Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 5/1999
Jerzy Alkiewicz (koordynator badania)
Wyniki ogólnopolskiego badania skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji preparatu Tilade Mint u dzieci z astmą oskrzelową
The resultas of polish multicenter study of efficacy, safety and tolerance of tilade mint in children with bronchial asthma
z Kliniki Pneumonologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz
Astma oskrzelowa jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób układu oddechowego u dzieci, charakteryzująca się dusznością typu wydechowego, występującą napadowo, kaszlem oraz świszczącym oddechem (wheezing), u podłoża których leży obturacja odwracalna spontanicznie lub pod wpływem stosowanego leczenia farmakologicznego.
Ostatnie lata wykazały wyraźny wzrost odsetka populacji dziecięcej zapadającej na tę chorobę. Zadaniem pediatrów alergologów jest więc opracowanie bardziej efektywnych programów leczenia tej choroby oraz rozszerzenie wachlarza dotąd stosowanych leków o preparaty coraz bardziej „przyjazne” choremu dziecku.
Planując współczesne, kompleksowe leczenie należy pamiętać, że astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną, w której mechanizmie podstawową rolę odgrywają aktywne komórki, takie jak: komórki tuczne, eozynofile, limfocyty Th2, neutrofile i komórki nabłonka oskrzelowego (14, 15). Aczkolwiek mechanizmy zapalne astmy zostały rozpracowane kilkanaście lat temu, to sama choroba zdefiniowana jako choroba zapalna została dopiero w 1992 roku w Międzynarodowym Raporcie na temat rozpoznawania i leczenia astmy (16). Dalej, Międzynarodowy Program Diagnostyki i Leczenia Astmy GINA (7) oraz ostatnio, w 1997 roku opracowane wytyczne Grupy Ekspertów Narodowego Instytutu Chorób Płuc (5), zalecają przewlekłe stosowanie w astmie leków przeciwzapalnych. Zdaniem Małolepszego, celem leczenia przeciwastmatycznego powinno być ustąpienie objawów chorobowych – duszności i kaszlu, oraz normalizacja parametrów spirograficznych i aktywności fizycznej (12). Nadrzędnym celem leczenia przyczynowego, ingerującego w mechanizmy astmy, powinno być wygaszenie procesu zapalnego, leżącego u podłoża tej choroby. Wykazano bowiem, iż nawet w lekkiej, świeżo rozpoznanej astmie oskrzelowej, w błonie śluzowej dróg oddechowych występują zmiany zapalne (2, 9, 12).
Literatura światowa, od wielu już lat opisująca skuteczność terapeutyczną kromonów, zwraca uwagę na prewencyjne działanie tych leków w astmie. Leki te hamują wczesną i późną reakcję astmatyczną po prowokacji alergenem (4, 8). Hamowanie przez kromony późnej reakcji astmatycznej przemawia za przeciwzapalnym działaniem, ponieważ późna reakcja astmatyczna utożsamiana jest z zapaleniem alergicznym (12). Kromoglikan dwusodowy i nedokromil sodu pozwalają ograniczyć dawki kortykosteroidów inhalacyjnych (3, 6). Przeciwzapalne działanie 16 mg/24 godz. nedokromilu sodu jest porównywalne z 400 µg beklometazonu.
Cytowane wyżej międzynarodowe wytyczne określają, że nedokromil sodu powinien być stosowany w astmie przewlekłej lekkiej jako alternatywa dla leczenia małymi dawkami kortykosteroidów wziewnych z zaznaczeniem, że u dzieci leczenie powinno rozpoczynać się zwykle od ww. kromonów (17). Podkreśla się, że leki te są szczególnie przydatne w leczeniu astmy u dzieci i młodzieży; zwraca się uwagę na ich wyjątkowo bezpieczne stosowanie. Zdaniem Niżankowskiej (17), kromony są lekami słabszymi niż kortykosteroidy wziewne, ale pozbawione prawie zupełnie działań ubocznych, toteż wobec konieczności stosowania leczenia przeciwzapalnego niekiedy przez całe życie pacjenta, ich rola staje się tym bardziej istotna.
Nedokromil sodu hamuje uwalnianie szeregu mediatorów procesu zapalnego z mastocytów po stymulacji antygenowej IgE – zależnej oraz pod wpływem bodźców nieimmunologicznych. Dowiedziono, że wykazywał on większy wpływ hamujący na uwalnianie histaminy z mastocytów z BAL-u od chorych na astmę niż kromoglikan sodu (10, 11, 17). Hamował również indukowany antygenem skurcz ludzkich skrawków z oskrzeli wraz z towarzyszącym zahamowaniem uwalniania leukotrienów (13). Tego ostatniego działania nie opisano dla kromoglikanu sodu (17). Nedokromil sodu nie wpływa bezpośrednio na kanały wapniowe, chociaż niewątpliwie zmniejsza napływ jonów wapnia do komórek. Ten pośredni wpływ przypisuje się obecnie między innymi modulującemu efektowi nedokromilu na kanały chlorkowe (1, 17, 18). Łączy się to nierozerwalnie ze zmianami osmolarności płynu okołorzęskowego. Zdaniem Niżankowskiej (17), zmiany objętości komórki, wywołane zmianą osmolarności płynu okołorzęskowego, mogą zmieniać aktywność czuciowych bezmielinowych włókien nerwowych typu C nabłonka oddechowego. Tak więc, kromoglikan sodu i nedokromil sodu poprzez modulujący wpływ na kanały chlorkowe i następowe zmiany objętości komórek, mogą hamować skurcz oskrzeli i kaszel indukowany inhalacją roztworów hiper- i hipoosmotycznych, jak również indukowany wysiłkiem fizycznym. Należy podkreślić, że kromony są lekami wyjątkowo bezpiecznymi; nedokromil sodu praktycznie nie wykazuje działań ubocznych, w tym przede wszystkim systemowych. Czasami przez dzieci zgłaszany jest gorzki i nieprzyjemny smak (który w tej grupie chorych może spowodować niechęć do stosowania). Ten „defekt” smakowy wyeliminowano przez dodatek mentolu w preparacie Tilade Mint. Nedokromil sodu charakteryzuje się znikomą absorpcją z przewodu pokarmowego i jest lekiem predysponowanym do leczenia inhalacyjnego. W celu zwiększenia depozycji płucnej oraz uzyskania widma wielkościowego aerozoli o przewadze cząsteczek małych zastosowano małogabarytowy spejser Synchroner, który te zadania właściwie spełnił.
Celem pracy było zbadanie działania Tilade Mint ze spejserem Synchroner u dzieci z łagodną lub umiarkowaną astmą w wieku 7-18 roku życia, jak również określenie skuteczności, bezpieczeństwa i akceptacji jego stosowania.
Badaniu poddano 82 dzieci z wytypowanych 9 ośrodków w Polsce w wieku 7-18 lat. Były to ośrodki w: Warszawie, Krakowie, Łodzi, Wrocławiu, Katowicach, Szczecinie, Lublinie, Olsztynie, Bydgoszczy i Poznaniu. Spośród tych dzieci, jedno zostało wykluczone z powodu ostrej infekcji gardła wymagającej hospitalizacji. Pełny więc cykl leczenia ukończyło 81 dzieci, w tym 63 chłopców (77,8% ogółu) i 18 dziewcząt (22,2% ogółu). U 58 dzieci rozpoznano astmę atopową (tab. 1).
Tabela 1. Typ astmy.
Kategoria Liczność% ogółu przypad.
atopowa5871,6
mieszana1113,6
nieatopowa911,1
nie wiadomo3 3,7
Metoda przeprowadzenia badań
Dzieci powyższe spełniały następujące kryteria do włączenia do badania:
1) Pacjenci ambulatoryjni obojga płci w wieku 7-18 lat.
2) Udokumentowane rozpoznanie łagodnej lub umiarkowanej astmy trwającej od co najmniej 6 miesięcy, z objawami klinicznymi w postaci odwracalnych napadów zwężenia oskrzeli charakteryzujących się ostrą lub nawracającą dusznością, kaszlem, świstami, z uzyskiwaniem poprawy po wziewnym stosowaniu krótko działających β-2-agonistów.
3) Obecność co najmniej jednego z kluczowych objawów: kaszlu, ostrej duszności ze świstem.
4) Podczas pierwszej wizyty udokumentowanie działania bronchodilatatora testem odwracalności obturacji oskrzeli (wzrost FEV1 wyższy niż 15%).
5) Niestosowanie Tilade przez okres poprzedzającego miesiąca.
6) Wyrażenie przez prawnych opiekunów dziecka zgody przed rozpoczęciem procedur badania.
7) Możliwość prawidłowego stosowania spejsera Synchroner i chęć wypełniania procedur badania.
8) Zdolność rodziców (przy ewentualnym współudziale dziecka) do prowadzenia dziennika przebiegu choroby i stosowania leku.
Lek był dostarczony w postaci dozownika ciśnieniowego, z otwartym spejserem Synchroner, zawierającego 112 wziewów, z dawką 2 mg czynnego preparatu na jeden wziew. Dawkę ustalono na 4 mg (2 wziewy) stosowane 2 razy dziennie (rano, co najmniej 15 minut po przebudzeniu się oraz wieczorem). Maksymalny czas trwania leczenia założono na 3 lub 4 miesiące, czyli 12 lub 16 tygodni – od wizyty 1 (wstępnej) do wizyty 4 lub 5 (wizyta końcowa). Dokładny plan badania i zakres czynności w poszczególnych wizytach określa tabela 2.
Tabela 2. Plan badań.
 WIZYTA 1
(inicjująca
badanie)
WIZYTA 2
(po 2
tygodniach)
WIZYTA 3
(po 8
tygodniach)
WIZYTA 4
(po 12
tygodniach)
WIZYTA 5
(po 16
tygodniach)
Tygodnie leczenia02 tygodnie
(+/- 3 dni)
7 tygodni
(+/- 3 dni)
12 tygodni
(+/- 3 dni)
16 tygodni
(+/- 3 dni)
Zgoda pacjenta+   12%
Przydzielenie numeru pacjenta+   +
Dane osobowe+   ?
Sprawdzenie przydatności do badania +   ?
Historia choroby+   ?
Badanie przedmiotowe++ ++
Ocena ciężkości astmy+  ++
Podstawowa ocena spirometryczna (FEV1, FVC, FEV1/FVC%, PEF)+++++
Test odwracalności obturacji oskrzeli+   ?
Ćwiczenie/sprawdzenie umiejętności stosowania SYNCHRONERA pod kontrolą lekarza++  ?
Ocena skuteczności przez badającego   ++
Ocena skuteczności przez pacjenta + ++
Jakość życia+  ++
Leczenie towarzyszące+++++
Choroby współistniejące+++ ?
Działania niepożądane ++++
Akceptacja    ++
Wydanie leków+    
Zwrot leków   ++
Ocena przestrzegania dawkowania badanego leku   ++
Czternaścioro dzieci było wcześniej leczonych preparatem Tilade. W momencie włączenia do badania 60 dzieci (74% ogółu badanych) stosowało β-mimetyki „na żądanie”, w tym: 6 – Ventolin, 41 – Berotec, 13 – Berodual (tab. 3). Natomiast wziewnymi kortykosteroidami leczonych było 34 dzieci (42% ogółu badanych), teofiliną – 15 i preparatem Zyrtec – 6 dzieci (tab. 4).
Tabela 3. Stosowanie beta-mimetyków.
KategoriaLiczność% ogółu przypad.
Ventolin 6 7,4
Berotec4150,6
Berodual1316,1
Nic2125,9
Tabela 4. Stosowanie wziewnych kortykosteroidów i innych leków.
KategoriaLiczność% ogółu przypad.
Budesonid3340,7
Pulmicort 1 1,2
Teofilina1518,5
Zyrtec 6 7,4
Metody pomiaru skuteczności
Kryteria skuteczności określone w formularzu opisu przypadku zawierały:
1) Dzienne objawy astmy (skrócenie oddechu, napadowe świsty, ucisk w klatce piersiowej, kaszel): skala 0-5, zapis w dzienniku samooceny wieczorem przed położeniem się spać.
2) Nocne objawy (takie jak skrócenie oddechu, napadowe świsty, ucisk w klatce piersiowej, kaszel): skala 0-5 (zapis w dzienniku samooceny rano po przebudzeniu się.
3) Skala ciężkości astmy: skala 0-4
4) Zaburzenia snu: skala 0-2
5) Całościowa opinia o skuteczności leczenia: pod koniec leczenia (wizyta końcowa) pacjenci i lekarze określili opinię o skuteczności testowanego leku stosując skalę punktową 1-5.
6) Stosowanie krótkodziałających β-2-agonistów: średnie użycie w ciągu tygodnia poprzedzającego każdą wizytę.
7) Przestrzeganie zaleconego dawkowania: ocena dawkowania przeprowadzana w czasie ostatniej wizyty.
Metody statystyczne
Zastosowano metody statystyki opisowej obliczając średnie arytmetyczne, odchylenia standardów, minimum, maksimum, mediany, liczebności w wyróżnionych podgrupach i ich proporcje odsetkowe. Następnie zbadano rozkłady analizowanych zmiennych. Istotność zmian wartości cech o rozkładach zbliżonych do normalnego oceniano testem t-Studenta wg. wzoru dla zmiennych zależnych parami, a dla pozostałych zmiennych testem Wilcoxona. Przyjęto poziom istotności α = 0,05.
Wyniki badania
Przed rozpoczęciem leczenia nedokromilem sodu wyniki badań spirometrycznych były następujące: FVC%n 83,4 ? 15,05%, FEV1%n83,0 ? 10,9%, wskaźnik Tiffeneau 83,2 ? 10,9%, PEF%n75,9 ? 16,6%, odwracalność FEV1(%) 19,9 ? 8,7%.
Średnia liczba opuszczonych przez dzieci dni nauki wynosiła w miesiącu poprzedzającym pierwszą wizytę 3,3 (min=0, max=31, Me=0). Przeprowadzone badania wykazały, że preparat użyty w badaniu jest bardzo skuteczny i klinicznie przydatny. Pod wpływem leczenia nedokromilem sodu obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich obserwowanych parametrów, tj. wskaźników objawów dziennych (ryc. 1), objawów nocnych (ryc. 2), skali ciężkości astmy (ryc. 3), stanu zdrowia (ryc. 4) i zaburzeń snu (ryc. 5). Zmniejszyła się liczba dni opuszczonych w szkole przez dzieci (ryc. 6) i dni opuszczonych w pracy przez rodziców (ryc. 7). Istotną poprawę stwierdzano już w trakcie wizyty 2, dla części analizowanych parametrów pogłębiającą się podczas kolejnych wizyt.
Ryc. 1. Średnie wartości skoringów objawów dziennych.
Ryc. 2. Średnie wartości skoringów objawów nocnych.
Ryc. 3. Średnie wartości skoringów skali ciężkości astmy.
Ryc. 4. Średnie wartości skoringów stanu zdrowia.
Ryc. 5. Średnie wartości skoringów zaburzeń snu.
Ryc. 6. Średnie liczby dni nauki szkolnej opuszczonych przez dziecko.
Ryc. 7. Średnie liczby dni zwolnienia z pracy rodziców.
Równolegle do poprawy klinicznej obserwowano znaczną poprawę w badaniach czynnościowych układu oddechowego. Statystycznie istotnie poprawiły się wartości wszystkich mierzonych parametrów spirometrycznych: FVC (ryc. 9), FEV1 (ryc. 8), PEF (ryc. 10) i PEFR (ryc. 11). Wyniki poszczególnych parametrów spirometrycznych zebrano w tabeli 5. Statystycznie istotny wzrost obserwowano już w trakcie kolejnych wizyt, aż do wizyty 5 (tab. 6).
Ryc. 8. Średnie wartości FEV1.
Ryc. 9. Średnie wartości FVC.
Ryc. 10. Średnie wartości PEF.
Ryc. 11. Średnie wartości PEFR.
Tabela 5. Wyniki spirometrii.
ZmiennaN ważnychŚrednia Odch. std.
FEV1 (l)
FEV1 w1812,06460,6742
FEV1 w2812,34270,7843
FEV1 w 3812,44590,8497
FEV1 w4802,43400,8395
FEV1 w5792,43420,7637
FVC (l)
FVC w1812,55070,9834
FVC w2812,77420,9500
FVC w3812,90101,0429
FVC w4802,88381,0369
FVC w5792,89560,9742
wskaźnik Tiffeneau
TIFF w18183,212110,9418
TIFF w28184,7532 9,3869
TIFF w38185,1827 9,0708
TIFF w48085,3221 8,8999
TIFF w57985,3434 9,6543
PEF (l/sek.)
PEF w1814,09091,5167
PEF w2804,90651,6214
PEF w3815,12021,6773
PEF w4804,99101,5988
PEF w5795,01371,5863
PEFR (l/min)
PEFR w160309,5833 91,7545
PEFR w279335,1899108,4697
PEFR w379343,7848118,6170
PEFR w480346,8125126,4642
PEFR w577355,5195125,9897
Tabela 6. Istotność różnic średnich arytmetycznych mierzonych parametrów spirometrycznych badana testem t-Studenta.
ZmiennaŚredniaOdch. stand.NRóżnicaOdch. stand. różnictdfp
FEV1 w1
FEV1 w5
2,073544*
2,434177*
0,680351*
0,763683*
79*-0,360633*0,393399*-8,14791*78*0,000000*
FVC w1
FVC w5
2,560253*
2,895570*
0,993666*
0,974170*
79*-0,335316*0,438502*-6,79668*78*0,000000*
TIFF w1
TIFF w5
83,32013
85,34342
11,04049
9,65426
79-2,0232910,04306-1,79063780,077233
PEF w1
 PEF w5
4,103671*
5,013671*
1,523548*
1,586254*
79*-0,91000*1,039026*-7,78446*78*0,000000*
* – statystycznie istotne różnice.

Terapia nedokromilem sodu pozwoliła na zredukowanie leków dodatkowych. Systematycznie obniżała się liczba wziewów β-mimetyków, u części badanych odstawiono wziewne kortykosteroidy oraz teofilinę (tab. 7).
Tabela 7. Pacjenci otrzymujący wziewne kortykosteroidy od I wizyty. Pacjenci otrzymujący teofilinę od I wizyty.
 KortykosteroidyTeofilina
 n%n
Zwiększenie dawki 1 2,90
Zmniejszenie dawki 1 2,90
Dawka bez zmian1955,98
Odstawiono lek1338,27
Opinia o skuteczności leczenia nedokromilem sodu była pozytywna zarówno u lekarza leczącego, dziecka stosującego preparat jak i jego rodziców. W opinii lekarzy terapia została oceniona jako bardzo skuteczna lub skuteczna w 80% przypadków, przez chore dzieci w 93%, a przez ich rodziców w 90% przypadków (tab. 8). Wobec tak pozytywnych opinii celowość dalszego stosowania Tilade lekarze uznali u 72 dzieci, tego samego zdania było 73 pacjentów (tab. 9 i 10).
Tabela 8. Całościowa opinia o skuteczności leczenia.
Kategoria Liczność% ogółu przypad.
lekarza
Wysoce skuteczne1518,5
Skuteczne5567,9
Umiarkowanie skuteczne1113,6
pacjenta
Wysoce skuteczne1822,2
Skuteczne5770,4
Umiarkowanie skuteczne 6 7,4
rodzica
Wysoce skuteczne1721,0
Skuteczne5669,1
Umiarkowanie skuteczne67,4
Nieskuteczne2 2,5
Tabela 9. Przepisanie TILADE MINT przez lekarza.
KategoriaLiczność% ogółu przypad.
Tak7288,9
Nie911,1
Tabela 10. Opinia pacjenta o dalszym stosowaniu Tilade Mint.
Kategoria Liczność% ogółu przypad.
Tak7390,1
Nie 89,9
W czasie całego badania ani w jednym z przypadków nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanych, dzieci stosowały leczenie inhalacyjne chętnie obserwując wyraźną poprawę swoich dolegliwości. Umiejętność stosowania inhalatorka z Synchronerem była bardzo dobra i dobra aż w 96% ogółu przypadków (tab. 11), dobry smak leku zgłaszało 92% dzieci (tab. 12).
Tabela 11. Umiejętność stosowania synchronera przez pacjenta.
Kategoria Liczność% ogółu przypad.
Bardzo dobra4454,3
Dobra3442,0
Średnia 3 3,7
Tabela 12. Ocena smaku leku przez pacjenta.
Kategoria Liczność% ogółu przypad.
Dobry7592,6
Średni 5 6,2
Zły 1 1,2
Podsumowując powyższe badanie należy stwierdzić, że preparat Tilade Mint okazał się bardzo skuteczny w leczeniu dzieci z łagodną i umiarkowaną astmą, był dobrze tolerowany i w wysokim stopniu bezpieczny.
Ryc. 12. Średnie dawki kortykosteroidów.
Ryc. 13. Średnia dawka Teofiliny.
Ryc. 14. Średnie dobowe liczby wziewów β2-agonistów.
Wnioski
1. Pod wpływem stosowania preparatu TILADE MINT z Synchronerem obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie analizowanych parametrów, jak: objawów dziennych i nocnych, skali ciężkości astmy, stanu zdrowia jak i zaburzeń snu.
2. Statystycznie istotną poprawę obserwowano również we wszystkich mierzonych parametrach spirometrycznych.
3. Stosowana terapia nedokromilem sodu pozwoliła na zredukowanie leczenia towarzyszącego.
4. TILADE MINT z Synchronerem okazał się lekiem całkowicie bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez dzieci.
Piśmiennictwo
1. Alton E. et al.: Asthma prophylaxis agents alter the function of an airway epithelial chloride channel. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1996, 14: 380-387. 2. Beasley R. et al: Cellular events in the bronchi in mild asthma and after provocation. Am. Rev. Respir. Dis., 1989, 139:806-817. 3. Clancy L. Keogah S.: Treatment of noctural asthma with nedocromil sodium. Thorax, 1994, 49:1225-1227. 4. Dahl R., Pedersen B.: Influence of nedocromil sodium on the dual asthmatic reaction after allergen challenge: a double blind, placebo controled study. Eur. J. Respir. Dis., 1986, 69:263-265. 5. Dixon C. M., Ind P. W.: Inhaled sodium metabisulphite induced bronchoconstriction: inhibition by nedocromil sodium and sodium cromoglycate. Br. J. Clin. Pharmacol., 1990, 30:371-376. 6. Engstrom I., Kraepelien S.: The corticosteroid sparing effect of sodium cromoglycate in children and adolescents with bronchial asthma. Acta Allergol., 1971, 26:90-100. 7. Global Strategy for asthma management and prevention NHLBI/WHO Workshop Report National Heart, Lung and Blood Institite. Publication No 95-3659, January 1995. Medycyna Praktyczna, 1995, 10:7-30. 8. Hargreave F. E.: Inhibition of allergen induced asthma by three forms of sodium cromoglycate. Clin. Allergy, 1981, 11:67-77. 9. Laitinen L.A. et al: Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, 147:697-704. 10. Leung K. B. et al.: A comparison of nedocromil sodium and sodium cromoglycate on human lung mast cells obtained by bronchoalveolar lavage and by dispersion of lung fragments. Eur. J. Respir. Dis Suppl., 1986, 147:223-226. 11. Leung K. B. et al.: Effects of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on histamine secretion from human lung mast cells. Thorax, 1988, 43:756-761. 12. Małolepszy J.: Współczesne leczenie astmy oskrzelowej. Medycyna po Dyplomie (wydanie specjalne), 1997, 12-18. 13. Napier F. E. et al: Nedocromil sodium inhibits antigen-induced contraction of human lung parenchymal and bronchial strips, and the release of sulphidopeptide-leukotrienes and histamine from human lung fragments. Br. J. Pharmacol., 1990, 100:247-250. 14. National Heart, Lung and Blood Institute National Institutes of Health. Global Initiative for asthma. Publication No 95-3659, 1995. 15. National Heart, Lung and Blood Institute National Institutes of Health. Highlights of the Expert Panel Report 2 (EPR-2): Guidelines for diagnosis and management of asthma. Publication No 97-4051A, 1997. 16. National Heart, Lung and Blood Institute National Institutes of Health. International consensus report on diagnosis and management of asthma. Publication No 92-3091, 1992. 17. Niżankowska E.: Kromony. Wyd. GlaxoWellcome, 1999. 18. Norris A. A., Alton W. F.: Chloride transport and the action of sodium cromoglycate and nedocromil sodium in asthma. Clin. Exp. Allergy, 1996, 26:250-253.
Nowa Pediatria 5/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria