© Borgis - Nowa Pediatria 5/2000, s. 7-10
Jerzy Alkiewicz
Nowe spojrzenie na klasyczne metody generacji aerozoli
New look at classic aerosol generation methods
z Kliniki Pneumonologii i Alergologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Stationary inhalation methods are presented, their disadvantages, good points and possible application in the modern aerosoltherapy. More and more common use of the pneumatic nebulization is emphasized, particularly in bronchial asthma exacerbations and in the treatment of the youngest children as in the ripe age. Indications and contraindications for the application of the ultrasound method are presented in brief.
W kompleksowym leczeniu chorób układu oddechowego aerozoloterapia zajmuje poczesne miejsce. W pulmonologii i alergologii staje się ona obecnie coraz częściej i szerzej stosowaną nieagresywną metodą z wyboru, stanowiąc szybki sposób transportu leku w dowolny i celowany przez lekarza region dróg oddechowych. Wielki postęp techniczny ostatnich lat spowodował, że m.in. na naszym rynku sprzętowym pojawiło się bardzo dużo zupełnie nowych aparatów inhalacyjnych, szczególnie przeznaczonych jako indywidualne zaopatrzenie chorego. Nowe konstrukcje dotyczą zarówno metody ciśnieniowego rozpraszania MDI, zastosowania nowych nośników bezfreonowych jak i metody proszkowego rozpraszania DPI. W tym olbrzymim zainteresowaniu nowymi inhalatorkami indywidualnymi stanowiącymi na pewno najbardziej dostępną formę aerozoloterapii, odwrócono uwagę od klasycznych, stacjonarnych metod instrumentalnych. Tymczasem metody te ostatnio zmieniły znacznie swoje oblicze poprzez zupełnie inne, współczesne rozwiązania techniczne jak i zdecydowaną miniaturyzację sprzętu. Metody klasyczne, a więc pneumatyczna i ultradźwiękowa, nadal mają bardzo szerokie zastosowanie w aerozoloterapii szpitalnej, sanatoryjnej, przychodnianej, lecz również wobec miniaturyzacji urządzeń są coraz częściej stosowane w terapii domowej. Nie ulega wątpliwości, że coraz szersze zastosowanie dotyczy rozpraszania za pomocą sprężonego powietrza.
Ten rodzaj generowania aerozoli medycznych w ostatnich latach uległ istotnym zmianom konstrukcyjnym, co pozwoliło na jego szerokie zastosowanie w praktyce, zwłaszcza w alergicznych chorobach układu oddechowego. Postęp ten sprawił, że obecnie jest to najbardziej uniwersalna metoda aerozoloterapii instrumentalnej, korzystająca z różnorodnych źródeł zasilania. Klasyczna metoda pneumatyczna opierała się na różnych typach nebulizatorów dyszowych wykorzystujących sprężone powietrze pod ciśnieniem 1-3 atmosfer. W tej klasycznej metodzie zostaje wytworzony aerozol o stosunkowo szerokim zakresie wielkości cząstek, co zależy przede wszystkim od ciśnienia gazu oraz wielkości otworu dyszy. Obniżenie ciśnienia powoduje zdecydowane przesunięcie zakresu wielkości cząstek aerozolu w stronę frakcji wielkocząsteczkowej, podwyższenie zaś zwiększa zawartość frakcji średniocząstkowej. Stosunkowo wysoka zawartość frakcji wielkocząstkowej i średniocząstkowej w aerozolu wytworzonym klasyczną metodą pneumatyczną predysponowała go do leczenia górnych odcinków dróg oddechowych (1, 2). Te klasyczne aparaty pneumatyczne są obecnie coraz rzadziej stosowane w lecznictwie ustępując miejsca nowoczesnym urządzeniom inhalacyjnym.
Należy podkreślić, że w ostatnich latach nastąpił w metodzie pneumatycznej zasadniczy i z punktu widzenia klinicznego istotny przewrót konstrukcyjny. Dotyczył on przede wszystkim zupełnie nowych rozwiązań technicznych nebulizatorów, zdolnych obecnie generować aerozol małocząstkowy, który przenika do małych oskrzeli, oskrzelików końcowych, a nawet w region pęcherzykowy.
Klasyczne aparaty pneumatyczne, produkujące aerozol średniocząstkowy o małej gęstości i wydajności, stosowane do niedawna przede wszystkim w leczeniu chorób górnych dróg oddechowych, ustąpiły miejsca nowoczesnym konstrukcjom, których zasadniczym elementem jest zupełnie nowy system budowy nebulizatorów. Takie nebulizatory, jak np. Turret, Acprn, Sidestream, Venstream, De Vilbiss czy cała seria nowoczesnych Pari, wytwarzają obecnie aerozol małocząstkowy, nieustępujący parametrami takiemu, jaki wytwarzają współczesne aparaty ultradźwiękowe. Duża popularność tej metody spowodowana jest między innymi tym, że nebulizatory te są gabarytowo małe, łatwo przenośne i tanie. Różne konstrukcje poszczególnych nebulizatorów sprawiają, że są one urządzeniami uniwersalnymi, przeznaczonymi do leczenia różnych pięter układu oddechowego. Można je podłączyć do różnych źródeł energii – indywidualnych sprężarek elektrycznych (lekkich i małych) zasilanych z sieci, akumulatorów samochodowych oraz popularnych baterii czy akumulatorków, co predysponuje metodę do domowej, indywidualnej aerozoloterapii, lecz również pozwala na prowadzenie jej w czasie wycieczek czy nawet dalekich podróży, np. Voyager lub bardzo mały, przenośny Promenade. Aparaty te można również stosować jako nebulizację przyłóżkową z wykorzystaniem ciśnienia powietrza lub tlenu z sieci szpitalnej – metoda ta staje się obecnie coraz bardziej powszechna w hospitalizacji, nie tylko w specjalistycznych oddziałach pneumonologicznych czy sanatoryjnych. Same nebulizatory powinny być w zasadzie indywidualnym sprzętem chorego, co pozwala ograniczyć często kłopotliwe metody dezynfekcji i sterylizacji.
Pneumatyczne rozpraszanie leku jest także znacznie bezpieczniejsze, gdyż najczęściej nie wpływa destrukcyjnie na strukturę chemiczną leku inhalacyjnego, a charakteryzując się małą gęstością i wydajnością aerozolu nie działa drażniąco na śluzówki narządu oddechowego u chorych z nadreaktywnością oskrzeli. Mankamentem metody pneumatycznej jest jednak mała wydajność nebulizatorów, wymuszająca przedłużenie czasu inhalacji lub zwiększenie ich częstotliwości oraz oziębienie aerozolu spowodowane nagłym rozprężeniem gazu nośnikowego. Te jednak niedogodności metody są obecnie niwelowane w nowoczesnych nebulizatorach, czego widocznym przykładem jest zwiększona znacznie wydajność (Porta Neb, Pari, De Vilbiss, Mefar 2000. Powstała również oryginalna przystawka termalna (projektu L. Gradonia), która jest uniwersalnym urządzeniem dostosowanym do wszystkich typowych inhalatorów, pozwalająca na uzyskanie termoaerozolu o temperaturze 37°C (Thermo Turret).
Metoda pneumatyczna nowej generacji jest nadal metodą uniwersalną, ponieważ do jednej sprężarki można podłączyć różnego rodzaju nebulizatory, produkujące aerozol o różnym widmie, dzięki czemu można kierować go w dowolny region układu oddechowego. Miniaturyzacja tej aparatury pozwala obecnie chorym przeprowadzać zabiegi inhalacyjne w domu, pracy i w podróży.
Udana i przydatna okazała się konstrukcja aparatu pneumatycznego Turbo-Turret, oferująca dwie wersje aparatu: do pracy ciągłej i pracy przerywanej (dla indywidualnego użytkownika). Aparat ten, generujący aerozol małocząstkowy, o dużej możliwości zastosowania klinicznego, może być również zasilany z akumulatora samochodowego (w czasie podróży, wycieczek itp.). Znaczną wydajność posiada aparat pneumatyczny Pharmo Neb zaopatrzony w 2 ustniki i 2 maski. Ciekawa i uniwersalna okazała się konstrukcja aparatu pneumatycznego Medbryt D1, zaopatrzonego w dwa nebulizatory, z których jeden generuje aerozol małocząstkowy – przeznaczony do leczenia inhalacyjnego oskrzeli, a drugi generuje aerozol średniocząstkowy, deponujący się przede wszystkim w gardle, krtani i tchawicy. Dużą popularnością cieszy się uniwersalny aparat Porta Neb Sidestream; udane są również aparaty pneumatyczne Omron: CX i CX2 – przenośne oraz C1 Silento – stacjonarne.
Metoda pneumatyczna nowej generacji posłużyła również do skonstruowania aparatury wysokospecjalistycznej, np. aparat Solvet II, generujący wibroaerozol z cyklicznym nadciśnieniem, przeznaczony do podawania mukolityków w mukowiscydozie. Równocześnie pojawiło się kilka udanych konstrukcji małych aparatów pneumatycznych przeznaczonych do użytku domowego, np. PARI Boy, Pari Master, Minitrop, Euro Sol, Aeromaster, Combi Neb, Record.
Należy wspomnieć o bardzo udanej konstrukcji aparatu pneumatycznego Rhinoflow przeznaczonego do terapii inhalacyjnej nosa i zatok, odznaczającego się wyjątkowo dużą wydajnością i sprawnością techniczną.
Nowością jest dwufunkcyjny inhalator produkcji włoskiej do terapii górnych i dolnych dróg oddechowych Moby Neb. Zawiera on dwa nebulizatory: jeden produkujący cząstki o średniej średnicy masowej 1,9 µm – Mefar 2000 i drugi – Rhinowash, produkujący aerozol o średniej średnicy masowej 25 µm. Urządzenie Rhinowash zaopatrzone jest w 3 końcówki donosowe: dla dzieci do 3 roku życia, od 4 do 10 roku życia i powyżej 10 roku życia. Takie połączenie dwóch funkcji inhalatora nadaje temu urządzeniu bardzo uniwersalny charakter kliniczny.
Duży postęp w aparaturze inhalacyjnej dotyczy przede wszystkim nebulizatorów dyszowych. Obecnie możemy wyróżnić 4 główne typy tych urządzeń (11, 12):
1. nebulizatory konwencjonalne, o ciągłej produkcji aerozolu, co powoduje znaczne straty leku w czasie wydechu;
2. nebulizatory dyszowe „asystujące oddechowi”, z ciągłą produkcją leku w czasie całkowitego cyklu oddechowego, lecz ze zwiększoną produkcją leku w czasie wdechu;
3. zsynchronizowane z oddechem konwencjonalne nebulizatory, z produkcją leku tylko w czasie wdechu;
4. adaptujące się urządzenia, z produkcją leku tylko w czasie pierwszej fazy wdechu i z wcześniejszym ustawieniem planowanej dawki (AAD).
Ad. 1. Konwencjonalne nebulizatory o ciągłej produkcji aerozolu są często zaprojektowane tak, by „załadować powietrze” poprzez część w kształcie litery T. Dostarczają one aerozol w sposób ciągły i o stałej wielkości widma. Ponieważ aerozol jest wdychany tylko w czasie fazy wdechowej, a produkowany również w czasie wydechu, jest więc tracony do środowiska razem z aerozolem wydychanym. Do 60-70% generowanego leku z konwencjonalnego nebulizatora może więc być stracone do środowiska zewnętrznego. Można więc uznać, że taka strata leku jest zmarnotrawiona i może również oddziaływać na osoby przeprowadzające zabieg lub opiekujące się pacjentem i wywoływać nie planowane, miejscowe działanie leku.
Chociaż konwencjonalne nebulizatory dyszowe mogą być używane z kompresorami o słabszej sile (np. Porta Neb 50), ich działanie jest efektywniejsze w przypadku zastosowania silnych kompresorów (np. Medic-Acid CR60). Mimo tego, stosunek leku nebulizowanego w czasie wdechu do leku nebulizowanego w czasie wydechu jest w tych nebulizatorach raczej niski, np. w badaniu przy zastosowaniu nebulizatora Acorn tylko około 9% dawki nominalnej Salbutamolu było deponowane na filtrze inhalacyjnym (6, 11).
W tej grupie mieszczą się również nebulizatory o ciągłej produkcji leku z rezerwuarem. W urządzeniu Medic-Aid Mizer dodano rezerwuar do konwencjonalnego nebulizatora dyszowego w celu redukcji straty leku w czasie wydechu. Nebulizator ten produkuje lek ciągle w czasie cyklu oddechowego, ale nie dostarczany aerozol zbierany jest w rezerwuarze a nie tracony do atmosfery. Dawka leku dostarczanego z tego urządzenia jest wyższa niż z konwencjonalnego nebulizatora dyszowego, wynosząc 10-19% Budesonidu u niemowląt i małych dzieci w wieku 4-30 miesięcy (8). Całkowita depozycja płucna dawki nominalnej jest również wyższa dla urządzenia Mizer (11,1%) niż dla konwencjonalnego nebulizatora typu Acorn (5,8-9%) – 9. Należy również zaznaczyć, że większość rezerwuaru może być praktyczną niedogodnością, szczególnie dla małych dzieci i urządzenie jako takie nie poprawia zasadniczo skuteczności nebulizacji.
W tej pierwszej grupie urządzeń mieszczą się także ręcznie kontrolowane, przerywane nebulizatory dyszowe. W niektórych nebulizatorach (np. Pari i Aiolos) system może być wyłączany ręcznie w czasie wydychania, redukując w ten sposób straty do środowiska i oszczędzając lek. W przeciwieństwie do możliwości oszczędzania kosztów w tych urządzeniach, co jest szczególnie istotne przykładowo w czasie kosztownej terapii antybiotykowej w mukowiscydozie, niewielu pacjentów stosuje się do konieczności naciskania guzika raz na każdy cykl oddechowy. W praktyce nebulizatory te mogą być skutecznie stosowane jedynie u niektórych, dobrze współpracujących dorosłych pacjentów.
Ad. 2. Nebulizatory dyszowe asystujące oddechowi („breath-assisted”), znane również jako nebulizatory z aktywnym wylotem, do których należy nebulizator Venstream, dostarczają aerozol w sposób ciągły, lecz ze wzrostem produkcji w czasie wdechu. Osiąga się to poprzez skierowanie doładowania powietrzem w czasie wdechu na powierzchnię generującą w nebulizatorze. Przy pomocy zastawki wydech pacjenta opuszcza nebulizator poprzez oddzielny wylot i nie jest kierowany z powrotem na powierzchnię generującą aerozol. Efektem jest wzrost produkcji aerozolu w czasie wdechu, podczas gdy produkcja w czasie wydechu jest podobna do tej którą wytwarzają nebulizatory o stałej produkcji. Tak więc stosunek wdech-wydech jest wyższy niż w urządzeniach konwencjonalnych, a dawka dostarczana do pacjenta jest zwiększona (10, 12). Nebulizatory „asystujące oddechowi” są też mniej zależne od dużego przepływu sprężonego powietrza i mogą być zasilane z mniejszych, mniej kosztownych kompresorów (7).
Ad. 3. Nebulizatory zsynchronizowane z oddechem, znane również jako nebulizatory dozymetryczne, automatycznie generują aerozol w czasie całej fazy wdechowej, lecz nie w czasie wydechu. Ich działanie jest kontrolowane przez urządzenie reagujące na zmiany ciśnienia i teoretycznie stosunek wdech-wydech powinien osiągać 100:0. Główną zaletą zsynchronizowanego z oddechem nebulizatora jest redukcja straty leku w czasie wydechu. Za główną wadę uważa się przedłużony czas nebulizacji konieczny do całkowitego osuszenia nebulizatora. Porównano klinicznie używanie konwencjonalnego, o ciągłej produkcji aerozolu nebulizatora dyszowego i nebulizatora zsynchronizowanego z oddechem (11). Powyższe badanie wykazało, że obydwa urządzenia dostarczają w przybliżeniu tą samą ilość Budesonidu do pacjenta kiedy działają przez określony czas 4 minut. Jednakże, jeżeli obydwa nebulizatory włączone są na tak długo by uzyskać całkowite osuszenie nebulizatora, nebulizator zsynchronizowany z oddechem dostarcza znacząco więcej leku do pacjenta. Nebulizatory zsynchronizowane z oddechem są więc zdecydowanie lepsze wtedy, kiedy stosowane są leki drogie i zależy nam na całkowitym osuszeniu komory nebulizatora. Aktualnie zsynchronizowane z oddechem nebulizatory dyszowe są relatywnie drogie i nie nadają się do rutynowego stosowania w przypadkach aplikacji niektórych, tanich leków wziewnych.
Ad. 4. Adaptujące się urządzenia aerozolowe (adaptive aerosol delivery – AAD).
Chociaż nebulizatory zsynchronizowane z oddechem mogą poprawić dostarczanie leku w czasie inhalacji i zredukować straty leku w czasie wydechu, to ostatecznie skuteczność pozostaje zależna od wzorca oddychania pacjenta. W przeciwieństwie do tego, nowoczesne urządzenia AAD monitorują wzorzec oddychania pacjenta i dostarczają pulsu aerozolu w czasie pierwszej części wdechu (10, 12). System AAD gwarantuje stałe dostosowanie czasu trwania pulsów aerozolu do wzorca oddychania pacjenta. Urządzenie zapewnia ustanie generacji leku w czasie wydechu czy nieregularnego oddychania, np. w przypadku kaszlu i krzyku, i pozwala na dostarczenie precyzyjnej dawki dla pacjenta przy minimalnej stracie. W pierwszych urządzeniach AAD (Halolite, Medic-Aid) czas każdego pulsu aerozolu i całkowity czas pulsów konieczny do dostarczenia wstępnie ustalonej dawki kalkulowane są z analizy przepływów wdechowych i wydechowych w czasie 3 wcześniejszych oddechów. Puls aerozolu jest dostarczany tylko w czasie pierwszych 50% wdechu, co minimalizuje stratę leku w czasie wydechu. Urządzenie nie wymaga indywidualnej kalibracji i adaptuje się do wzorca oddychania pacjenta w czasie całego cyklu leczenia. Kiedy wstępnie ustalona dawka zostaje dostarczona system AAD zatrzymuje się i wskazuje pacjentowi, że leczenie jest zakończone. Początkowe rezultaty kliniczne wykazują, że urządzenie to może dostarczać wstępnie ustaloną dawkę przy niskim współczynniku zmienności i że depozycja płucna wynosi nawet 60% dostarczanej dawki (4, 5).
Z założenia nowoczesne urządzenia AAD powinny oferować poprawę skuteczności dostarczania leku, redukować straty leku i ulepszać wygodę stosowania z możliwością poprawy współpracy pacjenta. Badania kliniczne tej nowoczesnej, przyszłościowej metody znajdują się obecnie w toku.
Jakim więc cechom powinien odpowiadać idealny, nowoczesny inhalator pneumatyczny? Powinien on być mały i przenośny, posiadać uniwersalne źródło zasilania, być uniwersalnie dostosowany do wieku pacjentów i ich wzorca oddechowego, produkujący powtarzalne dawki leku, zdolny do wyselekcjonowania wielkości cząsteczek tak, by deponować je w odpowiednim, zaplanowanym przez lekarza regionie dróg oddechowych. Powinien pracować cicho, sygnalizować początek i koniec zabiegu, posiadać wbudowany „monitor edukacji”, mieć atrakcyjny wygląd, co jest szczególnie preferowane u dzieci oraz co jest obecnie bardzo istotne – powinien być tani (7, 13, 14).
Z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowanego leczenia wziewnego istotną rolę odgrywa stabilność leku aerozolowego. Wiąże się ona z pojęciem dostępności biologicznej preparatu i jego aktywności farmakologicznej, a co za tym idzie – także skuteczności klinicznej. Problem bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej wyłania się szczególnie w przypadku substancji czynnych ulegających destabilizacji z powstaniem toksycznych produktów rozkładu. Znane są w piśmiennictwie dane dotyczące rozkładu glikokortykosteroidów w wyniku działania czynników fizycznych i chemicznych. Były one inspiracją do badań przeprowadzonych przez nasz zespół nad stabilnością struktury steroidów wziewnych (3, 15). Wykazały one, że energia ultradźwiękowa stosowana w inhalatorach wywołuje w przypadku steroidów wziewnych zdecydowane działanie destrukcyjne. Za bezpieczną metodę generacji aerozolu steroidowego uznać można w świetle przeprowadzonych badań metodę nebulizacji pneumatycznej, zarówno z zastosowaniem powietrza jak i czystego tlenu jako nośników aerozolu.
Rozpraszanie za pomocą energii ultradźwiękowej
Stosowana obecnie aparatura wytwarza cząstki o stosunkowo krótkim widmie, gwarantując znaczną trwałość aerozolu. Ta metoda rozpraszania pozwala na uzyskanie aerozolu o małej średnicy cząstek, które mogą się deponować w oskrzelach oraz oskrzelikach terminalnych. Dużym osiągnięciem rozpraszania ultradźwiękowego jest wytwarzanie aerozolu o znacznej gęstości, w związku z czym do oskrzeli chorego inhalowanego tą metodą dociera większa ilość leku w tej samej jednostce czasu niż przy zastosowaniu innych metod wziewnych. Do najczęściej używanych obecnie aparatów należą: DE Vilbiss-35B, -65B, -2000, Thomex MB, Heyer, Hoyer, Kendall, Handy Neb oraz Omron U1 i U07 (małogabarytowe) jak i U12 (duże). Należy zaznaczyć, że przeprowadzone badania farmakologiczne i chemiczne wykazały w przypadku niektórych leków, np. steroidów lub olejków eterycznych, że energia ultradźwiękowa może mieć wpływ na strukturę rozpraszanego leku. Z tych względów aparatura ta jest obecnie stosowana przede wszystkim do rozpraszania leków mukolitycznych, solanek i wód mineralnych oraz innych leków o działaniu nawilżającym u chorych z przewlekłymi chorobami oskrzeli przebiegającymi z zaleganiem gęstej, lepkiej wydzieliny. W tej bardzo często występującej grupie chorób przewlekłych metoda ultradźwiękowa jest na pewno metodą z wyboru. Wspomniane wyżej cechy jak i wysoka wydajność aparatów ultradźwiękowych (która może być powodem kurczu oskrzeli u chorych nadreaktywnych) spowodowały, że metody tej nie poleca się u chorych z alergicznymi chorobami układu oddechowego.
Trwają prace konstrukcyjne nad nową generacją aparatów ultradźwiękowych opartych o tzw. rezonans warstwy kapilarnej. Aparaty te odznaczać się będą wytwarzaniem aerozolu o bardzo małych wymiarach cząsteczek jak i znacznym zmniejszeniem destrukcyjnego oddziaływania na strukturę chemiczną leków inhalacyjnych.
Przedstawione wyżej klasyczne metody inhalacyjne, jak widać, ulegają stałemu unowocześnianiu, stając się coraz bardziej „przyjazne” choremu z przewlekłymi chorobami układu oddechowego. Coraz szersze wskazania kliniczne do ich stosowania jak i postępująca znaczna miniaturyzacja sprzętu powodują, że klasyczne, instrumentalne metody inhalacyjne są obecnie coraz częściej stosowane w aerozoloterapii w warunkach domowych chorego.
Piśmiennictwo
1. Alkiewicz J.: Nowoczesne metody generowania aerozoli. Nowa Pediatria 1998, 6:39-42. 2. Alkiewicz J.: Leczenie inhalacyjne i rehabilitacja układu oddechowego u dzieci i dorosłych. Volumed, Wrocław 1995. 3. Alkiewicz J., Szczawińska-Popłonyk A.: Stabilność glikokortykosteroidów wziewnych generowanych metodą ultradźwiękową i pneumatyczną. (W:) Postępy Aerozoloterapii. Red. T. Płusa. Medpress, Warszawa 1996, 72-79. 4. Denyer J.: Adaptive aerosol delivery in practice. Eur. Respir. Rev. 1997, 7:51. 5. Denyer J. et al.: Poster presented at the British Thoracic Society, London, UK, December 1997. 6. Devadason S.G. et al.: Comparison of drug delivery from conventional versus „Venturi” nebulizers. Eur. Respir. J. 1997, 10:2479-2483. 7. Jackson W.F.: Nebulised Pulmicort Therapy – a Scientific and Practical Review. Astra Draco, 1998. 8. Lodrub Carlsen K.C. et al.: How much nebulised budesonide reaches infants and toddlers? Arch. Dis. Child. 1992, 67:1077-1079. 9. Marshall L.M. et al.: Aerosol deposition in cystic fibrosis using an aerosol conservation device and a conventional jet nebuliser. J. Paed. Child. Health 1994, 30:65-67. 10. Nikander K. Et al.: Output of budesonide from three different inhalation systems used by patients with bronchial asthma. Paper presented at 4th International Symposium on Deposition and Clearance of Aerosols in the Human Respiratory Tract. Vienna, Austria 1992. 11. Nikander K.: Drug delivery systems. J. Aerosol. Med. 1994, 7 (Suppl.) 19-24. 12. Nikander K.: Adaptive aerosol delivery: the principles. Eur. Respir. Rev. 1997, 7, 51:386-388. 13. Smaldone G.: Current performance of nebulisers. Eur. Respir. Rev. 1997, 7:51, 380-382. 14. Smaldone G. et al.: Summary of workshop discussions. Eur. Respir. Rev. 1997, 7:51, 390-391. 15. Szczawińska-Popłonyk A., Alkiewicz J.: Stabilność leków inhalacyjnych a bezpieczeństwo terapii wziewnej astmy oskrzelowej. Nowa Pediatria 1998, 6:25-33.
Nowa Pediatria 5/2000
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria