Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 16-19
Jerzy Alkiewicz
Inhalacyjne leczenie przeciwzapalne – rozważania kliniczne
ANTI-INFLAMMATORY INHALATION TREATMENT – CLINICAL DELIBERATION
z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. zw. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
In this paper clinical aspects of inhalation therapy was described with a closer look to bronchial asthma treatment. Also basics of glicocorticosteroid therapy in the youngest children was discussed, especially including bioavailability of aerosols. Discussing inhaled corticosteroids therapy stability of those medications was complying. Analyzing the usage of MDI new trends oh non-chlorofluorocarbon propellants was discussed.
Narastająca częstość chorób układu oddechowego zarówno u niemowląt, dzieci starszych jak i dorosłych wymaga znacznej intensyfikacji profilaktyki i leczenia. Szczególnymi schorzeniami mającymi coraz większe znaczenie społeczne są choroby alergiczne dróg oddechowych, zwłaszcza astma oskrzelowa. Dominująca rola procesu zapalnego w patogenezie astmy oskrzelowej spowodowała, że decydujące znaczenie mają leki przeciwzapalne stosowane drogą wziewną. Pozostałe leki w tej kompleksowej terapii są coraz szerzej aplikowane metodą inhalacyjną.
Aerozoloterapia w pneumonologii staje się obecnie coraz szerzej i częściej stosowaną nieagresywną metodą z wyboru, stanowiąc szybki sposób transportu leku w dowolny i celowany przez lekarza region dróg oddechowych. Aerozole stosowane w medycynie są 2-fazowym ośrodkiem rozproszonym. Fazę rozpraszającą stanowi gaz (zazwyczaj powietrze lub tlen), a fazę rozproszoną cząstki cieczy lub rzadziej ciała stałego. Aerozol stanowi więc układ cząstek substancji płynnych lub stałych, rozproszonych i zawieszonych w gazie. Wytwarzanie dużych powierzchni leków w aerozolach wywiera wpływ na spotęgowanie działania fizykochemicznego i farmakologicznego, stwarzając możliwość znacznego zwiększenia działania leczniczego środków farmakologicznie aktywnych zastosowanych w terapii inhalacyjnej (1, 2).
Choroby układu oddechowego należą do najczęstszych, zarówno w wieku rozwojowym, jak i dojrzałym. Leczenie ich, długotrwałe i trudne, uwzględniać musi wiele metod postępowania, wśród których znaczące miejsce zajmuje aerozoloterapia. Zasadniczym jej celem jest bezpośrednie dostarczenie leku poprzez wdychane powietrze do zmienionych chorobowo regionów dróg oddechowych. Należy pamiętać, że efekty terapii inhalacyjnej w wieku rozwojowym, a zwłaszcza u dzieci najmłodszych, zależą nie tylko od właściwie dobranego leku i aparatury, lecz przede wszystkim od uwzględnienia typowych dla dziecka odrębności anatomiczno-fizjologicznych. Drogi oddechowe dziecka mają znacznie mniejszą średnicę, są krótsze niż w wieku dojrzałym, a ich ściany są miękkie i bardzo podatne. Największe odrębności, jak już wspomniano, stwierdza się w wieku niemowlęcym, a więc w okresie, w którym przebyte stany zapalne mogą wywierać znaczny wpływ na wystąpienie choroby oskrzelowo-płucnej w wieku późniejszym.
U dzieci najmłodszych stwierdza się typową dla tego wieku skłonność do obrzęku błony śluzowej dróg oddechowych, zwiększoną produkcję śluzu i jego zaleganie, stany skurczowe, skłonność do obturacji i następowe utrudnienie przepływu powietrza oddechowego (3). Te odmienności układu oddechowego w wieku rozwojowym powinny być zawsze uwzględniane przy ustalaniu wskazań do aerozoloterapii. W późniejszych okresach rozwojowych dziecka z czynników patogenetycznych chorób układu oddechowego wymienić należy stany zapalne błony śluzowej dróg oddechowych z zaleganiem gęstej wydzieliny oskrzelowej oraz skurcz oskrzeli (2).
Stany patologii charakteryzujące się upośledzeniem drożności dróg oddechowych prowadzą do bardziej centralnej depozycji leku. Również mała objętość oddechowa i szybkie oddychanie, fizjologicznie występujące u niemowląt, zmniejszają obwodową depozycję leku. Istotne znaczenie ma także rodzaj aerozolu (inhalator ciśnieniowy, suchy proszek, zawiesina czy roztwór) oraz sposób jego podania (2). Wiąże się z tym nierozerwalnie problem biodostępności leków wziewnych; czynnikami, które ją warunkują są (4):
1) Sposób inhalowania:
– objętość oddechowa – jej wielkość uzależnia penetrację aerozolu do dystalnych odcinków dróg oddechowych,
– przepływ wdechowy – zbyt niski przepływ wdechowy jest przyczyną słabej penetracji aerozolu do dróg oddechowych, natomiast zbyt wysoki powoduje nadmierne straty aerozolu w rejonie górnych dróg oddechowych na drodze sił bezwładności,
– zatrzymanie oddechu na szczycie wdechu umożliwia drobnym cząstkom docieranie do obwodowych odcinków dróg oddechowych i osadzanie się w nich dzięki sedymentacji.
2) Czynniki zależne od pacjenta:
– wiek dziecka i związane z nim odmienności anatomiczne i fizjologiczne układu oddechowego (5),
– obecność obturacji dróg oddechowych ograniczająca penetrację leków wziewnych do dystalnych części układu oddechowego.
3) Właściwości aerozolu:
– wielkość cząsteczki aerozolu generowanego przez różnego typu urządzenia inhalacyjne,
– lipo-/hydrofilność cząsteczki leku aerozolowego warunkująca przenikanie przez barierę błony śluzowej,
– charakter nośnika w aerozolach generowanych przez inhalatorki ciśnieniowe MDI – wprowadzone nowe nośniki bezfreonowe HFA przyczyniają się do poprawy penetracji i wzrostu depozycji w obwodowych częściach płuc w porównaniu do nośników freonowych CFC starej generacji.
4) Straty aerozolu związane z:
– intensywnym parowaniem, co ma miejsce przede wszystkim w aparatach typu pneumatycznego,
– objętością martwą, tj. objętością roztworu leku inhalacyjnego w nebulizatorze po zakończeniu cyklu inhalacyjnego,
– wytwarzaniem przez urządzenia inhalacyjne aerozolu we frakcji nierespirabilnej,
– stratami do otoczenia,
– inaktywacją, rozkładem chemicznym leku inhalacyjnego w wyniku destrukcyjnego działania czynników fizycznych (ultradźwięki, tlen, wysoka temperatura).
Z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowanego leczenia wziewnego istotną rolę odgrywa stabilność tych leków. Wiąże się ona ściśle z pojęciem dostępności biologicznej preparatu i jego aktywności farmakologicznej, a co za tym idzie – także skuteczności klinicznej. Problem bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej wyłania się szczególnie w przypadku substancji czynnych ulegających destabilizacji z powstaniem toksycznych produktów rozkładu. Nieliczne są jednak doniesienia w piśmiennictwie dotyczące badań nad stabilnością leku aerozolowego pod wpływem różnych, współcześnie stosowanych metod rozpraszania inhalacyjnego. Ponadto, w przypadku substancji czynnych ulegających destabilizacji z powstaniem toksycznych produktów rozkładu, wyłania się również problem bezpieczeństwa leczenia inhalacyjnego.
Glikokortykosteroidy (GKS) wziewne są szczególnie predysponowane do podlegania procesowi destabilizacji zarówno ze względu na strukturę chemiczną cząsteczki jak i na znaczne rozwinięcie powierzchni leku w procesie nebulizacji. Podczas generacji aerozolu cząsteczka leku poddana zostaje działaniu czynników fizycznych: ultradźwięków, sprężonego powietrza lub czystego tlenu, które mogą powodować jej destabilizację. Wiadomo z piśmiennictwa, że GKS ulegają rozkładowi na skutek utleniania, fotolizy i solwolizy. Z kolei pod wpływem ultradźwięków cząsteczki w roztworach mogą ulegać agregacji, polimery – degradacji, zaś przyłączone do nich substancje – uwalnianiu.
Nieliczne są w piśmiennictwie doniesienia na temat wpływu różnych metod rozpraszania inhalacyjnego na stabilność leku aerozolowego, problem ten był tematem wielu prac naszego zespołu (6, 7). Wg Alkiewicza i Szczawińskiej-Popłonyk (4) można sądzić, że czynniki fizyczne działające na cząsteczkę GKS w procesie wytwarzania aerozolu – ultradźwięki, sprężone powietrze, czysty tlen - mogą powodować istotne zaburzenia stabilności cząsteczki leku z powstaniem produktów jej rozkładu, przy czym różne związki steroidowe podlegają tym zmianom w różnym stopniu. Cząsteczka wodorobursztynianu hydrokortyzonu ulega destabilizacji przy zastosowaniu wszystkich technik inhalacyjnych, cząsteczka budesonidu jedynie przy wytwarzaniu aerozolu metodą ultradźwiękową, natomiast żadna z metod rozpraszania nie wywołuje zaburzenia stabilności cząsteczki flunisolidu.
Glikokortykosteroidy wziewne są obecnie najskuteczniejszymi lekami kontrolującymi astmę, dlatego zaleca się je do leczenia astmy oskrzelowej o każdym stopniu ciężkości. Dawka tych leków potrzebna do osiągnięcia założonego efektu klinicznego zależy od wielu czynników, między innymi ocenianego wskaźnika skuteczności, czasu leczenia, stopnia ciężkości astmy, zastosowanego leku i typu inhalatora, wieku chorego, czasu trwania astmy. Według Bręborowicz bilans ryzyka i korzyści stosowania tych leków powinien poprzedzać podejmowanie decyzji o rozpoczęciu tej metody leczenia, jego intensywności i czasu trwania.
Objawy niepożądane po stosowaniu glikokortykosteroidów wziewnych zależą przede wszystkim od rodzaju preparatu, jego siły działania i właściwości farmakokinetycznych, dawki i sposobu podawania oraz indywidualnej reakcji chorego. Działania ogólne leków podawanych drogą inhalacyjną są wynikiem przechodzenia do krążenia systemowego tej frakcji leku, która dociera do dystalnych odcinków dróg oddechowych oraz frakcji połkniętej i wchłoniętej z przewodu pokarmowego, nieulegającej rozkładowi w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę (8, 9, 10, 11, 12).
Jakkolwiek steroidy wziewne są rozpraszane wieloma metodami inhalacyjnymi, to jednak rozpraszanie ich za pomocą indywidualnych inhalatorków ciśnieniowych (MDI) jest najbardziej popularne. W ostatnich latach do metody MDI opracowano i wdrożono nowe nośniki bezfreonowe, które w sposób znaczący wpłynęły na lepszą depozycję płucną.
Wobec ogólnoświatowego problemu niszczenia warstwy ozonowej przez nośniki freonowe Protokół Montrealski zalecił całkowitą eliminację używanych dotąd nośników freonowych. Alternatywą dla środowiska było albo opracować nowe nośniki bezfreonowe, albo zaplanować rozwój inhalatorków proszkowych – DPI. Zdecydowano się na opracowanie nowych nośników bezfreonowych, z których najlepszymi okazały się nośniki HFA 134 a i HFA 227. Przeprowadzone międzynarodowe badania wykazały, że leki inhalacyjne z nośnikami bezfreonowymi odznaczają się zdecydowanie lepszą depozycją płucną oraz większym bezpieczeństwem (znacznie mniejszą depozycją w jamie ustnej) (13).
Nowe nośniki bezfreonowe charakteryzują się też bardziej korzystnymi właściwościami atmosferycznymi, np. zdolnością wiązania ozonu, atmosferycznym okresem półtrwania jak i zdecydowanie mniejszym efektem cieplarnianym. Istnieje zasadnicza różnica we właściwościach fizykochemicznych nośników: nośniki freonowe tworzą zawiesinę leku, natomiast bezfreonowe roztwór drobnokroplisty ze znacznym udziałem cząstek drobnych we frakcji respirabilnej. Dzięki temu nowe nośniki bezfreonowe, modyfikowane, stanowiące znaczny postęp w generacji aerozoli mogą zapewnić wysoką depozycję płucną (50%), a zmniejszoną w jamie ustnej (30%) (14).
Następnym problemem terapii inhalacyjnej stało się zwrócenie uwagi na frakcję drobnocząsteczkową; problem ten dotyczy roli drobnych cząstek aerozoli w procesie depozycji leku. Jak wiadomo, trzy zasadnicze czynniki odgrywają w nim podstawową rolę, a więc: bezwład inercyjny, sedymentacja i dyfuzja (5). Depozycja aerozoli ma wielokierunkowe uwarunkowania, zależy jednak przede wszystkim od geometrii dróg oddechowych, charakterystyki cząstek i przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Ten przepływ może być albo turbulentny – występujący w tchawicy i oskrzelach głównych, jak i laminarny – występujący od oskrzeli płatowych, segmentarnych do ostatnich generacji oskrzelików.
Rozważając kwestię depozycji w drogach oddechowych należy również zwrócić uwagę na wpływ środowiska panującego w nich, na wielkość samych cząstek oraz pośrednio na ich depozycję. Środowisko panujące w drogach oddechowych jest wilgotne i ciepłe, zaś leki stosowane w terapii inhalacyjnej w zdecydowanej większości przypadków są silnie higroskopijne (15, 16). Po wchłonięciu pary wodnej cząstki tych leków powiększają swoje wymiary, tym samym zmieniają swoją charakterystykę depozycyjną. Zjawisko chłonięcia wilgoci przez cząstki higroskopijne lub zjawisko kondensacji pary wodnej na cząstkach hydrofobnych ma duże znaczenie dla skuteczności terapii inhalacyjnej. Wobec przeprowadzonych badań depozycyjnych w kilku niezależnych ośrodkach badawczych, nie należy obawiać się by małe cząstki aerozoli zawieszone w nowych nośnikach bezfreonowych osiągały region pęcherzyków płucnych, co wiązałoby się z ich wchłanianiem do krwiobiegu i wywoływaniem objawów niepożądanych.
Proces zapalenia dotyczy zarówno dużych, średnich i drobnych dróg oddechowych. Ponieważ kortykosteroidy wziewne są lekami podstawowymi w astmie oskrzelowej, stąd idealny kortykosteroid wziewny powinien zawierać zarówno cząstki średnie i małe, które zapewniają zwiększoną depozycję w całym drzewie oskrzelowym, w tym również w drobnych drogach oddechowych. Nowe nośniki bezfreonowe są obecnie dodatkowo modyfikowane poprzez wprowadzenie do formuły leku pośredników rozpuszczalności, np. etanolu, koniecznych do rozpuszczenia nieodzownych surfaktantów. Ilość tych rozpuszczalników jest jednak znikoma i nie powinno się mieć obaw przed ich stosowaniem. Podobnej konstrukcji jest roztwór dwupropianianu beklometazonu rozpraszany za pomocą nowego, modyfikowanego nośnika bezfreonowego. Lek ten charakteryzuje się zdecydowanie mniejszą siłą uderzenia w tylną ścianę gardła w stosunku do stosowanych poprzednio nośników freonowych, dodatkowym atutem jest podwyższona temperatura aerozolu przy zastosowaniu nowego nośnika. Rozmiar cząstek (MMAD) dla tego leku wynosi średnio 1,1?m – chory odczuwa delikatny, cieplejszy niż poprzednio aerozol. Prędkość aerozolu przy zastosowaniu nowego nośnika jest mniejsza niż przy nośniku freonowym, stąd pacjenci mogą inaczej odczuwać aerozol w ustach i gardle podczas aktywowania inhalatora. Aerozol z nowym nośnikiem może różnić się smakiem od wersji z nośnikiem freonowym z powodu zmiany składników nieaktywnych.
Reasumując można stwierdzić, że nowe bezfreonowe nośniki zapewniają zdecydowanie większy udział drobnych cząstek w stosunku do tradycyjnych nośników oraz innych metod generacji aerozoli, co posiada znaczne implikacje kliniczne w postaci zwiększonej depozycji w jamie ustno-gardłowej.
Zdaniem Bręborowicz (8) należy stwierdzić, że leczenie glikokortykosteroidami wziewnymi nie jest terapią obojętną, ale w zakresie dawek niskich, a nawet średnich objawy niepożądane są niewielkie i na ogół nieistotne klinicznie. Natomiast korzyść polegająca na uzyskaniu stabilizacji stanu chorego, kontroli objawów oddechowych, prewencji rozwoju nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych przewyższa ewentualne negatywne skutki terapii.
Tak więc leczenie przeciwzapalne drogą inhalacyjną poprzez aplikację glikokortykosteroidów wziewnych jest metodą wysoce skuteczną, lecz wymagającą od lekarza dokładnie wyważonej dawki, metody rozpraszania i monitorowania procesu chorobowego.
Piśmiennictwo
1. Alkiewicz J.: Aerozoloterapia w chorobach układu oddechowego u dzieci. Przewodnik Lekarza, 2001, 6, 30, 106-111. 2.Alkiewicz J. i wsp.: Aerozoloterapia w kompleksowym leczeniu chorób układu oddechowego u małych dzieci. W: Postępy w Aerozoloterapii, Płusa T. (red.), Medpress, Warszawa 1996, 32-40. 3.Olejniczak K., i wsp.: Naracające obturacyjne zapalenia oskrzeli a astma oskrzelowa u niemowląt małych dzieci. Przewodnik Lekarza 2003, 5, 132-141. 4.Szczawińska-Popłonyk A.: Trudności w prowadzeniu optymalnej terapii inhalacyjnej u niemowląt i małych dzieci. Nowa Pediatria, 2002, 4, 255-259. 5. Alkiewicz J.: Leczenie inhalacyjne i rehabilitacja układu oddechowego u dzieci i dorosłych. Volumed, Wrocław 1995. 6.Alkiewicz J. i wsp.: Wpływ rozpraszania inhalacyjnego na stabilność wodorobursztynianu hydrokortyzonu podawanego drogą wziewną. Post. Aerozoloter., 1995, 3, 53. 7.Alkiewicz J., Szczawińska-Popłonyk A.: Stabilność glikokortykosteroidów wziewnych generowanych metodą ultradźwiękową i pneumatyczną. W: Postępy w aerozoloterapii. (red. Płusa T.). Medpress, Warszawa 1996, 72-79. 8.Bręborowicz A.: Bezpieczeństwo leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi w astmie dziecięcej. Nowa Pediatria 2000, 5, 47-51. 9.Barnes P.J.: Inhaled glucocorticoids for astma N. Engl. J. Med. 1995, 332, 868-875. 10.Barnes P.J., et al: Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157, supl.. S1-S53. 11.Rao R., et al.: Systemie effects of inhalaed corticosteroids on growth and bone turnover In childhood astma: a comparison of fluticasone with beclomethasone. Eur. Respir. J. 1999, 13, 87-94. 12.Ribeiro B.: Budesonide: safety and efficacy aspects of its long-term use In children. Pediatr. Allergy Immunol. 1993, 4, 73-78. 13.Dockhorn R., et al: Clinical equivalence of a novel non-chlorofluorocarbon inhaler In patients with astma. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 96, 50-56. 14.Alkiewicz J.: Zastosowanie Berodualu N z nośnikiem bezfreonowym w lecznictwie pediatrycznym. Przewodnik Lekarza 2003, 5, 53, 126-131. 15.Davies R.J., et al.: Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half the total daily dose. Respir. Med. 1998; 92 (Supplement A), 23-31. 16.Ferron G. A., et al.: Estimation of the deposition of aerolised drugs in the human respiratory tract due to hydroscopic growth. J. Aerosol. Med. 1989, 2, 271.
Nowa Pediatria 1/2005
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria