Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 2/2000, s. 25-28
Leszek Szenborn
Szczepienia przeciw zakażeniom wywoływanym przez Haemophilus influenzae b (Hib)
Haemophilus influenzae b (Hib) vaccines
z Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych Dzieci Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Irma Kacprzak-Bergman
Streszczenie
Haemophilus influenzae type b is common cause of invasive bacterial disease among children under 5 years of age. The development of a conjugate vaccines with enhanced immunogenicity allowed their effective and safe use even among youngest children. Introduction of Hib conjugate vaccines as routine infant immunization in some countries of the world dramatically decreased the incidence of disease. Currently recommend Hib vaccination schedules are presented.
Słowa kluczowe: haemophilus influenzae, hib, vaccines.
Zakażenia Haemophilus influenzae są przyczyną wielu chorób występujących u dzieci i odgrywają podstawową rolę pośród innych zakażeń bakteryjnych u dzieci do 5 roku życia. Przyjmuje się, że w krajach rozwijających się zakażenia Hib w tej grupie wiekowej (przede wszystkim pod postacią zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i płuc) są przyczyną śmierci u ponad 375 000 chorych rocznie (27).
Haemophilus influenzae występuje w formach otoczkowych i bezotoczkowych. Są to Gram-ujemne pałeczki, których identyfikacja wymaga użycia wzbogaconych podłoży, zwykle z dodatkiem krwi i jej pochodnych. U dzieci największe znaczenie odgrywa serotyp b (Haemophilus influenzae b – Hib) odpowiedzialny aż za 95% zakażeń inwazyjnych. Za tą szczególną zjadliwość Hib odpowiedzialne są takie składniki i struktury komórki bakteryjnej jak: wielocukrowa otoczka, fosforan polirybozylorybitolu (PRP), rzęski, lipooligosacharyd (LOS) i proteinaza IgA, inaktywująca wydzielniczą immunoglobulinę IgA. Zdolność Hib do wywoływania bakteriemii związana jest z posiadaniem wielocukrowej otoczki chroniącej przed fagocytozą. Obecność otoczki hamuje klasyczną drogę aktywacji dopełniacza, ogranicza powstawanie opsonin i nie dopuszcza przeciwciał do zewnętrznej warstwy ściany komórkowej Hib. LOS jest składnikiem zewnętrznej błony komórkowej Hib, jest on odpowiedzialny za penetrację drobnoustrojów do centralnego układu nerwowego (CUN) i w połączeniu z lipidem A odgrywa rolę endotoksyny (12, 23).
CHOROBY WYWOŁYWANE PRZEZ HIB
Haemophilus influenzae b wywołuje następujące choroby (% wśród wszystkich zakażeń Hib):
  • Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 50-64%.
  • Zapalenie płuc 8-18%.
  • Zapalenie nagłośni 7-12%.
  • Posocznicę 6-26%.
  • Zapalenie szpiku kostnego.
  • Zapalenie stawów.
  • Ropowicę tkanki podskórnej (celulitis).
  • Ropnie.
  • Aż 95% wszystkich systemowych zakażeń Hib występuje u dzieci do 5 r.ż., a w pierwszych dwóch latach życia obserwuje się aż 50-80% zakażeń. Poszczególne postacie kliniczne występują ze zmienną częstotliwością w różnych grupach wiekowych i tak: b.z.o.m-rdz. najczęściej obserwowane jest w drugim roku życia (33%), u niemowląt (25%) i trzecim roku życia (15%). Zapalenie nagłośniwystępuje od 2 do 10 r.ż., ze szczytem zachorowań w 3 i 4 r.ż. (82%). Posocznicę i zapalenie płuc częściej notuje się także u starszych dzieci, choć najczęściej przed ukończeniem 2 r.ż. (7). Ponadto poszczególne postacie kliniczne występują różnie często w zależności od kraju i czynników predysponujących.
    Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) jest najczęstszą postacią systemowego zakażenia Hib (16, 22, 24). Pomimo powszechnego dostępu do skutecznych antybiotyków oraz postępu intensywnej opieki medycznej ZOMR nie przestaje być poważnym problemem. Śmiertelność w ZOMR wywołanym przez Hib wynosi 5-7%, a u tych, którzy przeżyli, często występują powikłania neurologiczne o różnym stopniu nasilenia (ciężkie od 5 do 19% i lekkie 19-45%) (20). W Polsce liczba wywołanych przez Hib ZOMR jest niedoszacowana z powodu niewystarczającej diagnostyki mikrobiologicznej. Niewątpliwie rola Hib jako przyczyny ZOMR w Polsce narasta, czego dowodem są obserwacje własne (10% udział w latach 1982-92 oraz wzrost do prawie 40% w latach 1993-1997) oraz obserwacje Koniora (9).
    Szczyt zachorowań na zapalenie nagłośni przypada na 3 rok życia. Nierozpoznana i niewłaściwie leczona choroba może w ciągu kilku godzin doprowadzić do śmierci z uduszenia (11). W odróżnieniu do krajów zachodnich, w niektórych innych krajach prawie nie obserwuje się epiglotitis, co wykazały prospektywne badania epidemiologiczne przeprowadzone w Chinach, Chile, Izraelu i krajach Zatoki Arabskiej (28). W Polsce nie ma danych o częstości występowania zapalenia nagłośni u dzieci. Chociaż choroba jest łatwa do rozpoznania to w Polsce jest rzadko rozpoznawana przez laryngologów, co różni nas od krajów Europy Zachodniej.
    Częstość zapaleń płuc wywoływanych przez Hib jest trudna do oszacowania ze względu na problemy z przeprowadzeniem wiarygodnych badań etiologicznych. Uważa się, że występuje ono częściej w krajach rozwijających się, ale nawet tam częstość zapaleń płuc o etiologii Hib potwierdzona badaniami wynosiła 5-10%. Zaskakujące i pouczające okazały się wyniki badań przeprowadzonych w Gambii u dzieci zaszczepionych szczepionką ActHib. Udział Hib jako czynnika etiologicznego zapaleń płuc w tym kraju na podstawie badań mikrobiologicznych wynosił 7%. W grupie dzieci zaszczepionych przeciw Hib (n = 864) na zapalenie płuc (radiologicznie potwierdzone) zachorowało o 21% mniej dzieci niż w grupie kontrolnej (n = 929). Dane te wskazują na to, że prawdziwy udział Hib w wywoływaniu zapaleń płuc jest wyższy niż wcześniej szacowany i wynosi w przypadku Gambii przynajmniej 21% (10).
    CZYNNIKI NARAŻENIA NA ZAKAŻENIE I NATURALNA ODPORNOŚĆ NA ZAKAŻENIE
    Niektóre populacje i grupy chorych są szczególnie narażone na zakażenie Hib. Dotyczy to grup rasowych i etnicznych takich jak: Eskimosi, Indianie amerykańscy, Latynosi i Murzyni. Na zakażenie Hib narażone są sztucznie karmione młode niemowlęta oraz chorzy z anemią sierpowatą, niedoborami przeciwciał i z chorobami nowotworowymi (18, 25).
    Do czynników ryzyka ze względu na ekspozycję zalicza się przebywanie w zakładzie opieki zbiorowej (żłobkach i przedszkolach), w przeludnionym środowisku domowym, posiadanie rodzeństwa w tym samym wieku, niski status socjoekonomiczny oraz kontakt z chorym (zakażonym Hib): w domu, instytucji i szpitalu. Ryzyko zakażenia Haemophilus influenzae b dla dzieci z kontaktu domowego jest wielokrotnie większe niż ryzyko zakażenia w kontakcie z normalną populacją. Wysoki stopień nosicielstwa Hib u dzieci z wrocławskich żłobków i przedszkoli wynoszący 30% wykazały nasze własne badania (19).
    Noworodki dysponują względnie wysokim stężeniem przeciwciał przekazanych przez matkę, które spada do 6 m.ż. i utrzymuje się na niskim poziomie do 24-36 m.ż. (29). U dzieci powyżej 3 r.ż. po naturalnej ekspozycji na zakażenie powstają specyficzne przeciwciała anty PRP zabezpieczające przed następnym zachorowaniem. Dzieci poniżej 2 r.ż. nie są z reguły zdolne do dostatecznej produkcji przeciwciał (3).
    CZYNNE ZAPOBIEGANIE ZAKAŻENIOM HIB
    Wprowadzenie do profilaktyki szczepionek przeciw Hib doprowadziło do spektakularnego spadku zachorowań na wszystkie inwazyjne postacie zakażeń.
    Odporność poszczepienną zapewnia odpowiednie stężenie specyficznych przeciwciał przeciw fosforanowi polirybozylorybitolu (PRP). Antygen PRP jest względnie słabym antygenem nierozpoznawanym przez limfocyty pomocnicze T i zaliczanym do grupy antygenów niezależnych od grasicy. W związku z tym u niedojrzałych immunologicznie dzieci nie indukuje on dostatecznie produkcji specyficznych przeciwciał. Połączenie (skoniugowanie) tego antygenu z innymi grasiczo-zależnymi antygenami w szczepionkach korzystnie wpłynęło na zdolność pobudzania produkcji przeciwciał i powstawanie komórek pamięci immunologicznej nawet u najmłodszych dzieci. Działanie szczepionek skoniugowanych cechuje: jednoczesna stymulacja limfocytów T i B, znamiennie wyższa produkcja przeciwciał, dużo silniejsze pobudzenie pamięci immunologicznej i występowanie efektu przypominającego „booster” oraz produkcja immunoglobulin IgM i IgG w tym szczególnie specyficznych podklas IgG-1 i IgG-2. Szczepionki te zastosowane również u dorosłych gwarantują o wiele lepszą immunizację niż po szczepieniu czystym preparatem PRP np. po szczepionce PRP poziom przeciwciał wynosił 35 mg/ml a po PRP-T 202 mg/ml. (26, 29).
    Na rynku dostępne są szczepionki, w których antygen PRP skoniugowano z następującymi białkami: toksoidem tężca (PRP-T) z toksoidem błonicy (PRP-D), z antygenami zewnętrznej błony komórkowej N.meningitidis typu B (PRP-OMP) lub oligosacharydu otrzymanego z PRP z mutantem toksyny błoniczej CRM197 (Oligo-CRM) (4, 26). Schemat szczepienia i zalecane terminy szczepień różnymi preparatami przedstawiono w tabeli 1 (1) W Polsce zarejestrowane są szczepionki PRP-T (ActHib® Pasteur Merieux i Hiberix® Smith-Kline Beecham), PRP-OMP (PedvaxHIB® MSD) oraz PRP-HbOC z CRM197 HibTITER® Lederle). ActHIB i Hiberix różnią się między sobą zawartą w szczepionce dawką polisacharydu (odpowiednio 15 i 10 mg) oraz toksoidu tężca (24 i 30 mg).
    Tabela 1. Zalecane sposoby i terminy szczepień przeciw- Hib (z uwzględnieniem wszystkich rodzajów szczepionek).
    Wiek w chwili rozpoczęcia szczepieniaRodzaj szczepionki i producentLiczba dawekSposób szczepienia
    od 2 do 6 miesiącaPRP-T (ActHib Pasteur Merieux; OmniHib Smith-Kline Beecham w USA i Hiberix(r) Smith-Kline Beecham poza USA) PRP-CRM (PRP-HbOC) HibTITER(r)Wyeth Lederle43 dawki co 2 miesiące, możliwe od 6 tygodnia życia np. 2, 4, 6, mies. życia (możliwie szczepionką tej samej firmy); można podać równocześnie z DTP, MMR, HBV Polio; czwarta dawka w 12-15 mies. życia
     PRP-OMP (Pedvax Hib(r) MSD)32 dawki, z odstępem 2 miesięcy, trzecia dawka w wieku 12-15 mies.
    od 7 do 11miesiącaPRP-T, PRP-HbOC lub PRP-OMP32 dawki z odstępem 2 miesięcy, dawka przypominająca w 12-18 mies. ż. Co najmniej po 2 miesiącach od poprzedniej dawki szczepienia podstawowego
    od 12 do 14 miesiącaPRP-T, PRP- HbOC, lub PRP-OMP oraz PRP-D2dwa wstrzyknięcia w odstępie 2 mies.
    od 15 do 59 miesiąca
    i powyżej
    PRP-T, PRP- HbOC, lub PRP-OMP oraz PRP-D1 lub 2  
    IMMUNOGENNOŚĆ SZCZEPIONEK SKONIUGOWANYCH
    Wszystkie cztery typy szczepionek są wysoce immunogenne u dorosłych i starszych dzieci. Różnice pojawiają się natomiast u niemowląt. PRP-D jest najmniej immunogenna u niemowląt nawet po zastosowaniu 3 dawek. Jej niewystarczającą skuteczność obserwowano u niemowląt z rodzin Eskimosów na Alasce (25). Preparaty PRP-T i PRP-CRM powodują podobną bardzo dobrą odpowiedź immunologiczną u niemowląt. Szczepionka PRP-OMP indukuje wyższy wzrost stężenia przeciwciał już po pierwszym szczepieniu w 2 m.ż., ale już po drugiej i trzeciej dawce szczepionki dalszy wzrost stężenia przeciwciał jest słabszy niż w przypadku preparatów PRP-T. Dowiedziono również, że kombinowane stosowanie różnych typów szczepionek jest zawsze skuteczne w powstawaniu odporności. Najwyższe stężenia przeciwciał uzyskiwano po schemacie szczepienia w którym pierwszą dawkę stanowił preparat PRP-OMP a następne PRP-T lub PRP-CRP (HbOC) (4).
    OBJAWY UBOCZNE
    Objawy uboczne po zastosowaniu szczepionek skoniugowanych są bardzo rzadkie, łagodne i zwykle ustępują w ciągu 12 do 24 godzin. W kontrolowanym, ślepym badaniu porównawczym nie stwierdzono różnic dotyczących występowania objawów ubocznych pomiędzy czterema typami szczepionek skoniugowanych (4). Nie obserwuje się też większej częstości objawów ubocznych w przypadku podawania preparatów skojarzonych np. z DTP (8).
    WPŁYW SZCZEPIEŃ NA WYSTĘPOWANIE ZAKAŻEŃ HIB
    Wprowadzenie szczepionek skoniugowanych było bardzo pozytywne w skutkach. Powszechnie znane są doświadczenia z Finlandii, Alaski, Szwajcarii, RFN, Szwecji i Wielkiej Brytanii. W Finlandii prawie eradykowano inwazyjne zakażenia Hib, w tym przede wszystkim zapalenie opon i nagłośni (5, 15). Wprowadzenie szczepień nie spowodowało wzrostu zachorowań wywołanych przez bezotoczkowe szczepy Haemophilus influenzae (15). W RFN wprowadzenie szczepionki do kalendarza szczepień praktycznie wyeliminowało zachorowania wywołane inwazyjnymi postaciami zakażeń Hib. Odnotowano spadek zachorowań o 90%. Nieliczne zachorowania obserwuje się u dzieci nieszczepionych bądź zaszczepionych niepełnie. W niektórych przypadkach jako przyczynę zakażeń u zaszczepionych dzieci zidentyfikowano inne serotypy Haemophilus influenzae np. serotyp f. (6, 13). Sądzi się, że u uodpornionych wcześniej (szczepionkami skoniugowanymi) organizmów, po naturalnym kontakcie z Hib dochodzi do szybszej eliminacji drobnoustrojów ze śluzówek. Potwierdzać to może występowanie ograniczonej kolonizacji (mniej wyhodowanych kolonii) u zaszczepionych w porównaniu z osobami nie uodpornionymi (2). Szczepienia p-Hib dają również efekt ogniska, co wyraża się spadkiem nosicielstwa Hib oraz spadkiem zachorowań na zakażenia inwazyjne w populacji nieszczepionej (10).
    Ze względu na słabą immunogenność naturalnych antygenów Hib u dzieci poniżej 2 r.ż., zaleca się przeprowadzenie szczepienia również u dzieci po przechorowaniu systemowego zakażenia Hib np. już w 8 tygodni po zapaleniu opon m.-rdz. lub dokończenie wcześniej rozpoczętego cyklu uodpornienia podstawowego (14).
    Powszechne wprowadzenie szczepień p-Hib w Polsce mogłoby rocznie zapobiec około 470 przypadkom zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych i tym samym powstaniu przejściowych i trwałych powikłań neurologicznych u około 100-200 dzieci (17).
    Prowadzenie szczepień przeciw Hib jest zalecane tym bardziej, że skuteczność leczenia antybiotykami zakażeń wywołanych przez te bakterie może być ograniczona przez dość częste występowanie oporności na działanie ampicyliny (spowodowanej głównie produkcją b-laktamaz i rzadziej zmianą białek wiążących penicyliny). Oporność Hib na ampicylinę cechują duże rozbieżności uwarunkowane regionalnie i czasowo (od 2-60%). W Polsce mamy aktualnie bardzo dobrą sytuację epidemiologiczną, w której odsetek szczepów Hib opornych na ampicylinę szacuje się na około 3,8%. W USA oporne na ampicylinę szczepy Hib występują dwukrotnie częściej niż w Europie odpowiednio 30 i 15% (21). W naszych własnych badaniach z terenu Wrocławia i okolic, oporność szczepów Hib na ampicylinę wynosi około 10,43% (19). W leczeniu ogólnoustrojowych zakażeń Hib bardzo skuteczne są cefalosporyny III generacji.
    Piśmiennictwo
    1. Am. Acad. of Pediatrics. Red Book, wyd. 24 1997, 220-231. 2. Barbour M.L. et al.: Haemophilus influenzae type b carriage and immunity four years after receiving the oligosaccharide CRM197 (HbOC) conjugate vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J. 1993: 12:478-484. 3. Bradshaw MW. et al.: Bacterial antigens cross-reactive with the capsular polysaccharide of Haemophilus influenzae type b. Lancet 1971; I,1095-1097. 4. Decker M.D. et al.: Comparative trial in infants of four conjugate Haemophilus influenzae type b vaccines. J. Pediatr. 1992, 120:184. 5. Eskola J. et al.: Experience in Finland with Haemophilus influenzae type b vaccines. Vaccine 1991, 9 (supl) 14-16. 6. Helwig H.: Haemophilus influenzae Erkrankungen im Kindesalter Atuelle epidemiologische Daten- Relevanz für die Impfpraxis. Sozialpädiatrie 1994, 16, 762-766. 7. Isenberg H.: Haemophilus influenzae Typ b – Infektionskrankheiten, Sozialpäd. (1990) 21, 19-26. 8. King G.E i Hadler S.C.: Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health policy that is safe and efficacious. Pediatr. Infect. Dis. J. 1994, 13:394. 9. Konior R.: Epidemiologia i etiologia bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci poza wiekiem noworodkowym. Przeg. Epidemiol. 1996, 50, 419-424. 10. Mulholland E.K. et al.: The Gambian Haemophilus influenzae type b vaccine trial: what does it tell us about the burden of Haemophilus influenzae type b disease? Pediatr Infect Dis J, 1998, 17, S123-125. 11. Müller H.: Infektkrupp, Pseudokrupp und Epiglottits. Der Kinderarzt 1984, 15, 1019-1021. 12. Murphy T.F.: Haemophilus w Gorbach S.L., Bartlett J.G. Blacklow N.R. Infectious diseases W.B. Saunders Company, Philadelphia 1992, 1521-1531. 13. Noack R.: Haemophilus influenzae Infektionen w Handbuch DGPI Infektionen bei Kindern und Jugendlichen, Futuramed Verlag, Monachium 1997, 291-194. 14. Noack R.: Meningitis w Handbuch DGPI Infektionen bei Kindern und Jugendlichen, Futuramed Verlag, Monachium 1997, 703-708. 15. Peltola H.: Haemophilus influenzae type b disease and vaccination in Europe: lesson learned. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998, 17, S 126-132. 16. Peltola H., Virtanen M.: Systemic Haemophilus influenzae infection in Finland. Clinical Pediatrics 1984, 23, 275-280. 17. Rudkowski Z., Szenborn L.: Haemophilus influenzae b (Hib) u dzieci – dawno znany patogen i aktualne problemy zakażeń inwazyjnych. Pediatr Pol. 1999. 18. Shapiro D.F. Ward J.I.: The epidemiology and prevention of disease caused by Haemophilus influenzae type b. Epidemiologic Reviews 1991, 13, 113-141. 19. Szenborn L. i wsp.: Nosicielstwo Haemophilus influenzae b w jamie nosowo-gardłowej u małych dzieci. Pediatr Pol. 1998, 9, 859-864. 20. Szenborn L. i wsp.: Powikłania neurologiczne bakteryjnych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci. Neurologia i Neurochirurgia Polska XV Zjazd PTN Kraków 1993, supl. 71. 21. Trzciński K., Hryniewicz W.: Wyniki międzynarodowych badań nad wrażliwością na antybiotyki chorobotwórczych bakterii wywołujących typowe pozaszpitalne zakażenia dolnych dróg oddechowych. Projekt Aleksander. Referat na XXV Jubileuszowym Kongresie pediatrów polskich, Wrocław, wrzesień 1997. 22. Tudor-Williams G. et al.: Haemophilus influenzae type b in the Oxford region. Archives of Disease in Childhood 1989, 64, 517-519. 23. Turk D.C.: The pathogenicity of Haemophilus influenzae. J. Med. Microbiol. 1984, 18, 1-5. 24. Valmari P. et al.: Invasive Haemophilus influenzae and Meningococcal infections in Finland. Scand. J. Infect. Dis. 1987, 19, 19-27. 25. Ward J. et al.: Limited efficacy of a Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in Alaska Native infants. N. Engl. J. Med. 1990, 323:1393. 26. Ward J.: Prevention of invasive Haemophilus influenzae type b disease: lessons from vaccine efficacy trials. Vaccine 1991, 9 (supl) 17-24. 27. WHO. Global Programme for Vaccines and Immunizations: the WHO position paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Wkly Epidemiol. Rec. 1998, 73:64. 28. Yang Y. et al.: Study on Haemophilus influenzae type b in China: the past, present and future. Pediatr. Infect. Dis. J., 1998, 17, 159. 29. Zielen S. et al.: Die Haemophilus influenzae b- Impfung – ein wirksamer Schutz vor invasiver Erkrankung. Sozialpädiatrie 1990, 7, 493-495.
    Nowa Pediatria 2/2000
    Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria