenyloalaninowych, glikomakropeptydu (GMP), naturalnego białka nie zawierającego aminokwasów aromatycznych (2).

Duże nadzieje wiąże się z możliwością produkcji zmodyfikowanego genetycznie białka, ubogiego w fenyloalaninę ale zawierającego naturalne proporcje pozostałych aminokwasów. Intensywne prace trwają również nad modyfikacją genetyczną, podobnego do glutenu, zapasowego białka ziaren kukurydzy – γ-zeiny. Udało się usunąć dwie reszty fenyloalaninowe bez negatywnego wpływu na strukturę i funkcję białka (2).

Wykorzystanie bariery krew-mózg

Zaobserwowano, że chorzy o takich samych mutacjach w locus PAH i podobnym stężeniu fenyloalaniny we krwi, mieli różne stężenie Phe w tkance mózgowej. Być może, ci chorzy, oprócz mutacji genu PAH, mieli zmutowany gen kodujący LAT1 (element dużego syste-mu transportowego tzw. LNAA występującego na granicy krew-mózg). Od lat 70-tych trwają intensywne badania nad zastosowaniem LNAA w leczeniu HPA. Wykazano, że doustne podawanie LNAA skutecznie obniża stężenie Phe w mózgu, w wyniku kompetycyjnego hamo-wania jej przenikania przez barierę krew-mózg (2).

Terapia enzymatyczna

W tej metodzie, leczenie miało by polegać na podawaniu egzogennej hydroksylazy fenyloalaniny lub innego enzymu zdolnego rozkładać Phe. Jednak hydroksylaza fenyloalaniny jest enzymem złożonym, aktywnym jako tetramer (w wątrobie) lub dimer (w nerkach), wymagagającym kofaktora. Skuteczne leczenie uzupełniające brakujący enzym, było by możliwe jedynie poprzez transplantację wątroby, a być może w pewnym stopniu także nerek. Pewne nadzieje wiąże się również z transplantacją komórek macierzystych wątroby lub samych hepatocytów (2).

Leczenie zastępczą liazą fenyloalaniny

Mimo przeszkód na drodze skutecznej terapii enzymatycznej, istnieje enzym, który być może znajdzie zastosowanie w leczeniu chorych na fenyloketonurię. Jest nim liaza fenyloalanina: amoniak (PAL), która rozkłada Phe do amoniaku i kwasu trans -cynamonowego, przekształcanego w kwas benzoesowy i usuwanego wraz z moczem w postaci kwasu hipurowego. Omawiana liaza nie wymaga kofaktora, jakkolwiek jest częściowo unieczynniana w kwaśnym środowisku żołądka. Enzym ten można jednak wprowadzać bezpośrednio do jelita (2).

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na skuteczność PAL w obniżaniu stężenia fenyloalaniny we krwi. Jednak w przypadku ludzi, wyniki nie są tak jednoznaczne. Ostatnio wykorzystuje się rekombinowany enzym pochodzący z Rhodosporidium toruloides, eksprymowany pod kontrolą silnego promotora w komórkach Escherichia coli (2).

Terapia genowa

Jest to najmniej prawdopodobna alternatywa dotychczasowego leczenia fenyloketonurii. Pierwsze próby zastosowania tej metody u zwierząt pokazały bardzo silną odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko białku wirusa, wykorzystanego jako wektor. Podobny wynik uzyskano w przypadku pacjenta, u którego w 1999 roku zastosowano tę metodę leczenia. Śmierć pacjenta z powodu silnej reakcji immunologicznej na białko wirusa spowodowała, że zdecydowanie ostrożniej planuje się jakiekolwiek doświadczenia terapii genowej na ludziach (2).

LECZENIE ŻYWIENIOWE W FENYLOKETONURII

Ogólne zasady żywienia chorych na fenyloketonurię

Fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym, który musi być dostarczany do organizmu chorego w ilościach zapewniających optymalny rozwój psychoruchowy, a jednocześnie nie powodujących wzrostu stężenia Phe ponad dopuszczalny poziom. Naczelnym zada-niem leczenia żywieniowego fenyloketonurii jest doprowadzenie do zalecanego stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi. Jednocześnie postępowanie dietetyczne musi umożliwić choremu dziecku dostarczenie optymalnej ilości wszystkich składników odżywczych, warunkujących prawidłowy rozwój. Obecnie są stosowane preparaty będące hydrolizatami kazeiny lub mieszaniną syntetycznych aminokwasów, wzbogacone w witaminy, mikro- i makroelementy (1, 15).

Konstruowanie diety przeznaczonej dla osób chorych na fenyloketonurię zależy od zawartości Phe w danym produkcie. Z tego powodu wszystkie artykuły spożywcze podzielono na trzy grupy: 1. niedozwolone, 2. dozwolone w ściśle określonych ilościach, 3. dozwolone w ilościach nieograniczonych (1, 15, 16). Do produktów niedozwolonych zalicza się: mięso, wędliny, drób, ryby, mleko i wyroby mleczne, suche nasiona roślin strączkowych, kukurydzę, mak, siemię lniane, żelatynę, aspartam, produkty zbożowe (pieczywo, mąki, makarony, kasze), orzechy, czekoladę. Do drugiej grupy, czyli produktów dozwolonych w określonych ilościach zalicza się: masło, margarynę, warzywa (oprócz suchych nasion roślin strączkowych), ziemniaki, owoce, dżemy, marmoladę, powidła, ryż, wypieki i wyroby z mąki o obniżonej zawartości białka, miód, żółtko, tapioka, sago. Natomiast żadnych ograniczeń nie wymagają: oleje, cukier, cukierki, wody mineralne, zagęstniki węglowodanowe, lizaki, cukierki owocowe, herbata.

Obecnie zwraca się coraz większą uwagę na rolę długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na stan zdrowia dzieci. Wykazano związek karmienia piersią na wzrost IQ, funkcje poznawcze i uczucia. Fakt ten wiąże się z podażą kwasu dokozaheksano-wego (DAH; C22:6n-3) w mleku ludzkim. Należy ponadto pamiętać, że do podstawowych kwasów tłuszczowych w mleku kobiecym należą kwas linolenowy (C18:2n-6) i kwas α-linolenowy, z których powstają kwasy: arachidonowy, eikozapentaenowy oraz dokozaheksaeno-wy (17). Ze względu na fakt, że niemowlęta chore na fenyloketonurię nie mogą być karmione naturalnie oraz, że starsze dzieci praktycznie nie spożywają pokarmów wysokobiałkowych, które są głównym źródłem długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, sugeruje się konieczność suplementowania diety tych dzieci w kwasy eikozapentaenowy, ara-chidonowy, dokozaheksaenowy oraz ich prekursory, czyli kwas linolenowy i kwas γ-linolenowy (18).

Ze względu na blok metaboliczny uniemożliwiający choremu na PKU pozyskiwanie tyrozyny z fenyloalaniny na drodze przemian biochemicznych, w strategii zapobiegania skutkom fenyloketonurii, wymienia się również potrzebę wzbogacenia diety niskofenyloalaninowej w tyrozynę. Uważa się, że dodawanie tyrozyny do pokarmu spożywanego przez chorych, może wyraźnie poprawić efektywność leczenia (19). Obecnie wszystkie dostępne na rynku preparaty stosowane w fenyloketonurii są wzbogacane w tyrozynę (1).

Charakter diety chorych na PKU uniemożliwia dostarczenie optymalnej dla wieku pacjenta ilości witamin z grupy B. Szczególną uwagę zwraca się na poziom tiaminy (B₁) i kobalaminy (B₁₂). Na przykład niedobór tiaminy prowadzi do zaburzenia dekarboksylacji kwasu pirogronowego, którego wysokie stężenie jest szkodliwe zwłaszcza dla układu nerwowego (16, 20). Ze względu na duże prawdopodobieństwo deficytu witamin z grupy B w diecie chorych na PKU, obecnie wszystkie preparaty niskofenyloalaninowe są wzbogacone w te witaminy (21).

Podstawą żywienia chorych na fenyloketonurię są preparaty pozbawione fenyloalaniny. Wybór preparatu zależy od wieku osoby chorej, masy ciała oraz indywidualnej tolerancji. Układając jadłospis należy kierować się zapotrzebowaniem na białko, fenyloalaninę i energię.

Pomiary stężenia fenyloalaniny we krwi powinny odbywać się z różną częstotliwością, zależności od stanu i wieku chorego. Europejska Federacja PKU zaleca kontrole odpowiednio: w pierwszym r.ż. co 7 dni, od 2 do 5 r.ż. co 2 tygodnie, u pacjentów starszych – 1 raz w miesiącu. Rozpoczęcie leczenia obejmuje 3 etapy, z czego dwa pierwsze są realizowane w warunkach szpitalnych, po wykonaniu diagnostyki różnicowej w kierunku innych przyczyn hiperfenyloalaninemii (1).

Żywienie niemowląt

Najodpowiedniejszym sposobem żywienia niemowląt jest karmienie piersią. Skład jakościowy i ilościowy pokarmu kobiecego decyduje o jego niezastąpionej roli w karmieniu najmłodszych dzieci. Oprócz podstawowych składników odżywczych, w mleku kobiecym występuje około 500 substancji biologicznie czynnych (22, 23). Pokarm kobiecy charakteryzuje się również niewielką ilością Phe w porównaniu z mlekiem krowim, czy mieszankami przeznaczonymi do karmienia niemowląt, które powstają na bazie mleka krowiego. Również w żywieniu dzieci chorych na fenyloketonurię mleko matki jest najodpowiedniejszym pokarmem, stosowanym obok preparatów bezfenyloalaninowych. W przypadku braku pokarmu, jako uzupełnienie stosuje się mieszanki mleczne dla niemowląt (1). Dieta dziecka chorego na fenyloketonurię musi być dokładnie wyliczona, zaś wszystkie produkty muszą być podawane w ściśle określonych ilościach, aby dobowa podaż Phe nie doprowadziła do wzrostu stężenia tego aminokwasu we krwi. Wprowadzając nowe produkty należy przyzwyczajać do nich dziecko stopniowo, zaczynając od bardzo niewielkich ilości (1).

Żywienie dzieci małych (1-3 rok życia)

Intensywnie rosnące dziecko wymaga diety bardziej urozmaiconej i bogatszej niż w pierwszym okresie. Dzienny jadłospis powinien składać się z pięciu posiłków i uwzględniać rosnące zapotrzebowanie dziecka na składniki odżywcze. Należy zwiększyć udział produktów naturalnych w diecie oraz dbać o wystarczającą podaż kalorii. Istotne jest także, aby dziecko miało łatwy dostęp do produktów niskobiałkowych, których spożywanie zabezpieczy je przed dostarczaniem do organizmu niekontrolowanej ilości Phe. Ważne jest także, aby dobowa ilość stosowanego preparatu była spożywana przez dziecko w 3-4 porcjach (15). Uważa się, że okres poniemowlęcy jest najbardziej krytyczny dla ryzyka wystąpienia niedoborów pokarmowych oraz zahamowania wzrostu. Ponadto, między drugim a trzecim rokiem życia, dziecko nabywa podstawowe zwyczaje i nawyki żywieniowe (23).

Żywienie dzieci starszych, młodzieży i dorosłych

Wraz z wiekiem, dieta niskofenyloalaninowa staje się mniej restrykcyjna, jakkolwiek pewne ograniczenia muszą być utrzymane do końca życia. Konieczne jest także stałe kontrolowanie stężenia Phe we krwi. Spożywane produkty spożywcze powinny pochodzić z listy produktów dozwolonych. Rozszerzona w tym okresie dieta przez zwiększenie udziału żywności naturalnej, nie pokrywa całkowitego dziennego zapotrzebowania na białko. U niektórych chorych obserwuje się niekorzystne skutki zrezygnowania z restrykcyjnej diety niskofenyloalaninowej. Do objawów tych należą: rozdrażnienie, nerwowość, brak koncentracji, zmiany skórne. Niezbędny jest wówczas powrót do ścisłej diety niskofenyloalaninowej (1).

Żywienie kobiet w ciąży chorych na fenyloketonurię

W życiu dorosłym, szczególne restrykcje dietetyczne obowiązują kobiety heterozygottyczne pod względem genu na fenyloketonurię, zarówno w czasie zamierzonej prokreacji, jak i w czasie całej ciąży. U kobiety ciężarnej zapotrzebowanie na białko, węglowodany oraz makro- i mikroelementy, znacząco się zwiększa. Ogólne zasady i zalecenia żywieniowe zdrowych kobiet ciężarnych, można odnieść również do kobiet chorych na fenyloketonurię. Zasadą diety niskofenyloalaninowej przeznaczonej dla kobiet z PKU, jest zastąpienie białek naturalnych preparatami białkozastępczymi, nie zawierającymi Phe. Średnie spożycie białka w tym okresie waha się od 1,1 g/kg m.c./dobę w pierwszym trymestrze ciąży, do 1,5 g/kg m.c./dobę w trymestrze trzecim. Około 80% dostarczanego do organizmu białka powinno pochodzić z preparatów nie zawierających fenyloalaniny. Jednocześnie wartość spożywanej energii powinna być zwiększona o 300 kcal/dobę w stosunku do wyjściowej masy ciała oraz aktywności fizycznej (1).

Zwiększony popyt na składniki mineralne i witaminy jest uwzględniony w preparatach. Natomiast w przypadku wystąpienia niedoborów, należy wprowadzić suplementację odpowiednimi preparatami mineralno-witaminowymi. Najczęściej deficytowe są witaminy z grupy B, magnez, cynk oraz selen. W diecie ciężarnych chorych na fenyloketonurię powinna znaleźć się odpowiednia podaż fenyloalaniny. Ilość spożywanej Phe zależy od indywidualnej tolerancji oraz stopnia zaawansowania ciąży. Należy także pamiętać o właściwym poziomie tyrozyny we krwi ciężarnych. W przypadku jego niedoboru, należy uzupełnić ten aminokwas przez modyfikację diety lub suplementację (1).

Ponieważ powrót do tak rygorystycznej diety może okazać się zbyt trudny lub zbyt późny, uważa się, że kobiety chore na fenyloketonurię powinny stosować dietę niskofenyloalaninową nieprzerwanie, aż do momentu zakończenia prokreacji (1).

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Ośrodkowy układ nerwowy Anatomia prawidłowa człowieka

Żywienie w migrenowych bólach głowy

Harrison Neurologia w medycynie klinicznej tom 2

Piśmiennictwo

1. Cabalska B. (red.).: Wybrane choroby metaboliczne u dzieci. PZWL, Warszawa, 2002, 23-114. 2. Żekanowski C., i wsp.: Fenyloketonuria. Inst.. Matki i Dziecka, Warszawa, 1995, 44 str. 3.Centerwall S.A., Centerwall W.R.: The discovery of phenylketonuria: the story of a young couple, two retarded children and a scientists. Am. Acad. Ped., 2000, 105, 89-103. 4.Eisensmith R.C., i wsp.: Molecular basis of phenylketonuria and a correlation between ge-notype and phenotype in a heterogenous southeastern US population. Am. Acad. Ped., 1996, 97, 512-516. 5. Tyfield L.A.: Phenylketonuria in Britain: genetic analysis gives a historical perspective of the disorder but will it predict the future for affected individuals? Br. Med. J., 1997, 50, 169-174. 6.Jorde L.B., et al.: Genetyka medyczna. Czelej, 2003, 402 str. 7.Korf B.R.: Genetyka człowieka. Rozwiązywanie problemów medycznych. PWN, Warszawa, 2003, 365 str. 8.Pass K.A., i wsp.: US newborn screening system guidelines. II: follow-up children, diagnosis, management, and evaluation statement of the council of regional networks for genetic services (CORN). Mosby-Year Book Inc., 2000, 137, S1-S-46. 9.Cabalska B., i wsp.: Nietypowe postacie fenyloketonurii - efektywność leczenia. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2002, 3, 193-202. 10.Pietz J., i wsp.: Psychiatric disorders in adult patients with early-treated phenylketonuria. AM. Acad. Ped., 1997, 99, 345-350. 11.Medical Research Council Working Party of Phenylketonuria. Phenylketonuria due to phenylalanine hydroxylase deficiency: An unfolding story. Br. Med. J., 1993, 306, 115-119. 12.Cunnif C., i wsp.: Maternal phenylketonuria. Am. Acad. Ped., 2001, 197, 427-428. 13.Rouse B., i wsp.: Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and development outcomes. Mosby-Year Book Inc., 2000, 136, 57-61. 14.Guttler F., i wsp.: Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Am. Acad. Ped., 1999, 104, 258-262. 15.Socha J. (red.).: Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL, Warszawa, 1998, 332 str. 16.Ciborowska H., Rudnicka A. Dietetyka. PZWL, Warszawa, 2000, 579 str. 17.Książyk J.: Wpływ podaży długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na stan zdrowia dzieci. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3 (supl. 1), 35-40. 18.Agostini C., i wsp.: Effects of long-chain polyunsaturated fatty amid supplementation on fatty acid status and visual function in treated children with hyperphenylalaninemia. J. Ped., 2000, 137, 504-509. 19.Kalsner L.R., i wsp.: Tyrosine supplementation in phenylketonuria: Diurnal blood tyrosine levels and presumptive brain influx of tyrosine and other large neutral amino acids. J. Ped., 2001, 139, 421-427. 20.Romansky S.A., McMahon M.M. Metabolic acidosis and thiamine deficiency. May Clin. Proc., 1999, 74, 259-263. 21.Robinson M., i wsp.: Increased risk of vitamin B₁₂ deficiency in patients with phenylketonuria on an unrestricted or relaxed diet. J. Ped., 2000, 136, 545-547. 22. Szajewska H., Albrecht P.: Jak żywić małe dzieci. PZWL, Warszawa, 2002, 105 str. 23.Weker H., Barańska M., Rudzka-Kańtoch Z.: Modele żywienia zdrowego dziecka. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2000, 3 (supl. 1), 25-34.

otrzymano: 2007-03-02
zaakceptowano do druku: 2007-03-16

Adres do korespondencji:
*Leszek Szablewski
Zakład Biologii Ogólnej i Parazytologii
Centum Biostruktury
ul. Chałubińskiego 5, 02-004 Warszawa
tel./fax 0-22 628-53-50
e-mail: lszabl@ib.amwaw.edu.pl

Nowa Pediatria 1/2007
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 1/2007:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt