Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 5/1999
Agnieszka Szypowska
Zakażenia grzybicze w cukrzycy
The fungal infections in diabetes
z II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Lech Korniszewski
Powszechnie wiadomo, że pacjenci z cukrzycą są bardziej podatni na rozwój zakażeń grzybiczych, a przebieg infekcji może być u nich cięższy. Dotyczy to niektórych rodzajów grzybic jak np. śluzówkowo-skórnej kandydiazy, czy mukormikozy, które występują częściej wśród osób z cukrzycą. U większości pacjentów, szczególnie z dobrym wyrównaniem metabolicznym nie stwierdza się zwiększonego ryzyka infekcji. Znanych jest wiele czynników predysponujących do rozwoju zakażeń grzybiczych, wśród nich prócz cukrzycy należy wymienić: długotrwałą antybiotykoterapię, immunosupresję, AIDS, neutropenię, oparzenia, operacje zwłaszcza kardiochirurgiczne, transplantacje narządów, dializoterapię, wcześniactwo, ciążę i inne.
Patogeneza
Jedną z przyczyn zwiększonej podatności na zakażenia u osób chorujących na cukrzycę jest zaburzenie mechanizmów obronnych ustroju. Zaburzenia funkcji leukocytów związane są z nieprawidłowym metabolizmem glukozy. Dla prawidłowego przebiegu fagocytozy konieczna jest energia, która uzyskiwana jest w procesie glikolizy. Zapasy energetyczne jakimi dysponują fagocyty są niewielkie dlatego substrat musi być dostarczany z zewnątrz. Glukoza jest transportowana przez błonę komórkową leukocytów bez udziału insuliny. Insulina jest natomiast niezbędna w aktywowaniu enzymów cyklu glikolitycznego – glukokinazy i kinazy pirogronianowej. Niedobór insuliny prowadzi do upośledzenia glikolizy i na tej drodze upośledza przebieg fagocytozy (12).
Zaburzenie przemiany glukozy wewnątrz leukocytów prowadzi również do obniżenia zdolności zabijania drobnoustrojów przez fagocyty. W procesach tlenowych, które mają duże znaczenie w zakażeniach grzybiczych fagocytoza drobnoustrojów w ciągu kilku sekund pobudza procesy oddechowe powodując powstanie toksycznych utleniaczy (14). W wyniku działania oksydazy NADPH i przemieszczenia elektronu z NADPH na tlen cząsteczkowy powstaje anion ponadtlenkowy, z którego tworzy się nadtlenek wodoru. Z nadtlenku wodoru przy udziale jonów żelazawych powstają rodniki hydroksylowe, a w reakcji katalizowanej przez mieloperoksydazę powstaje kwas podchlorawy, z którego w reakcji z aminami powstają chloraminy (4). Reaktywne związki tlenowe są toksyczne dla bakterii, grzybów pasożytów i komórek nowotworowych. Wysoki poziom glikemii u chorych na cukrzycę powoduje, że glukoza jest w znacznej części metabolizowana przez reduktazę aldozową przy udziale NADPH. Na skutek tych przemian dochodzi do zużycia NADPH, który jest niezbędny do opisanych tlenowych procesów zabijania drobnoustrojów przez komórki żerne (14). Zaburzenia te mają istotne znaczenie czego dowodem jest fakt, że u osób z niedoborem mieloperoksydazy, u których występują ciężkie zakażenia grzybicze znaczny odsetek stanowią pacjenci z cukrzycą (3).
U osób chorujących na cukrzycę stwierdza się również upośledzenie chemotaksji. Wydaje się, że to zaburzenie nie ma związku ze złym wyrównaniem metabolicznym ale raczej jest niezależnym defektem wrodzonym. Upośledzenie chemotaksji stwierdzono u potomstwa pacjentów chorych na cukrzycę (9).
Rozwojowi grzybic sprzyjają również zmiany naczyniowe oraz neuropatia występujące jako przewlekłe powikłania cukrzycy.
Tabela 1. Kliniczne postacie zakażeń grzybiczych występujące u chorych na cukrzycę.
Znacznie zwiększona częstość występowania
Mukormikoza
a. nosowo-mózgowa
b. skórna
Kandydiaza
a. jamy ustnej
b. sromowo-pochwowa
c. kandydiuria
d. wstępujące odmiedniczkowe zapalenie nerek
Aspergillosa
a. zapalenie ucha zewnętrznego
Nieznacznie zwiększona częstość występowania
Kandydiaza
a. skórna
b. ropień gruczołu krokowego
c. zapalenie otrzewnej u pacjentów w programie dializ otrzewnowych
Prawdopodobnie zwiększona częstość występowania(?)
Dermatofitozy
Kandydiaza
a. zapalenie dróg żółciowych
b. zapalenie otrzewnej po zabiegach chirurgicznych
Mukormikoza płucna
Aspergiloza postać inwazyjna
Częstość występowania podobna jak w populacji
a. uogólniona postać kandydiazy
b. kandydiemia
c. zapalenie zatok o etiologii Candida
wg Vazquez J.A., Sobel J.D.
Kandydiaza
Znamy ponad 150 grzybów z gatunku Candida, które jako saprofity rozpowszechnione są w naszym otoczeniu. Tylko kilka z nich jest patogennych dla człowieka, wśród nich najczęściej izolujemy: C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. stellatoidea, C. glabrata i pierwotnie oporny na amfoterycynę B, C. lusitanie (21). Candida spp. bytują jako komensale na błonach śluzowych oraz skórze. Najczęściej izolujemy C. albicans (łącznie z C. tropicalis w około 80%), natomiast C. glabrata i C. parapsilosis w około 10-15% (2). W oddziałach intensywnej opieki medycznej w USA zakażenia grzybami z gatunku Candida klasyfikują się na czwartym miejscu po Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i gronkowcach koagulazo-ujemnych (5). Podkreśla się również wysoką śmiertelność wśród osób z uogólnioną kandydiazą (10, 11).
Postać skórna kandydiazy
Kolonizacja i zakażenie skóry grzybami z gatunku Candida występują częściej u osób chorujących na cukrzycę niż w pozostałej populacji (2). Najczęściej izolowanym patogenem jest C. albicans. Zmiany zlokalizowane są głównie w fałdach skóry. Umiejscawiają się najczęściej w okolicy podpiersiowej, międzypalcowej, pachwinowej, w fałdzie międzypośladkowym i wokół odbytu, gdzie zwiększona wilgotność sprzyja rozwojowi grzyba. Ogniska mają charakter wyprzeń początkowo o białej powierzchni, która złuszcza się pozostawiając wilgotny obszar o żywoczerwonej barwie i festonowatym zarysie brzegów. W głębi fałdu znajduje się bolesna, głęboka rozpadlina. Charakterystyczne jest pojawienie się w pewnej odległości od ogniska pierwotnego okrągłych, rumieniowo-złuszczających wykwitów zwanych satelitami (6).
Zakażenia wałów okołopaznokciowych i paznokci charakteryzują się początkowo zaczerwienieniem i bolesnym obrzękiem wału paznokcia, spod którego przy ucisku wydobywa się skąpa wydzielina surowiczo-ropna. Płytka paznokcia staje się szara, poprzecznie pobruzdowana i może oddzielać się od łożyska (10).
Kandydiaza błon śluzowych
Zmiany naczyniowe, neuropatia cukrzycowa, zaburzenie syntezy kolagenu oraz predyspozycje genetyczne sprzyjają rozwojowi chorób jamy ustnej. Chorzy na cukrzycę mają większą podatność do stanów zapalnych dziąseł, przyzębia i rozwoju próchnicy niż ludzie zdrowi (20). Wysokie stężenie cukru sprzyja rozwojowi zakażeń grzybiczych w obrębie jamy ustnej. Aly i wsp. w badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych na 439 pacjentach chorujących na cukrzycę potwierdzili obecność grzybów w jamie ustnej u 54% osób. Najczęściej wykrywanym patogenem bo aż w 67% był C. albicans. Wśród innych grzybów stwierdzono obecność między innymi C. glabrata, C. parapsilosis, Sacharomyces cervisiae, C. tropicalis, C. Pseudotropicalis i C. guilliermondi (1).
U chorych szczególnie ze źle wyrównaną cukrzycą występują uporczywe zajady. Na błonie śluzowej policzków, języka, podniebienia mogą być widoczne białawe naloty. Pacjenci często skarżą się na uczucie pieczenia błony śluzowej jamy ustnej, a szczególnie języka. Stwierdza się zaczerwienienie dziąseł i podniebienia zwłaszcza w miejscu kontaktu z płytką protezy (2).
Kandydiaza narządu rodnego
Wysokie poziomy glukozy w wydzielinie z dróg rodnych u kobiet chorujących na cukrzycę sprzyjają rozwojowi zakażeń grzybiczych. Przebieg infekcji u osób źle wyrównanych metabolicznie może być uporczywy, przewlekły z częstymi nawrotami. Często stwierdzamy obecność grzybów bez objawów zakażenia. Uważa się, że zakażenia układu rodnego mogą być pierwszą manifestacją hyperglikemii u osób z nierozpoznaną cukrzycą (21). Najczęściej wykrywanym patogenem jest C. albicans, który nierzadko występuje łącznie z C. glabrata (18). Powszechnie uważa się, że złe wyrównanie metaboliczne sprzyja występowaniu zakażeń grzybiczych. Jednakże nie wszyscy badacze potwierdzają ten pogląd. Liotta i wsp. przeprowadzili badania w grupie dzieci i dorosłych chorujących na insulinozależną cukrzycę. W swoich badaniach nie stwierdzili statystycznie znaczącego związku między czasem trwania i stopniem wyrównania metabolicznego cukrzycy, a obecnością zakażenia narządów rodnych. Natomiast potwierdzili zwiększoną częstość infekcji u osób w okresie dojrzewania (7). U kobiet w obrazie klinicznym ostrego zakażenia dróg rodnych dominuje stały świąd, pieczenie sromu i pochwy oraz nasilone upławy. Badaniem przedmiotowym stwierdzamy zaczerwienienie pochwy i gęstą, białą, serowatą wydzielinę przylegającą do jej ścian. W niektórych przypadkach widoczne są nadżerki pokryte białawym nalotem. Ryzyko transmisji infekcji poprzez kontakt seksualny z partnerką zakażoną Candida wynosi 30% (6).
U mężczyzn dochodzi do zmian zapalnych żołędzi i wewnętrznej blaszki napletka. Występuje uporczywy świąd i pieczenie, a w badaniu przedmiotowym stwierdzamy obrzęk i zaczerwienienie żołędzi. Na jej powierzchni widoczne są nadżerki pokryte białawym nalotem. Zmianom tym towarzyszy obecność obfitej, gęstej, białej wydzieliny (8).
Należy pamiętać, że powikłaniem infekcji narządu rodnego może być zakażenie wstępujące przez cewkę moczową do pęcherza. U mężczyzn zakażenie wstępujące może również objąć gruczoł krokowy.
Kandydiaza układu moczowego
Z badań eksperymentalnych wynika, że rozwój grzybów z rodzaju Candida napotyka szczególnie sprzyjające warunki w układzie moczowym. Ze względu na wysokie stężenie cukru w moczu chorzy na cukrzycę są grupą osób, u których występuje zwiększona podatność na rozwój flory grzybiczej w drogach moczowych (21).
Szajner-Milart i wsp. przeprowadzili badania mikologiczne moczu u 242 dzieci hospitalizowanych z powodu różnych chorób. Największy odsetek dodatnich wyników uzyskano u dzieci chorych na cukrzycę (31,6%). Również w tej grupie najczęściej bo w ponad 50% próbkach liczba izolowanych grzybów przekraczała 200 na 1 ul. W przeprowadzonych badaniach ogółem wyizolowano 48 szczepów grzybów drożdżopodobnych. Najczęściej bo w 66,6% wykryto obecność C. albicans (19).
W badaniach przeprowadzonych przez Rivett i wsp. objęto obserwacją 29 hospitalizowanych pacjentów, u których stwierdzono kandydiurię. W badanej grupie dominowali chorzy na cukrzycę oraz pacjenci z cewnikami Folleya. W pobranych próbkach moczu najczęściej izolowano C. albicans, zwracał również uwagę znaczny odsetek bo 39% grzybów innego rodzaju niż C. albicans. U pacjentów nie obserwowano objawów infekcji, ani nie doszło u nich do rozwoju uogólnionego zakażenia grzybiczego (17).
Ze względu na to, że C. albicans jest częstym saprofitem bytującym w dolnych drogach moczowych kontrowersyjne wydaje się włączanie leczenia u pacjentów z asymptomatyczną kandydiurią. Należy jednakże pamiętać o nieznacznie zwiększonym ryzyku wstępującego zakażenia układu moczowego u tych pacjentów (21). Zakażenie pęcherza moczowego często przebiega bezobjawowo, tylko u niektórych chorych obserwuje się objawy dyzuryczne, ból i krwinkomocz. Najczęściej dochodzi do rozwoju infekcji u chorych z cewnikami Folleya, jednakże obecność kandydiurii może wynikać jedynie z saprofitycznej kolonizacji cewnika i dolnych dróg moczowych. Uważa się, że zakażenie Candida potwierdza nam znalezienie w moczu u osób bez cewnika Folleya kolonii grzybów w ilości 104, a przy obecności cewnika powyżej 105 (2).
W przypadku kandydiazy narządowej najczęściej zajmowanym narządem są nerki. Za tym szczególnym powinowactwem może przemawiać fakt, że podawanie dożylne zwierzętom żywych komórek C. albicans powodowało ich namnażanie głównie w nerkach.
U osób chorujących na cukrzycę rzadko obserwujemy zakażenie grzybicze nerek. Zniszczeniu ulegają brodawki nerkowe, tworzą się bezoary grzybicze, które upośledzają odpływ moczu. Pierwsze objawy to oliguria lub anuria, gorączka, a następnie dołączają się objawy odmiedniczkowego zapalenia nerek. Wśród grzybów najczęściej wykrywany jest w układzie moczowym C. albicans, być może jest to związane z jego najwyższym stopniem adhezji do komórek ludzkich. Potwierdzono, że podawanie pacjentom nystatyny zapobiega kolonizacji drożdżaków w drogach moczowych (19).
Podkreśla się skuteczność flukonazolu w leczeniu zakażeń układu moczowego, należy jednakże pamiętać, że niektóre gatunki np., C. glabrata, C. krusei są oporne na flukonazol.
Uogólniona kandydiaza
Pomimo, że cukrzyca uważana jest za czynnik predysponujący do rozwoju uogólnionego zakażenia Candida, zachorowalność i śmiertelność w cukrzycy z powodu uogólnionej kandydiazy nie różni się znacząco od wyników uzyskiwanych w populacji (21).
Mucormikoza
Mucormikoza jest rzadką chorobą wywoływaną przez różne gatunki grzybów z klasy Zygomycetes należące do rodzajów Mucor, Rhizopus i Absidia. Grzyby te są szeroko rozprzestrzenione w przyrodzie. Znajdujemy je na rozkładających się produktach pochodzenia roślinnego i zwierzęcego, a ich zarodniki obecne są w powietrzu. Wyróżnianych jest pięć postaci klinicznych mucormikozy, wśród nich postać nosowo-mózgowa, płucna, brzuszna, skórna i uogólniona (16).
Do rozwoju nosowo-mózgowej mukormikozy predysponuje cukrzyca powikłana kwasicą ketonową. Grzyby osiedlają się w jamach nosa lub na podniebieniu twardym gdzie szybko wytwarzają strzępki przenikające do naczyń krwionośnych. Powoduje to rozprzestrzenianie się infekcji do zatok przynosowych, przez komórki sitowe do oczodołów, a stamtąd przez tętnicę szyjną wewnętrzną i tętnicę oczną do ośrodkowego układu nerwowego. Szybko rozwijające się strzępki grzyba prowadzą do powstawania zakrzepów w naczyniach krwionośnych, a w efekcie do tworzenia się ognisk niedokrwienia i martwicy. Ulegają porażeniu nerwy czaszkowe II, III, IV i VI. Chorzy skarżą się na połowiczy ból głowy, upośledzenie drożności nosa i krwawienia z nosa. Pojawiają się zaburzenia widzenia, łzawienie, upośledzenie ruchomości gałki ocznej, obrzęk wokół oczu, wytrzeszcz. W jamach nosa stwierdza się obecność krwistej wydzieliny, a na błonie śluzowej nosa lub podniebienia twardego widoczne jest ciemne ognisko martwicy (charakterystyczny czarny strup). Badaniem radiologicznym możemy stwierdzić zacienienie zatok niekiedy z destrukcją kości tworzących ich ściany. Choroba charakteryzuje się niezwykle szybką progresją i mimo leczenia w ciągu kilku dni może doprowadzić do śmierci. Często obserwowanym powikłaniem w nosowo-mózgowej postaci mukormikozy jest zakrzep zatoki jamistej z porażeniem nerwów czaszko-wych II, III, IV, VI oraz ropień w płatach czołowych mózgu. Rozpoznanie możemy postawić jedynie na podstawie znalezienia strzępek grzybni w preparatach z materiałów uzyskanych w trakcie biopsji. Konieczne jest jak najszybsze podjęcie leczenia Amfoterycyną B, gdyż śmiertelność w nosowo-mózgowej postaci mukormikozy wynosi 50% (14).
Płucna postać mukormikozy najczęściej występuje u osób z zaburzeniami odporności, rzadziej obserwujemy rozwój infekcji u pacjentów z cukrzycą. Do zakażenia dochodzi najczęściej na skutek inhalacji zarodników. Po przedostaniu się do dolnych dróg oddechowych grzyby szybko penetrują do naczyń krwionośnych powodując tworzenie się zakrzepów i wtórnie doprowadzają do zawałów płuca. Charakterystyczny jest ostry początek choroby z bólem w klatce piersiowej i krwiopluciem. Choroba wymaga szybkiej diagnostyki (która jest możliwa tylko na podstawie biopsji) oraz intensywnego leczenia amfoterycyną B (21).
U osób chorujących na cukrzycę zdarzają się również przypadki skórnej mukormikozy. Grzyby wnikają w miejscu uszkodzenia skóry tworząc charakterystyczne owrzodzenie z czarnym, martwiczym środkiem. W przypadku zmian powierzchownych leczenie można ograniczyć do chirurgicznego oczyszczenia rany i miejscowego stosowania amfoterycyny.
Aspergiloza
Grzyby z rodzaju Aspergillus izolowane są na całym świecie z powietrza, gleby, wody i gnijących szczątków roślin. Pomimo częstego kontaktu z zarodnikami tych grzybów do zachorowania dochodzi rzadko. Aspergiloza wywoływana jest najczęściej przez gatunek A. fumigatus następnie A. niger i A. flavus. Rozwój zakażenia obserwujemy zwykle u chorych z zaburzeniami odporności, z neutropenią wtórną do chemioterapii, u pacjentów po długotrwałej sterydoterapii (15). Mimo, że cukrzyca predysponuje do rozwoju zakażeń grzybiczych aspergiloza jest chorobą rzadko spotykaną w tej grupie pacjentów. Najczęściej zarodniki grzyba przedostają się do organizmu wraz z powietrzem. Wnikają do zatok przynosowych i dolnych dróg oddechowych powodując rozwój zakażenia.
Malignant external otitis jest schorzeniem występującym prawie wyłącznie u pacjentów z cukrzycą. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym jest Pseudomonas aeruginosa ale opisywane są przypadki o identycznym przebiegu klinicznym wywoływane przez Aspergillus. Obecność grzyba potwierdza nam badanie histopatologiczne (13).
Piśmiennictwo
1. Aly F.Z. et al.: Identification of oral yeast species isolated from individuals with diebetes mellitus. Mycoses 1995, 38:107-110. 2. Bodey G.P., Fainstein V.: Candidiasis. New York Raven Press, 1985. 3. Ceh P. et al.: Leucocyte myeloperoxydase deficiency and diabetes mellitus associated with Candida albicans liver abscess. Am. J. Med. 1979, 66:149-153. 4. Jakóbisiak M.: Immunologia Warszawa PWN 1995. 5. Jarvis W.R., Martone W.J.: Predominant pathogens in hospital infections. J. Antimicrob. Chemother 1992, 29:19. 6. Kowszyk-Gindifer Z., Sobieszewski W.: Grzybice i ich zwalczanie. Warszawa PZWL 1986. 7. Liotta A. et al.: Vaginal infections in a population of diabetic children and adolescents. Pediatr. Med. Chir. 1987 May-Jun, 9(3):305-8. 8. Michael S. Gelfand: Candidiases: Implications for Intensivists and Pulmonologists, Semin. Respir. Crit. Med. 1997, May 18, 3. 9. Molenyaar D.M. et al.: Leucocyte chemotaxis in diabetic patients and their non-diabetic first degree relatives. Diabetes 1976, 25 (Suppl 2): 880-3. 10. Nola-Salas J. et al.: Candidiemia in non-neutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy. Intensiv. Care Med. 1997, 23(1):23-30. 11. Pacheco Rios A. et al.: Mortality associated with systemic candidiasis in children. Arch. Med-Res. 1997 Summer, 28(2), 229-32. 12. Pawlicka-Domańska Z. i wsp.: Aktywność kandydobójcza leukocytów wielojądrzastych u dzieci chorych na cukrzycę. Ped. Pol. 1978 Aug. 53(8):963-6. 13. Philips P. et al.: Invasive external otitis caused by Aspergillus Rev. Infect. Dis. 1990, 12:277-281. 14. Pickup J., Wiliams G.: Textbook of Diabetes Oxford Blackwell Scientific Publication 1991. 15. Rinaldi M.G.: Invasive aspergillosis. Rev. Infect Dis. 1983, 5:1061-1077. 16. Rinaldi M.G.: Zygomycosis. Infect Dis. Clin. North Am. 1989, 3:19-41. 17. Rivett A.G. et al.: Urinary candidiasis: a prospective study in hospital patients. Urol. Res. 1986, 14(4):183-6. 18. Sobel J.D.: Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis. Ann NY Acad. Sci. 1988, 544:547-57. 19. Szajner-Milart I. i wsp.: Badania mikrologiczne moczu u dzieci w przebiegu różnych chorób. Pediatr. Pol. 1987 Aug 62(8):567-74. 20. Śmielak B. i wsp.: Wpływ cukrzycy typu I na stan uzębienia, przyzębia i błony śluzowej jamy ustnej. Diabet. Pol. 1998, 5:76-9. 21. Vazquez J.A., Sobel J.D.: Fungal infection in diabetes. Infect Dis. Clin. North Am. 1995 Mar, 9(1):97-116.
Nowa Pediatria 5/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria