Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Pediatria 5/2000, s. 3-6
Jerzy Alkiewicz
Kliniczne aspekty zastosowania nowych bezfreonowych nośników i teorii drobnych cząstek aerozoli
Clinical aspects of new non-chlorofluorocarbon propellants and extrafine aerosol theory
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
The circumstances concerning the necessity of the transition of pressurized metered dose inhalers from chlorofluorocarbons to non-chlorofluorocarbon propellants are presented. The quoted studies not only have proved the technical progress of the method but also demonstrated many clinical benefits including better lung deposition allowing for the reduction of the total daily dose. The „extrafine aerosol theory” accounts for the good points of this new method.
Zastosowanie terapii inhalacyjnej w chorobach układu oddechowego stało się obecnie powszechną metodą. Przyczynia się do tego coraz większa częstotliwość występowania astmy oskrzelowej oraz innych chorób dróg oddechowych wymagających miejscowego podania leków, i to w mniejszych, w stosunku do innych metod, dawkach.
Źródła literaturowe podają, że na astmę oskrzelową cierpi na całym świecie przeszło 300 mln osób. Zakłada się, że u podobnej ilości osób występuje przewlekła obturacyjna choroba płuc – COPD. W większości krajów jako podstawowy środek leczniczy przepisuje się w tych przypadkach stosowanie indywidualnych inhalatorków ciśnieniowych – MDI, zawierających jako nośnik freony – CFC. Ocenia się, że w ten sposób leczonych jest stale około 80 mln pacjentów. Są oni z reguły przyzwyczajeni do określonego rodzaju inhalatorków MDI i niechętnie akceptują jakiekolwiek substytuty, podczas gdy nowe, bezfreonowe MDI są zupełnie innym urządzeniem, gdyż zmiana nośnika pociąga za sobą zmiany nie tylko receptury (np. nowe emulgaty, nowe ko-rozpuszczalniki), ale i również nowego systemu zaworków do odmierzania dawek leku. Problemy z nową techniką rozpraszania są niejednokrotnie trudne do rozwiązania, ponieważ nie wszystkie leki stosowane dotychczas w postaci MDI, zawierające freony jako nośniki, można używać w postaci bezfreonowych MDI lub innych systemów dozowania. Bezfreonowe MDI oraz nowe systemy dozowania leków astmatycznych są poza tym z reguły o wiele droższe, co stanowi dodatkową barierę w ich stosowaniu. Zgodnie z zaleceniami Protokołu Montrealskiego w sprawie substancji zubożających warstwę ozonową (SZWO), którego Polska stała się Stroną w 1990 roku, wszystkie kraje rozwinięte zostały zobowiązane do całkowitej eliminacji zużycia podstawowych freonów CFC. Zgodnie z Decyzją IV/25 Stron Protokołu, kraje te ubiegać się mogą o pozwolenie na zużycie określonych, coraz mniejszych ilości CFC do zastosowań niezbędnych ze względów zdrowotnych, socjalnych i ekonomicznych; należy do nich zużycie CFC jako nośnika w aerozolowych inhalatorkach przeciwastmatycznych MDI. Na Spotkaniach Stron Protokołu w 1997 i 98 roku podjęto szereg decyzji określających działania jakie powinny podjąć Strony dla wycofywania zużycia MDI zawierających CFC. Opracowana Decyzja IX/ /19 zobowiązuje kraje rozwinięte, w tym również Polskę, do przedstawienia strategii wycofywania tych aerozoli.
Przedstawiona powyżej sytuacja stwarza więc poważne problemy natury socjalnej, etycznej i medycznej, które utrudniają wycofywanie CFC z powszechnie dotąd stosowanych MDI. Panel Techniczno-Ekonomiczny Protokołu Montrealskiego jest zdania, że w krajach rozwiniętych powinno się dążyć do wycofania przeważającej ilości MDI, zawierających CFC, już w 2000 roku. Podstawowym problemem jaki należy rozwiązać przy wycofywaniu MDI zawierających CFC jest duża różnica cen między urządzeniami bezfreonowymi i zawierającymi freony. Można ocenić, że pacjenci będą mogli zaakceptować nowy inhalatorek MDI jeżeli jego ocena nie będzie przekraczać ceny jego odpowiednika zawierającego freony o więcej niż 5%. Dostosowanie się do tego będzie wymagać zwiększonych dotacji państwa do każdego bezfreonowego MDI przynajmniej w przejściowym okresie 24 miesięcy, gdy będzie on na rynku łącznie ze swoim odpowiednikiem zawierającym freony. Ta sytuacja sprawia, że w naszym kraju nowe urządzenia bezfreonowe powinny być powszechnie dostępne dopiero od 2003 roku. Strategia dla Polski jest aktualnie opracowywana przez Biuro Ochrony Ozonowej we współpracy z Ministerstwem Ochrony Środowiska.
Wobec założeń, że nowe, bezfreonowe nośniki mogą doprowadzić do zmniejszenia dawek leków inhalacyjnych w porównaniu do leków rozpraszanych z użyciem nośników freonowych, rozpoczęto badania kliniczne w tym zakresie. Pierwsze badania dotyczące formuły Salbutamolu bez nośników freonowych zastosowanych u pacjentów z astmą ogłosił Dockhorn i wsp. (3). W prezentowanym badaniu autorzy porównywali efekty bronchodilatacyjne 100 i 200 mg Salbutamolu w pozbawionym freonów gazie nośnikowym (HFA134a) z efektami bronchodilatacyjnymi tej samej dawki Salbutamolu z nośnikiem freonowym. Uzyskane wyniki sugerowały, że Salbutamol z nowym nośnikiem (tetrafluoroetan) może stanowić alternatywę dla tego samego leku rozpraszanego metodą freonową. Badania wykazały ponadto brak znaczących różnic odnośnie tolerancji i bezpieczeństwa między wspomnianymi systemami nośników. Dalsze badania przeprowadził Tinkelman i wsp. (16), którzy wykazali, że codzienne podawanie 16 puffów nośnika HFA134a było dobrze tolerowane przez chorych z astmą oskrzelową i nadreaktywnością oskrzeli.
Kolejne badania nad nową aplikacją leku inhalacyjnego do dużych i małych oskrzeli przeprowadził Leach (10, 11). Badał on efekty inhalacyjne dwupropionianu beklomethazonu (BDP) stosowanego w inhalatorkach z nośnikiem freonowym i bezfreonowym. Jak stwierdził, inhalatory z nośnikiem freonowym produkują cząsteczki o średnicy 3,4-4,0 µm i zazwyczaj dostarczają nie więcej niż 10% dawki do płuc, a 90% deponuje się w jamie ustno-gardłowej. W przeciwieństwie do tego nowy, drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy ma przeciętną wielkość cząstek 1,1 µm, a frakcję wdychaną do płuc około 60%. W cytowanych badaniach wykazano, że średni procent całkowitej radioaktywności w płucach był większy dla nośników niefreonowych niż dla nośników freonowych, z depozycją płucną wynoszącą odpowiednio 51% i 4%. W przeciwieństwie do tego depozycja leku w jamie ustnogardłowej była zdecydowanie mniejsza dla nowego nośnika (30%) niż dla freonowego (94%). Obrazowanie za pomocą γ-kamery potwierdziło, że depozycja leku w przypadku nowego nośnika była widoczna wzdłuż centralnych, pośrednich i obwodowych dróg oddechowych, podczas gdy depozycja nośników freonowych była najbardziej widoczna w jamie ustnogardłowej i w dużych, centralnych drogach oddechowych. Autorzy tłumaczą to faktem, że w przeciwieństwie do freonów nowe nośniki niefreonowe są roztworem a nie zawiesiną; oznacza to, że roztwór tworzy drobnocząsteczkowy aerozol bardzo małych kropelek w momencie parowania nośnika. Z pracy wynika wniosek, że drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy gwarantuje taką samą skuteczność co istniejące dotąd aerozole freonowe przy znamiennie niższej dawce dobowej i redukcji potencjalnych efektów ubocznych.
Powyższe dane pozwoliły na dalsze prace nad skutecznością kliniczną, które miały na celu określenie czy dwupropionian beklomethazonu rozpraszany nośnikiem niefreonowym (HFA134a) dostarcza takiej samej kontroli ciężkości astmy jak ten lek rozpraszany za pomocą freonów, lecz w połowie dawki dziennej. Badania takie przeprowadził Davies i wsp. (1), randomizując 233 pacjentów do leczenia wspomnianym lekiem przez 12 tygodni, z tym że połowa tej liczby chorych otrzymywała lek rozpraszany nowym nośnikiem w dawce 800 µg dziennie, a połowa w dawce 1500 µg dziennie (metoda freonowa). Autorzy stwierdzili, że drobnocząsteczkowy aerozol bezfreonowy dostarcza takiej samej kontroli ciężkiej astmy co aerozol freonowy przy połowie dawki dobowej i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa, co sugeruje poprawę indeksu terapeutycznego. Stwierdzono to na podstawie równoważnej kontroli porannego PEF, oznaczeniu FEV1 oraz samej kontroli objawów wheezingu, kaszlu, duszności i ucisku w klatce piersiowej; dodatkowo analizowano z podobnym efektem zaburzenia snu oraz użycie β-agonistów. Podobne prace kliniczne wykonano również w innych ośrodkach – wykazały one, że nowy, drobnocząsteczkowy aerozol, deponujący na wszystkich piętrach układu oddechowego, łącznie z obwodowymi oskrzelikami, pozwala na zredukowanie dawki leku inhalacyjnego o 50%. Stanowi to olbrzymi postęp w aerozoloterapii zarówno ze względów terapeutycznych, jak również ostatnio tak istotnych względów ekonomicznych.
Lipworth i Clark (12, 13) oznaczyli profil szybkiej absorpcji płucnej Salbutamolu generowanego przez MDI z nowym nośnikiem przy użyciu spejserów nisko- i wysokoobjętościowych (AeroChamber-Volumatic). Przy tej samej dawce nominalnej zastosowanie spejsera wysokoobjętościowego spowodowało znacznie większą depozycję płucną niż przy zastosowaniu MDI bez spejsera lub ze spejserem niskoobjętościowym. Podobnie, autorzy ci (12, 13) badali depozycję płucną Salbutamolu generowanego przez MDI z nowym nośnikiem bezfreonowym przy zastosowaniu spejsera wysokoobjętościowego (Volumatic) w porównaniu do nebulizacji pneumatycznej. Depozycja płucna z MDI z nowym nośnikiem była parokrotnie wyższa aniżeli przy zastosowaniu nebulizacji.
Nasuwają się więc uwagi praktyczne przy zastosowaniu MDI klasycznego, a MDI bezfreonowego. Nowe MDI z nośnikiem bezfreonowym charakteryzuje się mniejszą wagą inhalatora, lek rozproszony ma też inny smak. Należy pamiętać, że lek wyczerpuje się gwałtownie po wykonaniu dwusetnej inhalacji (pojemnik zawiera lek na 3 miesiące przy przeciętnym stosowaniu 2 dawki na jeden dzień kuracji – dotyczy preparatu Ventolin-Glaxo). Ważny jest również sposób oczyszczania ustnika – należy go opłukać w ciepłej wodzie, a następnie dokładnie osuszyć (bez użycia dodatkowego źródła ciepła) – ustnik niedokładnie osuszony ma tendencję do zapychania się. Jak wynika z planów perspektywicznych w niedalekiej przyszłości należy oczekiwać pojawienia się na naszym rynku farmaceutycznym następnych preparatów z nośnikami bezfreonowymi.
Kolejnym problemem terapii inhalacyjnej stało się zwrócenie uwagi na frakcję drobnocząsteczkową przez Gradonia w 1997 roku. Problem ten dotyczy roli drobnych cząsteczek aerozoli w procesie depozycji leku. Jak wiadomo, trzy zasadnicze czynniki odgrywają w nim podstawową rolę, a więc: bezwład inercyjny, sedymentacja i dyfuzja. Depozycja aerozoli ma wielokierunkowe uwarunkowania, zależy jednak przede wszystkim od geometrii dróg oddechowych, charakterystyki cząstek i przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Ten przepływ może być albo turbulentny – występujący w tchawicy, oskrzelach głównych i płatowych, jak i laminarny – występujący od oskrzeli segmentarnych do pęcherzyków płucnych. Według Gradonia i Yu (8) zjawisko dyfuzji ma znaczenie w przypadku cząstek submikronowych, zjawisko inercji bezwładnościowej w przypadku cząstek dużych zatrzymywanych przede wszystkim w nosogardzieli i dużych oskrzelach, a sedymentacja w oskrzelach małych, przewodach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Skuteczność depozycji w nosogardle rośnie ze wzrostem średnicy cząstek, jak również ze wzrostem częstości i prędkości oddychania. W obwodowych drogach oddechowych na skuteczność depozycji wpływa mała średnica cząstek i powolny tor oddychania; podstawowym mechanizmem jest tam sedymentacja. Wykazano, że optymalna średnica cząstek dla skuteczności terapii inhalacyjnej wynosi 0,1-3 µm (7), natomiast w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc cząstki aerozolu powinny mieć średnicę najwyżej 3 µm (17). Większa liczba cząstek o średnicy 0,5-1,0 µm deponujących w drogach oddechowych podczas spokojnego oddychania prowadzi w rezultacie do większego efektu fizjologicznego, tzn. większa liczba cząstek reaguje z receptorami docelowymi (14). Jak wykazano, na depozycję wpływa również przepływ turbulentny, zależny od ogólnej szybkości przepływu. W warunkach prawidłowych turbulencji możemy spodziewać się w tchawicy oraz w miejscach podziału, wokół ostróg oskrzeli głównych i płatowych (2, 14). Rosnąca prędkość przepływu może wywołać znaczną zmianę przepływu laminarnego (uporządkowanego) w turbulentny (chaotyczny), a co za tym idzie zwiększyć depozycję w centralnych drogach oddechowych. W oskrzelu o węższym kalibrze może zachodzić również zjawisko turbulencji, a tym samym zwiększonej depozycji cząstek (6). Cecha ta ma istotne znaczenie w przypadku stosowania aerozoloterapii u chorych ze zwężonymi oskrzelami na skutek skurczu lub przebudowy ścian dróg oddechowych. Natomiast cząstki o średnicy mniejszej niż 2 µm mają dużą szansę deponować w oskrzelach obwodowych. Według Pirożyńskiego i Gradonia (14) rozważając kwestię depozycji w drogach oddechowych należy również zwrócić uwagę na wpływ środowiska panującego w nich na wielkość samych cząstek oraz pośrednio na ich depozycję. Środowisko panujące w drogach oddechowych jest wilgotne i ciepłe. Dotychczas nie dokonano precyzyjnych pomiarów określających zarówno temperaturę i wilgotność panującą w drogach oddechowych.
Leki stosowane w terapii inhalacyjnej w większości przypadków są silnie higroskopijne (9). Po wchłonięciu pary wodnej cząstki tych leków powiększają swoje wymiary, kształt i gęstość – tym samym zmieniając swoją charakterystykę depozycyjną (4, 5). Zjawisko chłonięcia wilgoci przez cząstki higroskopijne lub zjawisko kondensacji pary wodnej na cząstkach hydrofobnych ma duże znaczenie dla skutecznej terapii inhalacyjnej.
W przyszłości, opierając się na powyższych przesłankach, można będzie stosować aerozol zawierający drobne cząstki, pozwalający zredukować dawkę leku przy jednoczesnej redukcji występowania niepożądanych objawów systemowych (12). Przeprowadzone ostatnio badania wykazały zdecydowanie większą depozycję płucną aerozoli niefreonowych dzięki zwiększeniu frakcji drobnocząsteczkowej (10, 11, 15). Pozwoli to na uzyskanie zdecydowanie lepszych efektów klinicznych oraz podniesienie bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej.
Piśmiennictwo
1. Davies R.J. et al.: Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half the total daily dose. Respir. Med. 1998, 92 (Supplement A):23-31. 2. Dekker E.: Transition between laminar and turbulent flow in the human trachea. J. Appl. Physiol. 1961, 16:1060-1064. 3. Dockhorn R. et al.: Clinical equivalence of a novel non-chlorofluorocarbon – containing salbutamol sulphate metered-dose inhaler and a conventional chlorofluorocarbon inhaler in patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol 1995, 96:50-56. 4. Ferron G.A. et al.: Estimation of the deposition of aerosolised drugs in the human respiratory tract due to hygroscopic growth. J. Aerosol. Med. 1989, 2:271. 5. Ferron G.A.: The size of soluble aerosol particles as a function of the humidity of the air. J. Aerosol. Sci. 1977, 8:251. 6. Goldberg I.S., Lourenco R.V.: Deposition of aerosols in pulmonary diseases. Arch. Intern. Med. 1973, 131:88-91. 7. Gonda I.: Development of a systemic theory of suspension inhalation aerosols. Int. J. Pharm. 1985, 27:99-116. 8. Gradoń L.: Optymalizacja warunków podawania leków metodami wziewnymi. [W:] Postępy w Aerozoloterapii, red. T. Płusa, Medpress, Warszawa 1996, 18-26. 9. Hickey A.J., Martonen T.B.: Behaviour of hygroscopic pharmaceutical aerosols and the influence of hydrophobic additived. Pharm Res. 1993, 10:1. 10. Leach C.L. et al.: Increased lung and decreased mouth deposition from a CFC-free HFA-beclomethasone MDI compared to CFC-beclomethasone MDI. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998. 11. Leach C.L. et al.: Enhanced delivery performance of HFA-beklomethasone from a breath activated metered dose inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998. 12. Lipworth B.J., Clark D.J.: Lung delivery of non-CFC salbutamol vis small volume metal spacer large volume plastic spacer devices compared with an open vent jet. British J. of Clinical Pharmacology 1998, 45:160-163. 13. Lipworth B.J., Clark D.J.: Early lung absorption profile of non-CFC salbutamol via small and large volume plastic spacer devices. British J. of Clinical Pharmacology 1998, 46:45-48. 14. Pirożyński M., Gradoń L.: Wpływ frakcji drobnocząsteczkowej aerozolu na czynność układu oddechowego. Post. Aerozoloter. 1999, 7:66-70. 15. Purewal T.S. et al.: Metered dose inhaler technology improvements introduced by a non-CFC-beklomethasone dipropionate inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998. 16. Tinkelman D.G. et al.: Proventil HFA and Ventolin have similar safety profiles during regular use. Chest 1998, 113:290-296. 17. Zanen P. et al.: Optimal particle size for beta-2-agonist and anticholinergic aerosols in patients with severe airflow obstruction. Thorax 1996, 51:977-980.
Nowa Pediatria 5/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria